慢性乙型肝炎的抗病毒治療和

重型乙型肝炎治療中的熱點問題哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科

蘭英華主任醫(yī)師、副教授1背景介紹2抗病毒治療策略

抗病毒治療的熱點問題3

新藥的研制4第一部分：

慢性乙型肝炎抗病毒治療中的熱點問題一、背景簡介1肝癌、肝硬化死亡慢性乙型肝炎自然史全球肝疾病負擔(dān)日益嚴重

——肝癌、肝硬化死亡75萬例肝癌死亡和103萬肝硬化死亡，HB仍為主要原因，由HCV導(dǎo)致的分別為26%和28%HBV和HCV每年導(dǎo)致的肝癌、肝硬化死亡仍在逐年上升2010全球慢性肝病死亡原因（%）全球慢性肝病死亡原因（例）慢性HBV感染自然史免疫清除期非活動或

低復(fù)制期再活動期不治療

但應(yīng)監(jiān)測免疫耐受

需治療

不治療

但應(yīng)監(jiān)測

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-

慢性HBV感染自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-HBV感染免疫發(fā)病機制慢性HBV感染免疫學(xué)乙肝五項的意義1.乙肝表面抗原（HBsAg）：陽性表示已感染乙肝病毒的標(biāo)志。2.乙肝表面抗體（HBsAb）：陽性表明既往感染過乙肝病毒，但已經(jīng)排除病毒，或者接種過乙肝疫苗，產(chǎn)生了保護性抗體。3.乙肝e抗原（HBeAg）：急性感染的早期標(biāo)志，表示肝細胞有進行性損害和高度傳染性。4.乙肝e抗體（抗-HBe）：陽性預(yù)示患者的傳染性已顯著或相對降低。病毒復(fù)制程度已降低或明顯緩解。5.乙肝核心抗體（抗-HBc）：陽性表示曾經(jīng)感染過HBV，這是一個永遠的標(biāo)志，即只要曾經(jīng)感染過乙肝病毒就會存在。乙肝五項不同組合意義HBsAg+++++++------抗HBs--------+++--HBeAg-+-++--------抗HBe--+-++--+--+-抗HBc-++-+-+++-++-急性病毒感染的潛伏期后期大三陽,是急\慢性乙肝,傳染性相對較強小三陽,急\慢性乙肝,傳染性相對較弱急性乙肝的早期。急性乙肝感染趨向恢復(fù)或者為慢性乙肝病毒攜帶者慢性乙肝表面抗原攜帶者易轉(zhuǎn)陰或者是急性感染趨向恢復(fù)急\慢性乙肝即;①急性HBV感染;②慢性HBsAg攜帶者;③傳染性弱①曾感染未能測出抗HBs②恢復(fù)期HBsAg已消,抗-HBs尚未現(xiàn)③HBsAg攜帶者乙肝的恢復(fù)期，已有免疫力。①注射疫苗并有抗體,②曾有過乙肝感染,并有一定的疫力;③假陽性乙肝病毒感染后已康復(fù)，已有免疫力急性乙肝病毒感染的恢復(fù)期未感染過HBV,但目前沒有保護性抗體慢性乙型肝炎的難治性二、抗病毒治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物指南推薦這兩種方法均為一線治療策略治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替諾福韋干擾素α的作用機制

核苷（酸）類似物的作用機制目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。三、抗病毒治療中的熱點問題

21慢乙肝防治指南不斷更新212001200520072004200620082003APASLAASLD美國消化協(xié)會治療規(guī)范APASL美國消化協(xié)會治療規(guī)范美國消化協(xié)會治療規(guī)范AASLDEASLAPASLAASLD2000APASL2009EASLAASLD2010中國指南中國指南21中國指南

最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。AASLD指南

持續(xù)抑制HBV復(fù)制并且緩解肝病。最終目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和肝細胞肝癌

