多形性松化肉瘤的臨床病理診斷及分子病理學(xué)進(jìn)展楊小秋（綜述）;談順（審校）【摘要】Undifferentiatedpleomorphicsarcoma（UPS）isformerlyknownasmalignantfibroushistiocy-toma（MFH）.TheconceptofMFHisremovedandreplacedwithUPSinthefourtheditionoftheWHOclas-sificationoftumorsofsofttissueandbone.UPSisanaggressivemalignancywithhighpotentialoflocalrecur-renceanddistantmetastasis,whichhasapoorprognosisandhighermisdiagnosisduetothepolymorphicmor-phologyandpoordifferentiation.Recently,theapplicationsofthemolecularbiologictechniquesforauxiliarydiagnosishasbecomeincreasinglysophisticated.ThereforetheycanbeusedasanauxiliarydiagnosisindexforUPSinordertodistinguishitfromothermalignantpolymorphicsofttissuetumors.%多形性未分化肉瘤（UPS）以前被稱為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（MFH），MFH的概念在2013年世界衛(wèi)生組織軟組織與骨腫瘤分類中被刪除并代之以UPS。UPS惡性程度高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，預(yù)后較差，其形態(tài)學(xué)具有多形性且分化差，誤診率較高。隨著分子生物輔助診斷技術(shù)日益成熟，為UPS與其他具有多形性形態(tài)學(xué)特征的惡性軟組織肉瘤鑒別提供了一個(gè)重要的輔助診斷方法。【期刊名稱】《醫(yī)學(xué)綜述》【年(卷)，期】2015(000)015【總頁(yè)數(shù)】4頁(yè)(P2741-2744)【關(guān)鍵詞】多形性未分化肉瘤;惡性纖維組織細(xì)胞瘤;臨床病理;分子病理【作者】楊小秋(綜述);談順(審校)【作者單位】中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院病理科，?？?70208；中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院病理科，?？?70208【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R738.1多形性未分化肉瘤(undifferentiatedpleomorphicsarcoma,UPS)是老年人最常見(jiàn)的軟組織肉瘤(softtissuesarcoma,STS)，其惡性程度高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，預(yù)后較差。自20世紀(jì)60年代中期發(fā)現(xiàn)及命名以來(lái)，UPS的概念及分類標(biāo)準(zhǔn)不斷變遷，一直是病理學(xué)者研究和爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。每次新版世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤分類提出后，均有學(xué)者對(duì)既往診斷為UPS的病例進(jìn)行重新評(píng)估，得益于免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使得針對(duì)UPS病理診斷特征、組織來(lái)源及分化方向的探討更加深入。UPS具有高度異質(zhì)性，以診斷、分類、預(yù)后及靶向治療為導(dǎo)向的基礎(chǔ)性研究顯得尤為重要?，F(xiàn)就近年來(lái)UPS的臨床病理特征及分子病理學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。UPS的概念惡性纖維組織細(xì)胞瘤(malignantfibroushistiocytoma,MFH)最早于1964年由O'Brien和Stont［1］提出，是指具有席紋狀或車(chē)輻狀排列生長(zhǎng)方式的，由組織細(xì)胞分化而來(lái)的一組軟組織腫瘤。多年來(lái)其命名及亞型發(fā)生了很大改變。1994年，世界衛(wèi)生組織將MFH分為4個(gè)亞型：多形性型、黏液樣型、巨細(xì)胞型和炎癥型［2］。2002年，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，MFH應(yīng)與UPS同義，并分為3個(gè)亞型：多形性型MFH/UPS，巨細(xì)胞MFH/伴有巨細(xì)胞UPS，炎癥型MFH/伴有顯著炎癥UPS；黏液型MFH改名為黏液纖維肉瘤，歸入纖維母細(xì)胞性/肌纖維母細(xì)胞性腫瘤［3］。