PAGE10PAGE4人員進(jìn)出一般生產(chǎn)區(qū)SOP第1頁(yè)共4頁(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件衛(wèi)生知識(shí)培訓(xùn)講義98版GMP中對(duì)衛(wèi)生的要求：見GMP規(guī)范條款第48條～56條規(guī)定。關(guān)于污染的一些基本概念（1）污染：當(dāng)某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起從而使該物變得不純凈或不適用時(shí)，它即受到污染。（2）污染的形式：1、塵粒污染；2、微生物污染。（3）塵粒的特點(diǎn)：1、普遍存在；2、制藥企業(yè)中大量存在塵粒；3、塵粒大小的區(qū)別很大。（4）藥廠中可能存在的一些典型塵粒如下：泥土、沙、金屬微粒、塵埃、物料粉塵、油、煙霧、棉絨和衣服纖維、頭發(fā)噴嚏和咳嗽排出物、皮屑。微生物污染一、定義：微生物（Microorganismsmicrobes）是指一類體積微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，大多是單細(xì)胞的，必須用光學(xué)顯微鏡觀察形態(tài)的微小生物的通稱。二、微生物的特征：1、個(gè)體小，作用大。2、分布廣，種類多。3、繁殖快，代謝強(qiáng)。4、易變異。三、微生物的主要種類：非細(xì)胞型：病毒（病毒、類病毒、脘病毒）；原核細(xì)胞型：細(xì)菌、衣原體、立克次體、支原體、螺旋體和放線菌；真核細(xì)胞型：真菌（酵母菌、霉菌）、原生動(dòng)物、顯微藻。四、微生物與人類人類真正開始認(rèn)識(shí)微生物是發(fā)明了顯微鏡之后。至少放大1000倍才能看到。病菌只占全部細(xì)菌的一小部分。在人類已知的1400種細(xì)菌中，只有150種對(duì)人、植物、飼養(yǎng)動(dòng)物造成危害。自然界不可缺少微生物：生物鏈的一環(huán)、食品發(fā)酵、化學(xué)醫(yī)藥工業(yè)五、微生物在自然界分布土壤：最適宜生長(zhǎng)的環(huán)境；水：90%為革蘭氏陰性菌，病原微生物易通過(guò)水傳播；空氣：主要依附于灰塵。人及動(dòng)物的呼吸道排出，特別易造成病毒傳播。六、細(xì)菌細(xì)菌是一類細(xì)胞細(xì)而短（細(xì)胞直徑約0.5μm,0.5-5μm）、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、細(xì)胞壁堅(jiān)韌以二等分裂方式繁殖和水生性較強(qiáng)的原核微生物，分布廣泛。細(xì)菌的形態(tài)：球菌（包括雙球菌、鏈球菌、四聯(lián)球菌、八疊球菌、葡萄球菌）、桿菌、螺旋菌。細(xì)菌的基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、胞漿膜、間體、細(xì)胞漿、核糖體、核質(zhì)。某些細(xì)菌具有莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞，為其特殊結(jié)構(gòu)。芽胞是細(xì)菌的休眠體，能夠抵抗惡劣環(huán)境因素。因不同細(xì)菌芽胞的形態(tài)不同，因此可作為鑒別的依據(jù)。細(xì)菌的繁殖：二分分裂繁殖是細(xì)菌最普遍、最主要的繁殖方式。細(xì)菌的菌落：以母細(xì)胞為中心的一堆肉眼可見、有一定形態(tài)構(gòu)造的細(xì)菌子細(xì)胞集團(tuán)。細(xì)菌的菌落特征因種而異。可作為鑒定細(xì)菌種的依據(jù)。七、真菌真菌比細(xì)菌大幾倍至幾十倍。結(jié)構(gòu)比細(xì)菌復(fù)雜。真菌可分單細(xì)胞和多細(xì)胞兩類。單細(xì)胞真菌呈圓形或卵圓形，稱酵母菌(yeast)。多細(xì)胞真菌大多長(zhǎng)出菌絲和孢子，交織成團(tuán)，稱絲狀菌(filamentousfungus)，又稱霉菌(mold)（3）真菌感染的防治原則：皮膚癬菌的傳播主要靠孢子。