Keeffe治療流程圖

根除或是顯著抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進展為肝硬化，從而預(yù)防肝硬化可能導(dǎo)致的肝衰竭或是肝細胞肝癌及其所致死亡或是肝移植最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間首要目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進行抗病毒治療慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標(biāo)準(zhǔn)級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)HAI積分0無炎癥無炎癥01匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)壞死灶1-32輕度碎屑樣壞死變性，點、灶狀壞死4-83中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-124重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-18慢性肝炎纖維化程度(S)分期標(biāo)準(zhǔn)期纖維化程度HAI積分0無01匯管區(qū)擴大，纖維化12匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留23纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化34肝硬化4HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進展證據(jù)有抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的其他適應(yīng)證代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者:HBVDNA≥104拷貝/mLHBeAg陰性者:HBVDNA≥103拷貝/mL,ALT正?；蛏咝枰^長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。失代償期乙型肝炎肝硬化患者只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證

(Ⅱ)。IFN抗病毒療效的預(yù)測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<210*8拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時，血清HBVDNA不能檢出。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或

HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價值。HBV分型目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和C.IFN治療HBV應(yīng)答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細胞計數(shù)<1.0109/L血小板計數(shù)<50109/L拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋恩曲他濱核苷（酸）類似物一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應(yīng)證1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療嚴格掌握治療適應(yīng)證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療謹慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合，因可致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療盡量避免單藥序貫治療5因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療耐藥藥物AASLD1EASL2

中國指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風(fēng)險)加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)加用ADV干擾素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF換ETV(有耐藥風(fēng)險)加TDF(如無TDF則加ADV).加用ADV干擾素恩替卡韋(ETV)加/換用ADV或TDF換用Truvada加TDF(長期安全性未明確).換用或加用ADV干擾素阿德福韋酯(ADV)加LVD(優(yōu)先推薦)換用/加用ETV(如未對LVD耐藥)換用Truvada換用TDF,同時加一種無交叉耐藥的藥物.加用LVD或Ldt換用或加用ETV(如未對LVD耐藥)干擾素耐藥挽救治療的建議聯(lián)合治療潛在優(yōu)勢：增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時減少或延緩耐藥的發(fā)生；潛在不利：增加費用增加藥物毒性藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)沒有證實聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。使用耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物進行聯(lián)合治療比單用該藥物的耐藥發(fā)生率低的數(shù)據(jù)目前還沒有。42口服抗病毒藥物的療程HBeAg(+)CHB患者HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變且總療程至少已達2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā).HBeAg(-)CHB患者HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。長期治療可以獲得更多生化學(xué)、病毒學(xué)及組織學(xué)益處特殊人群的抗病毒治療慢性乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識2014年更新HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者HBV相關(guān)肝衰竭患者HBV相關(guān)肝移植患者肝細胞癌患者兒童患者合并HCVHIV感染者接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療患者老年慢乙肝患者妊娠患者合并腎臟疾病患者ALT≤2倍正常值上限的患者1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者推薦意見1：失代償期肝硬化患者應(yīng)優(yōu)先選擇強效低耐藥的ETV（B1）或TDF（C1）單藥治療。在條件不具備時，也可選擇LAM（B2）、ADV（C2）、LdT（C2）等藥物，但長期應(yīng)用可出現(xiàn)耐藥進而加重病情甚至危及患者生命。失代償期肝硬化患者應(yīng)用NAs初始聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療尚需進一步研究。

推薦意見2：在失代償期肝硬化患者開始抗HBV治療前，應(yīng)與患者充分溝通，取得患者知情同意，并在治療過程中監(jiān)測HBVDNA載量、NAs耐藥、腎功能以及乳酸酸中毒等情況。2HBV相關(guān)肝衰竭患者

推薦意見3：HBV相關(guān)肝衰竭者應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用ETV與TDF等抑制病毒作用迅速的NAs（C1），治療過程中發(fā)生病毒變異導(dǎo)致慢加急性肝衰竭者應(yīng)盡早聯(lián)合與先前藥物無交叉耐藥的NAs進行治療（C1）。