過(guò)渡時(shí)期，診斷報(bào)告中同時(shí)使用這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)以便順利交接。2013年，世界衛(wèi)生組織分類刪除了MFH代之以UPS，被歸入新設(shè)立的未分化/未能分類STS(undifferentiatedSTS,USTS)，是一組無(wú)明確分化方向的多形性異質(zhì)性間質(zhì)腫瘤［4-5］。UPS的起源及分類針對(duì)UPS組織來(lái)源的探討一直未曾停止過(guò)，目前尚無(wú)定論，主要的學(xué)說(shuō)有未分化間葉細(xì)胞學(xué)說(shuō)、纖維母細(xì)胞學(xué)說(shuō)、組織細(xì)胞學(xué)說(shuō)。大量研究表明，UPS是一種起源于成纖維細(xì)胞或原始間葉細(xì)胞的肉瘤，能夠向成纖維細(xì)胞和組織細(xì)胞雙相分化［6-7］。尚有報(bào)道認(rèn)為，肌源性分化的UPS提示預(yù)后較差［8］。目前STS的分類不再單一強(qiáng)調(diào)組織來(lái)源的重要性，而著眼于體現(xiàn)腫瘤在生物學(xué)行為上的分化方向，力爭(zhēng)使其逐步與臨床和預(yù)后相關(guān)。有研究運(yùn)用寡核苷酸芯片技術(shù)解釋了UPS的異質(zhì)性，認(rèn)為多數(shù)UPS可以被重新分類到其他肉瘤的多形性亞型［9］。通過(guò)預(yù)測(cè)基因分析，發(fā)現(xiàn)一些潛在的分子靶向治療分類基因，如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y(peroxisomeproliferator-activatedreceptory，PPARy)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子P(nervegrowthfactorB，NGF-&)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)［10］?？傊?，分子生物學(xué)技術(shù)及細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)可能有助于揭示潛在的分子背景，使STS的分類及診斷更趨合理化。UPS占中老年人STS的首位，發(fā)病年齡高峰為50~70歲，大約2/3的UPS病例發(fā)生在男性，腫瘤最常發(fā)生在下肢，尤其是大腿，其次是上肢和后腹膜［11-13］。各亞型具有相似的臨床特征，當(dāng)腫瘤發(fā)生在四肢時(shí)，表現(xiàn)為無(wú)痛性包塊，持續(xù)時(shí)間為數(shù)月至數(shù)年。炎癥型較其他型罕見(jiàn)且發(fā)病年齡較輕，有發(fā)熱及白血病樣反應(yīng)等特征性臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)于后腹膜，四肢少見(jiàn)，且惡性度高，預(yù)后差。2.1組織病理學(xué)特征大體上多為孤立的、分葉狀、魚(yú)肉樣腫物，切面大多為灰色或白色，炎癥型以黃瘤細(xì)胞為主可表現(xiàn)為黃色，出血和壞死是其常見(jiàn)特征。瘤細(xì)胞最常見(jiàn)的形式由席紋狀區(qū)域和多形性區(qū)域混合而成，多形性區(qū)域出現(xiàn)大量富于染色質(zhì)、核不規(guī)則的多核巨細(xì)胞可視為一個(gè)特征性的表現(xiàn)。巨細(xì)胞成強(qiáng)嗜酸性，常提示肌母細(xì)胞分化。巨細(xì)胞型MFH有大量的破骨樣巨細(xì)胞，其形態(tài)獨(dú)特，細(xì)胞多形性和核分裂象顯著，具有一定程度的多結(jié)節(jié)分布，不產(chǎn)生骨質(zhì)破壞；炎癥型MFH中央由黃色瘤細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和罕見(jiàn)的巨細(xì)胞席紋狀排列而成，可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［14］。2.2免疫表型UPS缺乏特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)記，多數(shù)表達(dá)Vimentin，部分表達(dá)細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原、actin、desmin和CD68，提示腫瘤可能是原始間葉細(xì)胞來(lái)源，部分具有纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞特征，并一定程度表達(dá)組織細(xì)胞標(biāo)記［15］。組織細(xì)胞性標(biāo)志物(如al-AT、lysozyme、CD68)對(duì)UPS診斷幫助意義不大。