遇潮濕和溫曖環(huán)境又能發(fā)芽繁殖。當(dāng)體表角質(zhì)層破損或糜爛，更易引起感染。預(yù)防主要要注意清潔衛(wèi)生，保持鞋襪干燥，防止真菌孳生，或以含福馬林棉球置鞋內(nèi)殺菌后再穿。避免直接或間接與患者接觸。真菌由于表面抗原性弱，無(wú)有效的預(yù)防疫苗。局部治療可用5%硫磺軟膏、咪康唑霜、克霉唑軟膏或0.5%碘伏。若療效不隹或深部感染可口服抗真菌藥物：如二性霉素B、制霉菌素、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)灰黃霉素對(duì)小鼠有致癌作用，使用時(shí)應(yīng)加注意。90年代以來(lái)主要使用氟康唑和伊曲康唑，對(duì)表皮癬菌與深部真菌均有療效。八、病毒病毒（virus）是最微小，結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的微生物。必須用電子顯微鏡放大幾萬(wàn)至幾十萬(wàn)倍后方可觀察。無(wú)完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，僅有一種核酸（RNA或DNA）作為其遺傳物質(zhì)。病毒體大小的測(cè)量單位為納米（nanometer,nm），最小約為30nm，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、鼻病毒等。在微生物引起的疾病中，由病毒引起的約占75％。不僅傳染性強(qiáng)、流行廣泛，而且很少有特效藥物。病毒必須在活細(xì)胞中方能進(jìn)行生命活動(dòng)。九、微生物的營(yíng)養(yǎng)要求微生物生長(zhǎng)繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要有水、碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽和生長(zhǎng)因子等。根據(jù)微生物對(duì)碳源的要求不同，可將其分為自養(yǎng)菌和異養(yǎng)菌兩大營(yíng)養(yǎng)類型。凡能利用無(wú)機(jī)碳合成菌體內(nèi)有機(jī)碳化物的，叫自養(yǎng)菌；不能利用無(wú)機(jī)碳而需要有機(jī)碳才能合成菌體內(nèi)有機(jī)碳化物的，為異養(yǎng)菌。十、常見的影響微生物生長(zhǎng)與死亡的物理、化學(xué)因素主要有：1、溫度：溫度是影響有機(jī)體生長(zhǎng)與存活的最重要的因素之一。微生物生長(zhǎng)的溫度范圍較廣，已知的微生物在零下12-100℃均可生長(zhǎng)。而每一種微生物只能在一定的溫度范圍內(nèi)生長(zhǎng)。各種微生物都有其生長(zhǎng)繁殖的最低溫度、最適溫度、最高溫度和致死溫度。2、氫離子濃度(pH)：每種微生物都有其最適pH值和一定的pH范圍。強(qiáng)酸和強(qiáng)堿具有殺菌力。3、氧化還原電位4、輻射：輻射是指通過(guò)空氣或外層空間以波動(dòng)方式從一個(gè)地方傳播或傳遞到另一個(gè)地方的能源。它們或是離子或是是電磁波。電磁輻射包括可見光、紅外線、紫外線、X射線和Υ射線等。5、干燥：水分是微生物的正常生命活動(dòng)必不可少的。干燥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失水而造成代謝停止以至死亡。6、滲透壓：細(xì)胞若置于高滲溶液中，造成細(xì)胞脫水而不能生長(zhǎng)甚至死亡。所以日常生活中常用高濃度的鹽或糖保存食物，如腌漬蔬菜、肉類及蜜餞等。7、超聲波：超聲波具有強(qiáng)烈的生物學(xué)作用，超聲波的作用是使細(xì)胞破裂。8、重金屬及其化合物：大多數(shù)重金屬及其化合物都是有效的殺菌劑或防腐劑。其作用最強(qiáng)的是Hg、Ag和Cu。如：二氯化汞又名升汞，是殺菌力極強(qiáng)的消毒劑。0.1-1%濃度的硝酸銀常用于皮膚的消毒。9、有機(jī)化合物：如酚、醇、醛等能使蛋白質(zhì)變性，是常用的殺菌劑。