3HBV相關(guān)肝移植患者推薦意見4：HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌等待肝移植者應(yīng)使用抑制HBV作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs治療；ETV、TDF、LAM或ADV聯(lián)合HBIG可安全有效地預(yù)防移植肝的再感染（B1）。4肝細胞癌患者

推薦意見5：HBV相關(guān)HCC患者應(yīng)在恰當(dāng)選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強效低耐藥的ETV或TDF（B1）。5老年慢性乙型肝炎患者

推薦意見6：應(yīng)綜合評估老年患者的治療意愿、治療風(fēng)險以及治療獲益情況，優(yōu)先推薦ETV或TDF等強效低耐藥的NAs（C1）。6兒童患者

推薦意見7：兒童患者治療指征與療程可參考成人患者，但由于兒童患者年齡小、治療可供選擇藥物較少，因此應(yīng)嚴格治療適應(yīng)證，對于2～11歲兒童，在與家長進行充分溝通并知情同意的情況下，可應(yīng)用IFN-α、ETV、TDF或LAM進行抗病毒治療（C1）。當(dāng)12歲以上患者應(yīng)用LAM發(fā)生耐藥變異時，可考慮聯(lián)合ADV進行治療（C1）。

7妊娠患者

推薦意見8：對于育齡期婦女應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療；采用IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠，采用LAM、LdT或TDF抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)原方案抗病毒治療。采用ADV與ETV抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM、LdT或TDF繼續(xù)抗病毒治療（B1）。

7妊娠患者推薦意見9：可于孕期28～34周對高病毒載量（HBVDNA＞6log10拷貝/ml）的孕婦采用LAM、LdT或TDF進行母嬰傳播阻斷（B1）。妊娠結(jié)束后如患者仍處于免疫耐受期，可于分娩后6個月時停止NAs治療（B1）。

推薦意見10：目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子以及胎兒的不良影響，對于正在應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）。8合并HCV/HIV感染者

推薦意見11：合并HCV感染者應(yīng)先確定哪種病毒占優(yōu)勢，再決定如何治療。如患者HBVDNA≥104拷貝/ml，而HCVRNA檢測不到，則應(yīng)先治療HBV感染（B1）。對HBVDNA水平高且可檢測到HCVRNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療3個月，如HBVDNA無應(yīng)答或升高，則加用NAs治療（B1）。推薦意見12：合并HIV感染者如未進行HAART治療或近期不需要進行HAART治療（CD4＞500/ml），應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進行抗HBV治療，例如Peg-IFN-α或ADV（B1）。正在接受有效HARRT治療的患者，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM方案或TDF聯(lián)合FTC方案（C1）。

9合并腎臟疾病患者

推薦意見13：HBV-AG患者如檢出HBVDNA，應(yīng)考慮應(yīng)用NAs抗病毒治療（C1）；但對于藥物選擇、療程及停藥指征目前尚無統(tǒng)一意見。合并腎功能不全者的抗HBV治療，應(yīng)根據(jù)患者肌酐清除率及透析情況調(diào)整給藥間隔和（或）劑量。高磷酸鹽尿葡萄糖尿β2-微球蛋白/氨基酸尿新指標(biāo)：TmPO4/GFR*診斷腎臟功能障礙的臨床相關(guān)檢測標(biāo)志腎小球濾過率（GFR）

降低蛋白尿低磷酸血癥骨疾病軟骨化1.DenkerBM,etal.AzotemiaandUrinaryAbnormalities.Brenner&Rector’sTheKidney,7thed,Philadelphia,Saunders,2004.2.LabargaP,etal.AIDS.2009:23:689–96.3.WoodwardCLN,etal.HIVMedicine.2009;10:482–7.