UPS形態(tài)學(xué)上呈多形性且分化方向不明確，診斷時(shí)需排除其他惡性多形性肉瘤，尤其是肌源性和神經(jīng)源性肉瘤，如多形性平滑肌肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤及惡性外周神經(jīng)鞘瘤。上述腫瘤形態(tài)學(xué)均具有多形性特征，鏡下均有多形性的多核巨細(xì)胞且分化較差，故而需要結(jié)合全面取材、免疫組織化學(xué)及分子病理等手段進(jìn)行綜合診斷。3.1多形性平滑肌肉瘤多形性平滑肌肉瘤鏡下可見(jiàn)大量胞質(zhì)深嗜酸性的多形性巨細(xì)胞，瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性和末端鈍圓的胞核，偶見(jiàn)核旁空泡，形成核的輕微壓痕，使核的輪廓呈凹陷狀，并混雜有形態(tài)較一致的梭形細(xì)胞和圓形細(xì)胞?？梢?jiàn)破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，具有組織細(xì)胞標(biāo)志物(CD68)，而無(wú)肌源性標(biāo)志物，這是該腫瘤的一個(gè)特征。與UPS不同，在多形性不明顯的區(qū)域可證明其肌源性標(biāo)記：平滑肌肌動(dòng)蛋白、肌動(dòng)蛋白35、Desmin、H-caldesmon［16］。相較腫瘤經(jīng)典區(qū)域而言，在平滑肌肉瘤多形性區(qū)域其肌源性標(biāo)志物的分布和強(qiáng)度較弱，這一特征有助于鑒別［17］。平滑肌肉瘤分子遺傳學(xué)與UPS相似存在廣泛染色體畸變，與預(yù)后相關(guān)4處染色體片段獲得包括1q21.3、11q12.3~12.3、16q11.2、19q13.12，經(jīng)多變量分析認(rèn)為1q21.3可作為平滑肌肉瘤的獨(dú)立預(yù)后因素［18］。3.2多形性脂肪肉瘤多形性脂肪肉瘤是含數(shù)量不等的多形性脂肪母細(xì)胞的高度惡性肉瘤，由多形性梭形腫瘤細(xì)胞、梭形或小圓細(xì)胞簇以及多核巨細(xì)胞混合組成，也可見(jiàn)到多形性多空泡的脂肪母細(xì)胞，核奇異形、濃染呈扇貝樣。在缺乏異常深染、細(xì)胞核呈貝殼狀的巨型母細(xì)胞及強(qiáng)嗜酸性胞質(zhì)和嗜伊紅的透明小脂滴時(shí)，難以和UPS鑒別。瘤細(xì)胞的免疫表型Vimentin呈陽(yáng)性，盡管有明確的脂肪分化，但只有不到一半的病例S-100陽(yáng)性，超過(guò)一半的病例局灶表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白和CD34，Pan-CK、desmin、上皮膜抗原和高遷移率族蛋白也可陽(yáng)性，鼠雙微體2癌基因蛋白(murinedoubleminute2,MDM2)和細(xì)胞周期依賴性激酶4為陰性［19］。細(xì)胞遺傳學(xué)具有復(fù)雜的核型重排，目前無(wú)可識(shí)別的特異性重排，與高分化脂肪肉瘤相較而言無(wú)一致性12q14~15和MDM2基因擴(kuò)增［20］,基因表達(dá)譜差異較大。3.3多形性橫紋肌肉瘤該腫瘤發(fā)生于45歲以上成人，僅占成人STS的2%~5%，好發(fā)于成人四肢骨骼肌，尤其是大腿［13］。多形性橫紋肌肉瘤具有高度侵襲性，較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。鏡下瘤細(xì)胞排列疏松、無(wú)極向，體積較大的圓形或多角形細(xì)胞，胞核深染，胞質(zhì)深嗜伊紅。最具特征的組織學(xué)表現(xiàn)為出現(xiàn)胞質(zhì)深紅染的奇異性腫瘤大細(xì)胞。研究顯示，約100%彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)Desmin［21］;大部分不表達(dá)a-平滑肌肌動(dòng)蛋白，具有鑒別診斷意義；大部分表達(dá)肌動(dòng)蛋白(HHF35)、MyoD1、Myogenin、Myoglobin［22-23］。3.4惡性外周神經(jīng)鞘瘤惡性外周神經(jīng)鞘瘤占STS的5%~10%,25%~50%發(fā)生于1型神經(jīng)纖維瘤病的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的潛伏期發(fā)展而來(lái)［24］。起源于外周神經(jīng)，最常累及坐骨神經(jīng)。鏡下密集排列的梭形細(xì)胞胞質(zhì)淺染、模糊，胞核深染、扭曲、波紋狀、逗點(diǎn)狀，呈不對(duì)稱卵圓形。瘤細(xì)胞緊密和疏松的束狀結(jié)構(gòu)交替出現(xiàn)，呈旋渦狀和指狀交叉，瘤細(xì)胞柵欄狀排列不是該腫瘤的特點(diǎn)，大部分腫瘤有地圖樣壞死和豐富的核分裂。50%~90%的惡性外周神經(jīng)鞘瘤呈灶性表達(dá)S-100［25］,具有診斷意義。部分灶性表達(dá)CD56、CK、SyN、高遷移率族蛋白2、蛋白基因產(chǎn)物9.5、nestin、Actin，其他肌源性標(biāo)志物陰性［26］。