10、鹵族元素及其化合物：碘：是強(qiáng)殺菌劑。3-7%碘溶于70-83%的乙醇中配制成碘酊，是皮膚及小傷口有效的消毒劑。碘一般都作外用藥。氯氣或氯化物：這是一類最廣泛應(yīng)用的消毒劑。11、表面活性劑：具有降低表面張力效應(yīng)的物質(zhì)稱為表面活性劑，可影響微生物細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂。如肥皂、漂白粉、洗衣粉等。12、染料：特別是堿性染料，在低濃度下可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。13、化學(xué)療劑：能直接干擾病原微生物的生長(zhǎng)繁殖并可用于治療感染性疾病的化學(xué)藥物即為化學(xué)療劑。十一、微生物污染所引起的藥品質(zhì)量變化1、藥品物理性狀的改變。2、藥品化學(xué)成分變化：微生物幾乎具有降解所有有機(jī)物的能力。微生物產(chǎn)酸：可導(dǎo)致液體制劑的PH值降低。微生物產(chǎn)氣：致使藥品化學(xué)成分改變，并可引起安瓿、玻璃瓶爆炸。3、藥品療效的變化：某些微生物有較強(qiáng)的降解力，因此許多藥可被降解而失效或顯著地改變療效。傳播污染的四大媒介——空氣、水、表面和人體空氣：微生物常常依附于塵埃微粒的表面而懸浮在空氣中。對(duì)潔凈室（區(qū)）的要求：見GMP規(guī)范第13~19條規(guī)定。2、潔凈廠房的空氣凈化（1）空氣凈化的目的：就是控制住塵埃微粒、微生物和有毒有氣體，同時(shí)保持空氣中含有必要的新鮮空氣量。（2）潔凈室的主要功能：A、阻止灰塵的產(chǎn)生。B、阻止灰塵的進(jìn)入。C、把已有的灰塵一次有效地排出去。3、潔凈室的發(fā)塵源：空氣、人體、內(nèi)環(huán)境發(fā)塵、設(shè)備發(fā)塵、塵埃積存。4、空氣過(guò)濾器：按過(guò)濾微粒的大小分為初效、中效、亞高效、高效、超高效。5、空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）評(píng)價(jià)七大指標(biāo)：1、溫濕度；2、靜壓差；3、風(fēng)量[送風(fēng)量（換氣次數(shù)）新風(fēng)量]；4、塵埃粒子數(shù)；5、微生物；6、噪聲；7、照度。二、水——微生物在絕對(duì)的“純水”中是不能生長(zhǎng)的1、在生產(chǎn)過(guò)程中所用的水：原水（地下水、地面水、城市管網(wǎng)水）→適當(dāng)處理后→生產(chǎn)用水2、工藝用水按潔凈程度分為飲用水、純化水、注射用水。三、表面1、一個(gè)表面看起來(lái)很干凈，而實(shí)際上已被千百萬(wàn)個(gè)微生物所污染，除非已經(jīng)做了正確的消毒滅菌。2、清洗表面的基本知識(shí)應(yīng)使清潔劑與污染物緊密接觸；從被清洗的表面上移去污染物；將污染物擴(kuò)散到溶劑中；防止已擴(kuò)散的污染物重新沉積回到清潔的表面上。四、人——生產(chǎn)區(qū)最大的污染源污染途徑：⑴人的頭發(fā)和皮膚。⑵水滴——如呼吸、咳嗽和噴嚏。⑶衣著。⑷化妝品和手飾。⑸人為差錯(cuò)引起。制藥企業(yè)的衛(wèi)生管理范圍：環(huán)境衛(wèi)生、原輔料的衛(wèi)生、包裝材料的衛(wèi)生、設(shè)備的衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、人員衛(wèi)生。二、衛(wèi)生工作在中國(guó)制藥企業(yè)實(shí)施GMP中的特殊重要性藥品的特殊性決定了其質(zhì)量的嚴(yán)格性。藥品污染所引起的藥品質(zhì)量變化。我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)硬件的差距更使衛(wèi)生工作顯得重要。我國(guó)人民的生活、衛(wèi)生習(xí)慣與衛(wèi)生工作要求差距較大。