腎近曲小管功能障礙的進程

目前臨床上對腎小管損傷的診斷更需要關(guān)注早期標(biāo)志當(dāng)出現(xiàn)兩個或以上早期標(biāo)志時，可診斷為腎小管損傷晚期標(biāo)志早期標(biāo)志10接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者

推薦意見14：HBsAg陽性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療時，即使HBVDNA低于檢測下限且ALT正常，也應(yīng)在治療前2～4周開始應(yīng)用NAs預(yù)防性治療，預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF（B1）。推薦意見15：對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，如需應(yīng)用強效免疫抑制劑或細胞毒性藥物（如抗-CD20、抗-TNF或大劑量糖皮質(zhì)激素），建議給予NAs預(yù)防治療；否則可密切監(jiān)測患者HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽性則應(yīng)及時加用抗病毒治療（C1）。推薦意見16：在化療或免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定NAs停藥時間（B1）。11ALT≤2倍正常值上限的患者

推薦意見17：HBVDNA載量高且ALT為（1～2）×ULN的患者和ALT正常、年齡＞30歲的患者均應(yīng)行肝組織活檢（B1）。如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（A1）。

中國實用內(nèi)科雜志，2014,34（6）專題筆談特殊人群乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治療透析接受化療長期服用免疫抑制劑及毒癮者抗乙型肝炎病毒治療探討四、新藥的研制我國目前開發(fā)研制的治療性乙肝疫苗3種：1.抗原抗體復(fù)合物（上海）2.雙質(zhì)粒DNA疫苗（廣州）3.多肽疫苗（重慶）我國研制治療性乙肝疫苗的現(xiàn)狀開發(fā)中的新的治療藥物TenofovirAlafenamide(TAF)TAF是TDF的新穎前體藥物,在血和組織中更加穩(wěn)定，抗病毒效果與TDF相當(dāng)，安全性優(yōu)于TDF,特別是減少了骨/腎功能不良事件。AgarwalK,etal.AASLD2013Abstract973開發(fā)中的新的治療藥物GaggarA,etal.AASLD2013Abstract938治療性乙肝疫苗（GS-4774）開發(fā)中的新的治療藥物第二部分：

重型乙型肝炎治療中的熱點問題1肝衰竭的定義2肝衰竭診斷中的熱點問題3肝衰竭治療中的熱點問題肝衰竭定義及診斷存在不同意見多年來國內(nèi)外學(xué)術(shù)界有關(guān)肝衰竭的診斷治療等各個領(lǐng)域均存在著不同看法，至今仍未統(tǒng)一我國過去有關(guān)重型肝炎的分型診斷即已存在眾多爭論，且未得到國際承認-慢性重型肝炎分型在《VH防治指南》中時有時無長期以來，我國學(xué)術(shù)界對肝衰竭的研究現(xiàn)狀反而不夠熟悉由于肝衰竭涉及多種學(xué)科，內(nèi)容廣泛，難以統(tǒng)一意見

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。肝衰竭的定義(2012年國內(nèi)肝衰竭指南）中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組肝衰竭診治指南(2012年版)中華臨床感染病雜志，2012，5(6)：321-327．急性肝衰竭(ALF