分子遺傳學(xué)改變常見(jiàn)染色體缺失、結(jié)構(gòu)重排，多累及17、22染色體，17染色體NF1、TP53基因最常受累。細(xì)胞周期抑制分子p16的CDKN2A出現(xiàn)純合缺失(約50%左右)，許多惡性外周神經(jīng)鞘瘤表達(dá)TP53陽(yáng)性而不表達(dá)p16(INK4a)［27］。UPS染色體畸變及不穩(wěn)定基因組陣列比較基因組分析檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，UPS存在廣泛的染色體改變，常見(jiàn)的染色體缺失片段1q32.1、2p25.3、2q36~q37、8p23、9p、10q21~q23、11q22、13q14~q21、16q11、16q23；常見(jiàn)的染色體獲得片段1p36~p31、1q21~q24、2p、4p16、5p、5q34、6q、7p15~p22、7q21~qter、17q、9q、14q、16p13、17q、19p13、19q13.11~q13.2、20q、21q以及1p33~p34、12q13~q15、17cen-p11.2、17p13-pter的擴(kuò)增［18,28］。匯編279個(gè)差異表達(dá)基因分析及對(duì)原發(fā)性未經(jīng)治療(即排除了放化療可能造成的基因改變)的病例進(jìn)行分析，均認(rèn)為UPS和平滑肌肉瘤具有相似的基因組改變［29-30］。研究顯示，UPS標(biāo)記染色體，端粒聯(lián)合、雙微體和環(huán)狀染色體存在結(jié)構(gòu)和數(shù)值的變異；同時(shí)證實(shí)了p16INK4A(CDKN2A9p21)和RB1(位于13q14)抑癌基因缺失頻繁，以及TP53基因丟失和MDM2基因擴(kuò)增［31］。尚有一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，p16INK4A為純合性缺失［32］。另外，還發(fā)現(xiàn)UPS和平滑肌肉瘤7個(gè)顯著差異性表達(dá)的染色體區(qū)域1p36.32~p35.2、1p21.3~p21.1、1q32.1~q42.13、2q14.1~q22.2、4q33~q34.3、6p25.1~p21.32和7p22.3~p13,可作為兩者鑒別的輔助手段［33］。UPS的預(yù)后及治療相關(guān)的靶點(diǎn)有研究通過(guò)對(duì)92例UPS患者線粒體D-環(huán)，尤其是D310進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性測(cè)序(singlenucleotidepolymorphisms,SNP)研究發(fā)現(xiàn)，次要等位基因的核苷酸73G、151T與UPS患者風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；而等位基因的核苷酸16、298C、152C和插入的C315(位于D310)均與UPS患者風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；認(rèn)為SNP檢測(cè)線粒體D-環(huán)可能有助于UPS早期診斷[34]。誘騙受體3(decoyreceptor3,DcR3)屬于腫瘤壞死因子受體超家族的新成員，定位于染色體20q13.3，可阻斷Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。已觀察到UPS中DcR3有過(guò)表達(dá)但其作用機(jī)制并不清楚，干擾小RNA剔除DcR3通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路和基質(zhì)金屬蛋白酶2信號(hào)通道，增強(qiáng)FasL誘導(dǎo)的凋亡從而顯著降低細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲，認(rèn)為DcR3可以作為UPS有效的治療靶點(diǎn)[35]。FU3是使用鼠雜交瘤細(xì)胞技術(shù)作用于MFH細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆抗體，在MFH細(xì)胞和血管周?chē)g質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)；將MFH細(xì)胞系SFT7913作為產(chǎn)生FU3的免疫原，通過(guò)FU3免疫親和層析和N-末端氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)FU3識(shí)別的抗原與氨肽酶N(APN/CD13)相同；APN/CD13在MFH中高表達(dá)，F(xiàn)U3可特異性識(shí)別MFH細(xì)胞的CD13，干擾小RNA剔除CD13可削弱MFH細(xì)胞的侵襲能力；推測(cè)APN/CD13可能是MFH重要的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[36]。