三、制藥企業(yè)清潔衛(wèi)生的內(nèi)涵——清洗、滅菌與消毒1、定義清洗：是從表面除去泥士和其它微粒，從而阻止污染物積聚和生長(zhǎng)過(guò)程。消毒：殺死病原微生物。滅菌：殺死或除去所有微生物及其芽孢。防腐：抑制微生物生長(zhǎng)繁殖。無(wú)菌：指沒有活的微生物存在。采取防止或杜絕一切微生物進(jìn)入動(dòng)物機(jī)體或物體的方法，稱為無(wú)菌法。以無(wú)菌法操作時(shí)稱為無(wú)菌操作。在進(jìn)行外科手術(shù)或微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，要求嚴(yán)格的無(wú)菌操作，防止微生物的污染。2、制藥企業(yè)清潔與日常生活中的清潔的區(qū)別（1）制藥企業(yè)清潔的含義：①用工具、水或清洗劑清除物體表面附著物；②對(duì)與藥品接觸的物體、環(huán)境、水進(jìn)行物理或化學(xué)滅菌、消毒；③將不同批次、種類的物料嚴(yán)格分開，避免混淆；④有書面的、并經(jīng)證明行之有效的作業(yè)規(guī)程；⑤有明確的效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，檢查方法除外觀檢查還包括化學(xué)分析檢驗(yàn)；⑥規(guī)定了清潔有效期限和清潔頻次；⑦清潔物和不清潔物分區(qū)存放，并要求有狀態(tài)標(biāo)識(shí)；⑧有明確的清潔實(shí)施人和監(jiān)督人員；⑨對(duì)清潔工具提出了材質(zhì)、使用、清潔、存放要求。（2）日常生活清潔的含義：①用工具、水或清洗劑清除物體表面附著物；②清潔方法及頻次根據(jù)個(gè)人而習(xí)慣而定；③清潔效果評(píng)價(jià)指標(biāo)模糊，只檢查外觀情況；④清潔物和不清潔物存放隨意。3、消毒與滅菌方法（1）、物理滅菌：用加熱、輻射等物理手段達(dá)到滅菌目的的方法。①干熱滅菌：A、火焰滅菌法：小器具通過(guò)火焰幾秒即可，較大物品用酒精點(diǎn)燃。B、干熱空氣滅菌法：180℃（1小時(shí)）、160℃（2小時(shí)）、140℃（3小時(shí)）C、高速熱風(fēng)滅菌法：190℃、風(fēng)速30～80m/s②濕熱滅菌：熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法。③濾過(guò)除菌法：濾材孔徑0.2μm以下。④紫外線滅菌法：波長(zhǎng)254nm殺菌力最強(qiáng)。由于穿透力差，只適用于表面和空氣的滅菌。⑤微波滅菌法；微波能穿透物體內(nèi)部，由表及里均勻加熱。作用迅速。⑥輻射滅菌法：常用60Co輻射源放射γ射線殺菌。殺菌過(guò)程中被滅菌物品只有幾度的溫度變化，穿透力強(qiáng)，可用于包裝好的物品滅菌。（2）化學(xué)滅菌法：①消毒劑滅菌法：0.1%-0.2%新潔爾滅、75%乙醇。②化學(xué)氣體滅菌法：甲醛、戊二醛蒸汽、環(huán)氧乙烷。（3）防腐劑（抑菌劑）0.1%-0.25%苯甲酸（鈉）、0.01%-0.25%尼泊金類、0.15%-0.25%山梨酸（鉀）、20%以上乙醇、30%以上甘油。四、衛(wèi)生管理1、一個(gè)完善的藥廠衛(wèi)生規(guī)程，必須堅(jiān)持的八項(xiàng)基本做法：（1）養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。（2）嚴(yán)格遵守所有的清洗計(jì)劃和書面衛(wèi)生規(guī)程。（3）迅速而正確地記錄我們的工作。（4）及時(shí)報(bào)告可能引起產(chǎn)品污染的廠房和設(shè)備的一切情況。（5）應(yīng)有防蟲、防鼠措施，防止工廠受到外界干擾。（6）常規(guī)（定期地）檢查空氣和水系統(tǒng)，以確保濾器潔凈、陰溝暢通、各系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)有效正常。（7）正確貯藏和除去垃圾和廢料。（8）徹底清洗所有生產(chǎn)設(shè)備。2、個(gè)人衛(wèi)生（1）“四