2008博鰲·腎移植高峰會中華醫(yī)學(xué)會器官移植分會中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會腎移植學(xué)組2008博鰲·腎移植高峰會高居忠教授陳實(shí)教授石炳毅教授22008博鰲·腎移植高峰會討論修改通過《腎移植技術(shù)操作規(guī)范》《中國活體供腎移植指南2008版》《環(huán)孢素在腎移植中應(yīng)用指南》形成《“活體供腎移植”博鰲會議共識》《環(huán)孢素在腎移植中的應(yīng)用專家共識》3CSA在腎移植中的應(yīng)用專家共識背景自從1978年CsA成功地應(yīng)用于臨床腎臟移植以來，全世界的器官移植進(jìn)入了CSA時代作為免疫抑制劑的基石，CSA的合理使用為提高移植物和移植受者長期存活做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)5《共識》概況依據(jù)CSA臨床應(yīng)用的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)國內(nèi)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和實(shí)際情況參與制定的專家中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會和泌尿外科學(xué)分會腎移植學(xué)組召集全國部分腎移植中心的20位專家目的在中國人群的腎移植免疫抑制中合理使用CSA6《共識》主要內(nèi)容

CsA在腎移植中的使用方法和目標(biāo)濃度藥物劑量需要調(diào)整的情況及處理腎移植中CNI的選擇CsA不良反應(yīng)CsA的藥物相互作用

7初始劑量初始劑量：5~10mg/kg·d，分2次給藥此后，CSA劑量根據(jù)血藥濃度及病人情況進(jìn)行調(diào)整8使用方法和聯(lián)合用藥方案使用方法推薦CSA與其它免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以有效預(yù)防急性排斥反應(yīng)，減少藥物毒副作用常用聯(lián)合用藥方案CSA＋MMF＋皮質(zhì)類固醇CSA＋AZA+皮質(zhì)類固醇CSA＋咪唑立賓＋皮質(zhì)類固醇CSA＋西羅莫司＋皮質(zhì)類固醇9

CsA在腎移植中的目標(biāo)濃度中國腎移植中心腎移植術(shù)后常用免疫抑制方案及目標(biāo)濃度

注：表中的推薦目標(biāo)濃度僅供參考，需結(jié)合臨床。方案目標(biāo)谷濃度（C0）ng/mL目標(biāo)峰濃度（C2）ng/mLCsA+MMF+PEDM1 200~350M11000~1500M2~3 150-300M2~3 800~1200M4-12 100-250M4-12 600-1000>12M >50>12M >40010腎移移植植中中調(diào)調(diào)整整CsA目目標(biāo)標(biāo)濃濃度度的的依依據(jù)據(jù)依據(jù)據(jù)患患者者的的不不同同情情況況進(jìn)進(jìn)行行個個體體化化調(diào)調(diào)整整依據(jù)據(jù)移移植植時時間間的的推推移移而而逐逐漸漸降降低低11提高高、、降降低低CsA目標(biāo)標(biāo)濃濃度度的的情情況況下列列情情況況下下可可適適當(dāng)當(dāng)提提高高CSA目標(biāo)標(biāo)濃濃度度二聯(lián)聯(lián)方方案案時時CSA目標(biāo)標(biāo)濃濃度度應(yīng)應(yīng)高高于于三三聯(lián)聯(lián)方方案案免疫疫高高危危病病人人如HLA錯配率率高、、高PRA水平狀狀態(tài)或或再移移植等等下列情情況可可適當(dāng)當(dāng)降低低CSA目標(biāo)濃濃度CSA與SRL合用出現(xiàn)CSA相關(guān)性性藥物物毒副副作用用老年受受