)急性起病，無基礎(chǔ)肝病史，2周以內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭臨床表現(xiàn)。亞急性肝衰竭(SALF)起病較急，無基礎(chǔ)肝病史，2～26周出現(xiàn)肝功能衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性(通常在4周內(nèi))肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。慢性肝衰竭(CLF)在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝功能進行性減退引起的以腹水或肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。肝衰竭分類(2012年國內(nèi)肝衰竭指南）目前我國肝衰竭的病因主要是HBV感染，臨床以ACLF為主，疾病進展快，病死率較高中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組肝衰竭診治指南(2012年版)中華臨床感染病雜志，2012，5(6)：321-327．中國與美國肝衰竭定義的比較在我國慢加急性肝衰竭（ACLF）是ALF中人數(shù)最多病情最復(fù)雜的一個患者群體，慢性肝病臨床難以排除代償期肝硬化。美國肝病協(xié)會認為是否有慢性肝病基礎(chǔ)沒有臨床意義，而亞太地區(qū)則認為慢性肝病基礎(chǔ)是決定疾病特征的重要因素。ACLF的慢性原發(fā)性肝病包括慢性肝炎或肝硬化。包含中國ALF、SALF部分ACLF美國ALF1.對腦病嚴重程度無限定2.對膽紅素水平無限定EASL慢性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)（2013）對存在急性失代償性肝硬化患者出現(xiàn)肝、腎、神經(jīng)、凝血、心血管以及呼吸六個主要臟器(或系統(tǒng))中兩個或以上的器官衰竭、腎臟單器官衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟／神經(jīng)損害的患者即可診斷為ACLFMoreauR，JalanR，GinesP，etal；CANONICStudyInvestigatorsoftheEASL—CLIFConsortium．Acute—on—chronicliverfailureisadistinctsyndromethatdevelopsinpatientswithacutepensationofcirrhosis[J]．Gastroenterology，2013，144(7)：1426—1437．東西方ACLF的特征地區(qū)東方西方主要病因HBV感染大量飲酒發(fā)病基礎(chǔ)慢性肝炎或肝硬化酒精性肝硬化重要誘因病毒活動，變異短期內(nèi)大量飲酒，膿毒血癥肝衰竭的定義肝衰竭：

由多種原因引起的嚴重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，而出現(xiàn)凝血障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主的一組臨床癥候群。主要表現(xiàn)為廣泛的肝細胞壞死，嚴重的肝功能障礙，是一切肝病重癥化的共同結(jié)局。是病死率極高的一組疾病類型。肝衰竭的診斷肝衰竭的分期

根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度亞急性肝衰竭慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為早期、中期和晚期。

肝衰竭的診斷早期：（1）極度乏力，并有明顯厭食、惡心、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀。（2）黃疸進行性加深（血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）。（3）有出血傾向，30%＜PTA）≤40%。1,6＜INR≤1,9（4）未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。肝衰竭的診斷中期：在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者：（1）出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和(或)腦水腫。（2）出血傾向明顯（出血點或瘀斑），且20%＜PTA≤30%1.9＜INR≤2.6肝衰竭的診斷晚期：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進一步加重，出現(xiàn)以下三條之一者：（1）有難治性并發(fā)癥，例如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等。（2）出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦病。（3）有嚴重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%INR≥2,6肝衰竭的診斷肝衰竭前期的定義：（新版指南中引入）

（1）

極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；（2）

黃疸升高（51

μmol/L≤血清總膽紅素≤171

μmol/L）且每日上升≥17.1

μmol/L；（3）

有出血傾向，40%＜PTA≤50%INR≤1.6肝衰竭診斷中的難點問題1.慢性肝衰竭與肝硬化失代償期的診斷

肝衰竭在病理生理學(xué)上主要分兩類：（1）肝細胞炎癥壞死：急性、亞急性肝衰竭(2)肝細胞功能失代償：慢加亞急性、慢性肝衰竭

意義：肝細胞壞死為主者：肝衰竭強調(diào)病因，對癥治療肝功失代償為主：肝功失代償著重針對誘因治療

肝衰竭診斷中的難點問題慢性肝衰竭與肝功失代償?shù)膮^(qū)別：

肝性腦病以肝細胞壞死為主，表現(xiàn)為腦水腫，病情進行性加重

—慢性肝衰竭肝臟解毒功能不全為主，表現(xiàn)則高蛋白飲食有關(guān)的肝性腦病

—肝功失代償肝衰竭診斷中的難點問題2肝衰竭與重癥肝炎的診斷問題

2000年版病毒性肝炎防治方案；重型肝炎2006年版肝衰竭診療指南；肝衰竭慢性乙型肝炎防治指南（2012版），取消了重型肝炎的診斷教科書（8版）重型肝炎肝衰竭等同2012年版肝衰竭診療指南；肝衰竭目前重型肝炎和肝衰竭概念共同出現(xiàn)在臨床中

肝衰竭診斷中的難點問題3肝衰竭的分期(嚴重性)的判斷復(fù)雜

1）肝衰竭前期指標(biāo)—病因，膽紅素，凝血指標(biāo)判斷治療成功的時機，及時發(fā)現(xiàn)2）肝衰竭治療的黃金窗口期—器官衰竭前（肝腎綜合征，腦水腫，循環(huán)衰竭）大約2周時間治療的好時機肝衰竭診斷中的難點問題3.全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）是慢加亞急性肝衰竭的早期標(biāo)志之一SIRS的表現(xiàn)；低熱，心率升高，呼吸頻率加快，白細胞數(shù)異常，血小板下降等顯著的壞死征，顯著的白細胞升高是病情嚴重的標(biāo)志

肝衰竭治療

一般支持療法促進肝細胞再生并發(fā)癥的治療肝性腦病上消化道出血繼發(fā)感染肝腎綜合征人工肝支持系統(tǒng)肝移植原則絕對臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔(dān)加強病情監(jiān)護推薦腸道內(nèi)營養(yǎng)，包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，提供每公斤體質(zhì)量35～40kcal總熱量，進食不足者，每日靜脈補給足夠的液體和維生素適當(dāng)補充白蛋白或新鮮血漿，糾正低蛋白血癥，酌情補充凝血因子注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒加強口腔護理及腸道管理，注意消毒隔離，預(yù)防醫(yī)院感染發(fā)生一般支持治療肝衰竭治療中的熱點問題1.肝衰竭中抗病毒的用藥時機（1）慢加亞急性肝衰竭早、中期—抗病毒隨機對照觀察，大量實驗研究證明核苷類治療組好轉(zhuǎn)率明顯升高（2）慢性肝衰竭（失代償期肝硬化)—抗治療獲得明確療效，LAV-ETV比較無顯著差異（3）肝衰竭晚期（黃疸嚴重者）—抗病毒治療難以降低死亡率因殘存的肝細胞過少，肝再生能力嚴重受損，抗病毒難以降低其死亡率結(jié)局（4）2012年慢性乙型肝炎防治指南指出—HBV陽性：肝衰竭。無論HBVDNA的載量高低，建議立即使用核苷類似物抗病毒治療85抗病毒藥物的選擇

(1）拉米夫定(LAV)短期應(yīng)用，副作用小。（2）恩替卡韋(ETV)基于耐藥及長期治療問題，及抗病毒作用強。APASL推薦ETV（3）替諾福韋(TNF)我國3期臨床取得較好的效果862.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用選擇

適應(yīng)證

①非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（嚴重酒精性肝炎）等是其絕對適應(yīng)證。②急性肝衰竭早期，其他原因所致的肝衰竭期，若病情發(fā)展迅速，且無禁忌證者。如藥物性肝衰竭、中毒性肝衰竭等。

87應(yīng)用原則：

適量—中等劑量短療程—（3-7天)快速強效核苷類似物有助縮短激素的療程勤評價—感染，出血，病毒復(fù)制停藥后，黃疸加重問題883肝衰竭治療中抗感染問題SIRS是慢加亞急性肝衰竭的早期標(biāo)識之一感染是對ACLF患者的重要打擊和病情加重因素之一，伴有感染的患者死亡率上升4倍。感染類型（常見）：內(nèi)毒素血癥、肺感染、腹腔感染、真菌的定植與系統(tǒng)感染?？垢腥局委煟嚎股剡x擇，早期經(jīng)驗性治療：強效廣譜內(nèi)毒素致中性粒細胞下降—白細胞集落因子治療。89抗炎治療中新問題肝性腦病/腦水腫機制與炎癥反應(yīng)相關(guān)?？寡字委煶蔀樾路较颍嚎裳泳徃涡阅X病的進展藥物：依那西普、英夫利西單抗、米諾環(huán)素、益生菌、益生元、利福昔明、低溫療法白蛋白透析人工肝治療原理借助體外循環(huán)裝置肝細胞再生肝功能恢復(fù)清除各種有害物質(zhì)補充蛋白質(zhì)和凝血因子維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定血漿置換血漿吸附血液濾過血漿灌流生物裝置暫時部分替代肝臟功能4人工肝治療問題及進展（1）非生物型人工肝：血液透析、血漿置換、濾過透析、持續(xù)血濾、白蛋白透析等方法；李氏人工肝：將以上6項不同方式非生物人工肝，據(jù)病人臨床表現(xiàn)不同，進行的個體化組合，顯著提高生存率。優(yōu)化、組合、創(chuàng)新進行個體化治療，優(yōu)于單一人工治療。（2）生物型人工肝