UPS是間葉源性惡性腫瘤，其臨床特征、組織形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)和生物學(xué)行為上均顯示出高度異質(zhì)性。目前，采用結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)，輔以分子病理技術(shù)手段的綜合診斷模式，使UPS診斷準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)診斷模式有所提高。雖然UPS在遺傳學(xué)上缺乏特異性改變且常伴有復(fù)雜的核型，相信隨著分子遺傳學(xué)研究的深入，以治療為靶標(biāo)的新的診斷或預(yù)后分子標(biāo)志物也有望得到進(jìn)一步發(fā)掘?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】O'BrienJE,StoutAP.Malignantfibrousxanthomas[J].Cancer,1964,17:1445-1455.CoindreJM.Histologicclassificationofsofttissuetumors(WHO,1994)[J].AnnPathol,1994,14(6):426-427.FletcherCD.Theevolvingclassificationofsofttissuetumours:anupdatebasedonthenewWHOclassification[J].Histopathology,2006,48(1):3-12.JoVY,FletcherCD.WHOclassificationofsofttissuetumours:anupdatebasedonthe2013(4th)edition[J].Pathology，2014，46(2):95-104.Al-AghaOM,IgbokweAA.Malignantfibroushistiocytoma:betweenthepastandthepresent[J].ArchPatholLabMed，2008，132(6):1030-1035.薛瑞峰，方志偉.惡性纖維組織細(xì)胞瘤研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志,2011,26(3):311-313.SatomiT,WatanabeM,KanekoT,etal.Radiation-inducedmalignantfibroushistiocytomaofthemaxilla[J].Odontology，2011，99(2):203-208.FletcherCD,GustafsonP,RydholmA,etal.Clinicopathologicre-evaluationof100malignantfibroushistiocytomas:prognosticrelevanceofsubclassification[J].JClinOncol，2001，19(12):3045-3050.NakayamaR,NemotoT,TakahashiH,etal.Geneexpressionanalysisofsofttissuesarcomas:characterizationandreclassificationofmalignantfibroushistiocytoma[J].ModPathol，2007，20(7):749-759.KelleherFC,ViterboA.Histologicandgeneticadvancesinrefiningthediagnosisof"undifferentiatedpleomorphicsarcoma"[J].Cancers(Basel),2013,5(1):218-233.FletcherCD.Theevolvingclassificationofsofttissuetumours-anupdatebasedonthenew2013WHOclassification[J].Histopathology,2014,64(1):2-11.EngellauJ,AndersonH,RydholmA,etal.Timedependenceofprognosticfactorsforpatientswithsofttissuesarcoma:aScandinavianSarcomaGroupStudyof338malignantfibroushistiocy-tomas[J].Cancer,2004,100(10):2233-2239.方志偉，滕勝，陳勇，等.軟組織肉瘤1118例臨床病理分析[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(4):305-307.CvjetkoI,KocmanB,SiticS.Inflammatorymalignantfibroushistiocytomaoftheretroperitoneum[J].CollAntropol,2011,35(1):1-4.郭華，熊焰，農(nóng)琳，等.33例惡性纖維組織細(xì)胞瘤病理學(xué)重新診斷評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