手性化合物的生物拆分法隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)手性藥物安全性的認(rèn)識(shí)逐漸深入，手性藥物的市場(chǎng)不斷擴(kuò)大，世界醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)κ中运幬锏拈_(kāi)發(fā)正形成一股潮流.不對(duì)稱合成和拆分技術(shù)的研究快速發(fā)展，其中化學(xué)合成手性藥物是利用手性源、手性助劑、手性催化劑及各種中間體等，通過(guò)不對(duì)稱合成得到手性藥物。盡管化學(xué)合成方法日趨成熟，但是手性藥物種類(lèi)多樣、更新迅速，化學(xué)合成的應(yīng)用有一定的局限性，并且化學(xué)合成方法造成的環(huán)境問(wèn)題不容忽視，因此，利用生物系統(tǒng)的多樣性和安全性來(lái)獲得光學(xué)純藥物已成為另一選擇。微生物酯酶／脂肪酶法生產(chǎn)手性藥物的單一對(duì)映體是除了化學(xué)合成之外的重要途徑。已經(jīng)越來(lái)越受到人們關(guān)注。一、生物拆分法生物拆分法：生物拆分法是利用生物催化材料主要包括酶、微生物菌體、動(dòng)植物的組織及細(xì)胞等，與外消旋手性化合物作用，得到單一對(duì)映體，其實(shí)質(zhì)是酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分。二、生物拆分法特點(diǎn)：立體專一性強(qiáng)，拆分效率高和生產(chǎn)條件溫和。目前，酶法拆分已從水溶液向有機(jī)介質(zhì)發(fā)展。三、生物拆分法的起源1958年，Pasteur就觀察到：外消旋酒石酸在酵母或青霉的存在下進(jìn)行發(fā)酵，天然的（+）-酒石酸銨逐漸被消耗，而經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后，從發(fā)酵液中分離出純的（-）—酒石酸銨。這是微生物代謝了天然的（+）-酒石酸，而留下了（-）—酒石酸。（1）酶催化反應(yīng)通常具有高度立體專一性；(2)副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，產(chǎn)品分離提純簡(jiǎn)單；（3）反應(yīng)條件較溫和，如0—50。C，pH接近中性：（4）酶無(wú)毒，易降解，不會(huì)造成環(huán)境污染，適于規(guī)模生產(chǎn)。

五、生物拆分法的現(xiàn)階段特點(diǎn)及常用方法隨著酶固定化、多相反應(yīng)器等新技術(shù)的日趨成熟,越來(lái)越多的酶已用于外消旋體的拆分。酶催化立體選擇性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、副反應(yīng)少、產(chǎn)率高、成本低,且不會(huì)造成環(huán)境污染,這些都使得用酶拆分外消旋體成為理想的選擇。

常用方法：1.環(huán)氧化合物選擇性拆分

手性環(huán)氧氯丙烷是一種重要的有機(jī)合成中間體，可以制備多種藥物的中間體和天然產(chǎn)物，如芳氧丙醇胺類(lèi)藥物、環(huán)戊酮衍生物、阿伐他汀等。通過(guò)生物拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷獲得手性環(huán)氧氯丙烷的經(jīng)濟(jì)效益明顯，其副產(chǎn)物3-氯-1，2-丙二醇也是一種重要的手性合成原料。

2酰胺選擇性拆分

D-對(duì)羥基苯甘氨酸(D-p-HPG)是制備β-內(nèi)酰胺類(lèi)半合成抗生素的側(cè)鏈重要原料以及合成多種多肽類(lèi)激素和農(nóng)藥的主要側(cè)鏈，廣泛應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域。D-對(duì)羥基苯甘氨酸的制備方法有化學(xué)法和生物法，化學(xué)方法已逐漸被生物酶法所代替。生物酶法制備D-對(duì)羥基苯甘氨酸主要以DL-對(duì)羥基苯海因?yàn)榈孜?，在海因酶的作用下進(jìn)行不對(duì)稱水解開(kāi)環(huán)成N-氨甲酰-D-對(duì)羥基苯甘氨酸，再經(jīng)過(guò)氨甲酰水解酶作用得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸。

3.脂肪酶催化的拆分

普瑞巴林(pregabalin)是治療神經(jīng)源性疼痛的藥物L(fēng)yricade有效成分，在使用化學(xué)拆分的路線中，在拆分步驟前70%以上的物料已轉(zhuǎn)化為廢物。2008年美國(guó)輝瑞公司利用在水溶體系中利用脂肪酶的生物拆分進(jìn)行中間體合成，轉(zhuǎn)化率達(dá)到48%，然后進(jìn)一步反應(yīng)生成普瑞巴林。3.4腈水解酶的選擇性拆分

桃酸，是一種重要的醫(yī)藥合成中間體。扁桃酸是一種手性分子，R-扁桃酸是不對(duì)稱半合成頭孢菌素和青霉素的重要中間體。德國(guó)BASF公司利用腈水解酶進(jìn)行生產(chǎn)R-扁桃酸。國(guó)內(nèi)上海農(nóng)藥研究所從土壤中篩選出一株扁桃腈水解酶菌種，成功的利用腈水解酶立體選擇性生物催化制備R-扁桃酸，轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上，產(chǎn)物光學(xué)純度大于99%。六、：生物拆分的具體過(guò)程1.菌體，酶的選擇及培養(yǎng)2.轉(zhuǎn)化條件優(yōu)化：每次只優(yōu)化一個(gè)條件,其他條件固定為已選定結(jié)果.分別對(duì)菌體培養(yǎng)時(shí)間、轉(zhuǎn)化溫度、轉(zhuǎn)化時(shí)間、轉(zhuǎn)化pH和緩沖體系、底物質(zhì)量濃度及加入方式、影響因子和乳化劑的影響進(jìn)行了研究.選擇性地引進(jìn)消化吸收國(guó)外先進(jìn)技術(shù)成果的同時(shí)，以發(fā)酵工程、酶工程和生物化學(xué)工程的