生物型人工肝進展緩慢現(xiàn)在未廣泛應(yīng)用臨床理論上治療效果好。以豬肝細胞為基礎(chǔ)的肝輔助裝置是安全的，療效不確定（3）混合型人工肝

大容量的血漿交換—可能是有希望和有前途的治療方式5.干細胞移植問題干細胞治療肝衰竭可能成為一條新途徑?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)；（1）肝干/祖細胞，誘導(dǎo)多能干細胞，肝外干細胞

—移植細胞。（2）骨髓間充質(zhì)干細胞具有持久性生成肝細胞和膽總管細胞的能力。（3）酒精性肝病，乙型肝炎的肝衰竭—具有一定治療作用。術(shù)后2周，臨床癥狀，實驗指標(biāo)逐漸善，生存率提高，不良反應(yīng)輕。（4）干細胞移植除肝臟支持作用，植入的細胞還產(chǎn)生旁分泌因子。有保護肝臟和促進肝臟再生的作用。

94干細胞移植存在問題；

（1）不同來源的間充質(zhì)干細胞的功能和安全性仍需進一步評價（2）干細胞移植治療肝衰竭的療效仍需經(jīng)過嚴格設(shè)計，嚴格臨床試驗的驗證（3）移植的干細胞是否植入，增殖，肝臟再生？移植的干細胞在肝臟脾臟腹腔歸宿如何？（4）移植干細胞暫時阻塞門靜脈和肝血竇，會引起肝臟損傷和炎癥反應(yīng)。干細胞移植展望1.心跳停搏動物供體的新型干細胞來源肝臟在死亡后長時間仍保持完好無損。盡管有分子水平的損傷，心跳停搏供體來源的肝細胞在動物體內(nèi)仍能植入和增殖。2.干細胞與其他類型細胞（內(nèi)皮細胞）聯(lián)合移植。6.肝移植肝移植是治療晚期肝衰竭最有效的治療方法適應(yīng)證：經(jīng)內(nèi)科綜合治療無效人工肝替代治療，療效欠佳各種類型的終末期肝硬化、肝癌有效性：（近年結(jié)果）1個月、1年、3年、5年存活率分別為：91%、84.9%、69.2%、66.1%肝移植問題

1.供肝來源短缺（近期法解新規(guī)定）禁止死刑犯做移植供體2.活體肝移植：面臨傳統(tǒng)觀念和醫(yī)學(xué)倫理問題3.移植后再感染問題4.晚期肝衰竭手術(shù)時機判斷尚缺乏一個明確的風(fēng)險預(yù)測體系時間過早—浪費肝源時間過遲—失去手術(shù)時機，預(yù)后渺茫

7、微生態(tài)調(diào)節(jié)治療

肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，腸道益生菌減少，腸道有害菌增加，而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑可改善肝衰竭患者預(yù)后。根據(jù)這一原理，可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細菌易位或降低內(nèi)毒素血癥及肝性腦病的發(fā)生

乙型肝炎職業(yè)暴露的處理

自1984年世界上報道了首例由職業(yè)暴露后被感染的血液而引起的艾滋病感染以來，醫(yī)務(wù)人員與具有傳染性疾病的患者接觸