者CSA血藥藥濃度度檢測測指標(biāo)標(biāo)谷濃度度(C0)檢測服藥后后2小小時濃濃度檢檢測（（C2）當(dāng)使用用微乳乳化制制劑時時，C2與CSA暴露的的曲線線下面面積（（AUC）具有較較好的的相關(guān)關(guān)性13CSA血藥藥濃度度檢測測方法法推薦檢檢測方方法FPIA、、高壓液液相C2監(jiān)測的的采血血時間間用藥后后2小小時±±15分鐘鐘，誤誤差少少于10%14術(shù)后早早期的的C2監(jiān)測移植后后第一一個月月每周周1-2次次，以以后酌酌情減減少檢檢測頻頻率CSA吸收異異常者者可增增加檢檢測時時間點(diǎn)點(diǎn)（如如C0、C4、C6或者簡簡化AUC），，以幫助助區(qū)分分低吸吸收或或延遲遲吸收收15維持期期患者者的C2監(jiān)測移植后后第1年建議每每月監(jiān)監(jiān)測C21次移植后后第2-5年每年監(jiān)監(jiān)測C24-6次藥物治治療、、藥物物配伍伍變動動及機(jī)機(jī)體狀狀態(tài)等等多種種情況況均可可能影影響CsA代謝，，從而而改變變C2與AUC關(guān)系，，此時時應(yīng)增增加監(jiān)監(jiān)測C2次數(shù)16《共識識》主主要內(nèi)內(nèi)容CsA在腎移移植中中的使使用方方法和和目標(biāo)標(biāo)濃度度藥物劑劑量需需要調(diào)調(diào)整的的情況況及處處理腎移植植中CNI的選擇擇CsA不良反反應(yīng)CsA的藥物物相互互作用用17需要進(jìn)進(jìn)行藥藥物劑劑量調(diào)調(diào)整的的人群群移植后后早期期CsA低低吸收收和延延遲吸吸收患患者兒童老年人人移植腎腎功能能延遲遲恢復(fù)復(fù)（DGF）患患者移植后早期期CsA低吸收和延延遲吸收患患者的管理理CsA低吸收和延延遲吸收發(fā)發(fā)生率移植早期10%~20%腎移移植患者可可能出現(xiàn)CsA低吸收或延延遲吸收CsA低吸收和延延遲吸收的的危險因素素糖尿病肝損害需要透析治治療的急性性腎小管壞壞死影響腸道運(yùn)運(yùn)動的全身身疾病某些藥物19移植后早期期CsA低吸收和延延遲吸收患患者的管理理CsA低吸收和延延遲吸收的的表現(xiàn)低吸收患者者吸收的過過程正常，，CsA峰濃度出現(xiàn)現(xiàn)在C2水平，但是是峰值和AUC均較低延遲吸收的的達(dá)峰時間間推遲，但但其AUC可能在正常常范圍內(nèi)多數(shù)患者在在移植后一一個月可恢恢復(fù)正常吸吸收模式20CsA低吸收和延延遲吸收患患者的處理理早期識別可可能導(dǎo)致CsA低吸收和延延遲吸收的的危險因素素，及時予予以糾正如懷疑發(fā)生生低吸收和和延遲吸收收，增加監(jiān)監(jiān)測時間點(diǎn)點(diǎn)或簡化AUC測定進(jìn)行區(qū)區(qū)分低吸收者可可考慮增加加CsA劑量和/或或其它免疫疫抑制劑的的劑量或調(diào)調(diào)整免疫抑抑制方案延遲吸收者者可能獲得得足夠AUC暴露，不需需特殊處理理，如暴露露不足，參參考低吸收收者的處理理方法21兒童使用CsA時的劑量量調(diào)整兒童的體表面面積與體重的的比值要高于于成年人，有有研究證實(shí)兒兒童的給藥劑劑量按體表面面積計(jì)算比按按體重給藥更更有利按體重給藥時時，單位體重重劑量要略高高于成人22老年人使用CsA時的劑劑量調(diào)整老年人肝臟代謝功能能↓免疫狀態(tài)↓老年人的CsA劑量應(yīng)略低23移植腎功能延延遲恢復(fù)（DGF）患者的CSA應(yīng)用CSA的腎毒性限制制了其在DGF發(fā)生時的足量量應(yīng)用目前提倡的策策略：誘導(dǎo)治療聯(lián)合合采用小劑量量CsA或延遲使用CsA的三聯(lián)免疫抑抑制方案增加其它免疫疫抑制劑用量量，如完全不不用CsA可能增加急性性排斥反應(yīng)發(fā)發(fā)生率24《共識》主要要內(nèi)容CsA在腎移植中的的使用方法和和目標(biāo)濃度藥物劑量需要要調(diào)整的情況況及處理腎移植中CNI的選擇CsA不良反應(yīng)CsA的藥物相互作作用25優(yōu)先選用CSA的情況糖尿病及糖尿尿病高危人群群丙型肝炎病毒毒感染（HCV+）的腎移植受者者從他克莫司轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換為CsA其他原因26糖尿病及糖尿尿病高危人群群移植后糖尿病病（PTDM）是移植受者重重要的并發(fā)癥癥糖尿病患者移移植腎失功和和受者死亡的的危險性顯著著增加免疫抑制藥物物包括皮質(zhì)類類固醇、CNIs都與PTDM直接相關(guān)在現(xiàn)現(xiàn)有有的的CNIs中，，CSA對血血糖糖的的影影響響相相對對較較小小27糖尿尿病病及及糖糖尿尿病病高高危危人人群群調(diào)整整免免疫疫抑抑制制治治療療方方案案是是控控制制PTDM的關(guān)關(guān)鍵鍵措措施施推薦薦移移植植后后皮皮質(zhì)質(zhì)類類固固醇醇快快速速減減量量或或盡盡早早撤撤除除使用用他他克克莫莫司司者者，，如如果果高高血血糖糖持持續(xù)續(xù)存存在在，，可可考考慮慮以以CsA替換換若血血糖糖仍仍不不能能良良好好控控制制，，也也可可考考慮慮停停用用CNI，，選用用其其他他治治療療方方案案28丙型型肝肝炎炎病病毒毒感感染染（（HCV+））的腎腎移移植植受受者者實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證證明明，，CsA可以以抑制制丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒RNA的復(fù)復(fù)制制提高高干干擾擾素素對對丙丙型型肝肝炎炎的的治治療療效效果果HCV+患者者的的PTDM發(fā)病病率率高高于于HCV-的患患者者可考考慮慮首首選選CsA作為為基基礎(chǔ)礎(chǔ)免免疫疫抑抑制制劑劑29從他他克克莫莫司司轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換換為為CsA的的其其他他原原因因無法法耐耐受受他他克克莫莫司司不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的患患者者使用用他他克克莫莫司司出出現(xiàn)現(xiàn)吸吸收收不不良良的的患患者者30《共共識識》》主主要要內(nèi)內(nèi)容容CsA在腎腎移移植植中中的的使使用用方方法法和和目目標(biāo)標(biāo)濃濃度度藥物物劑劑量量需需要要調(diào)調(diào)整整的的情情況況及及處處理理腎移移植植中中CNI的選選擇擇CsA不良良反反應(yīng)應(yīng)CsA的藥藥物物相相互互作作用用31常見見的的CsA不不良良反反應(yīng)應(yīng)許多多與與CSA有關(guān)關(guān)的的副副作作用用呈呈劑劑量量依依賴賴性性常見見的的副副作作用用：：腎功能能障礙礙高血壓壓神經(jīng)系系統(tǒng)癥癥狀（（震顫顫、頭頭痛））消化道道癥狀狀（厭厭食、、惡心心、嘔嘔吐、、腹痛痛、腹腹瀉））牙齦增增生肝功能能障礙礙高脂血血癥32腎移植植受者者發(fā)生生CSA腎毒性性的危危險因因素高齡CsA血濃度度過高高合用腎腎毒性性藥物物既往腎腎損傷傷33《共識識》主主要內(nèi)內(nèi)容CsA在腎移移植中中的使使用方方法和和目標(biāo)標(biāo)濃度度藥物劑劑量需需要調(diào)調(diào)整的的情況況及處處理腎移植植中CNI的選擇擇CsA不良反反應(yīng)CsA的藥物物相互互作用用34CsA藥物物相互互作用用的機(jī)機(jī)制多種藥藥物通通過抑抑制或或誘導(dǎo)導(dǎo)涉及及CsA代代謝的的酶，，特別別是細(xì)細(xì)胞色色素P450來來增加加或降降低血血漿或或全血血中CsA水平平35藥物相相互作作用降低CsA水平的的藥物物巴比妥妥酸鹽鹽卡馬西西平奧卡西西平苯妥英英萘夫西西林磺胺二二甲嘧嘧啶靜靜脈注注射劑劑利福平平奧曲肽肽普羅布布考