1.2合理藥物設(shè)計和虛擬篩選主講人黃霄1.2合理藥物設(shè)計和虛擬篩選主講人黃霄1重點：合理藥物設(shè)計思路；分子對接。難點：分子對接的合理藥物設(shè)計思路。重點：合理藥物設(shè)計思路；2一.合理藥物設(shè)計（rationaldrugdesign)（一）概述

定義：以分子病理學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)靶點的三維空間構(gòu)型，并參考內(nèi)源活性分子和外源活性分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計出針對疾病的藥物。一.合理藥物設(shè)計（rationaldrugdesign)3優(yōu)點：設(shè)計目的明確，設(shè)計出的分子更具合理性，減少所篩選的化合物數(shù)量，縮短研究開發(fā)周期。特點：起點是分子內(nèi)靶標(biāo)；注重受體與配基的形狀互補性、性質(zhì)互補性、協(xié)調(diào)運動和溶劑效應(yīng)。優(yōu)點：設(shè)計目的明確，設(shè)計出的分子更具合理性，減少所篩選的化合4依據(jù):受體結(jié)構(gòu)已知，受體一級序列已知；受體結(jié)構(gòu)尚未闡明,知道一些配基的結(jié)構(gòu)知識。類型：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計；基于機理的藥物設(shè)計。依據(jù):受體結(jié)構(gòu)已知，受體一級序列已知；受體結(jié)構(gòu)尚未闡明,知道5合理藥物設(shè)計和虛擬篩選課件6合理藥物設(shè)計和虛擬篩選課件7（二）實例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧啶（代謝拮抗劑）→抗腫瘤藥（二）實例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧8例2：第一個被批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavir（沙奎那韋）HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵哺乳類動物多肽內(nèi)切酶設(shè)計底物模擬物抑制劑所需的最短長度抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型SaquinavirKi=0.12nM1995年被FDA批準(zhǔn)上市HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長度設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長度設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型抑制劑所需的最短長度HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR例2：第一個被批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavi9例3：伊馬替尼（Imatinib):粒細(xì)胞染色體換位→產(chǎn)生融合蛋白激酶→持續(xù)激活→慢性粒細(xì)胞白血病。伊馬替尼是融合激酶的小分子抑制劑。例3：10伊馬替尼絡(luò)氨酸激酶絡(luò)氨酸激酶伊馬替尼絡(luò)氨酸激酶絡(luò)氨酸激酶11二.虛擬篩選（virtualscreening)（一）定義：基于藥物設(shè)計理論，借助計算機技術(shù)和專業(yè)應(yīng)用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進行實驗活性評價的一種方法，其目的是從幾十乃至上百萬個分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。二.虛擬篩選（virtualscreening)（一）定義12（二）虛擬篩選流程（二）虛擬篩選流程13（三）虛擬篩選方式一：分子對接1.原理：分子對接是基于兩個或多個分子之間通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，相互接近和定向后契合，形成穩(wěn)定復(fù)合物。（三）虛擬篩選方式一：分子對接14

FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配

配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與152.優(yōu)點：對接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。2.優(yōu)點：對接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較16Ohboy!Whataperfectmatch

大量化合物（例如幾十至上百萬個化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫；庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進行“對接（docking），尋找最佳構(gòu)象，計算其相互作用力及結(jié)合能。找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）

3.對接過程Ohboy!Whataperfectmatch17對接問題：受體的結(jié)構(gòu)已知，設(shè)計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能受體-藥物復(fù)合物的小分子藥物。對接問題的限制：迄今為止，采用X-射線衍射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)詳盡研究過的受體數(shù)量較少，大部分受體的三維結(jié)構(gòu)不清楚。對接問題：受體的結(jié)構(gòu)已知，設(shè)計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)18分子碎片分子對接活性部位外周結(jié)合部位鏈接

-13.4

-19.0

-20.9

0.0新化合物乙酰膽堿酯酶

4.實例例1：乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計虛擬化學(xué)庫分子碎片分子對接活性部位外周結(jié)合部位鏈接-13.4-1919例2多佐胺（商品名Trusopt）是一種碳酸酐酶抑制劑。它是一種抗青光眼外用眼藥水。由默克公司研制的這種藥物，1995年引入市場。例2多佐胺（商品名Trusopt）是一種碳酸酐酶抑制劑。它是20數(shù)據(jù)庫十萬多個分子

5904個分子初篩與已知抑制劑相似性篩選100個候選化合物FlexX對接篩選13個化合物生物活性測試7個化合物數(shù)據(jù)庫十萬多個分子5904215.課堂思考題日本山形大學(xué)和國立癌癥研究中心的聯(lián)合研究小組注意到，一種被稱為JNK的蛋白激酶對于維持“癌干細(xì)胞”的存活必不可少。以此為思路以分子對接的虛擬篩選方式設(shè)計新藥。5.課堂思考題日本山形大學(xué)和國立癌癥研究中心的聯(lián)合研究小組注22靶點研究結(jié)構(gòu)確定活性部位靶點與藥物復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型計算機圖形學(xué)及理論計算蛋白數(shù)據(jù)庫同源蛋白預(yù)測計算機模擬法新化合物活性測定先導(dǎo)化合物確定活性部位靶點研究結(jié)構(gòu)確定活性部位靶點與藥物復(fù)計算機圖形學(xué)蛋白數(shù)據(jù)庫同23參考文獻[1]畢開順.藥學(xué)導(dǎo)論[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.[2]鄧世明，劉強新藥研究思路與方法[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.[3]李洪林.虛擬篩選與新藥發(fā)現(xiàn)[J].生命科學(xué)，2005，,17（2）：125-131.[4]/xiyao/2012/155897.html參考文獻[1]畢開順.藥學(xué)導(dǎo)論[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生24

謝謝！

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1.2合理藥物設(shè)計和虛擬篩選主講人黃霄1.2合理藥物設(shè)計和虛擬篩選主講人黃霄26重點：合理藥物設(shè)計思路；分子對接。難點：分子對接的合理藥物設(shè)計思路。重點：合理藥物設(shè)計思路；27一.合理藥物設(shè)計（rationaldrugdesign)（一）概述

定義：以分子病理學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)靶點的三維空間構(gòu)型，并參考內(nèi)源活性分子和外源活性分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計出針對疾病的藥物。一.合理藥物設(shè)計（rationaldrugdesign)28優(yōu)點：設(shè)計目的明確，設(shè)計出的分子更具合理性，減少所篩選的化合物數(shù)量，縮短研究開發(fā)周期。特點：起點是分子內(nèi)靶標(biāo)；注重受體與配基的形狀互補性、性質(zhì)互補性、協(xié)調(diào)運動和溶劑效應(yīng)。優(yōu)點：設(shè)計目的明確，設(shè)計出的分子更具合理性，減少所篩選的化合29依據(jù):受體結(jié)構(gòu)已知，受體一級序列已知；受體結(jié)構(gòu)尚未闡明,知道一些配基的結(jié)構(gòu)知識。類型：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計；基于機理的藥物設(shè)計。依據(jù):受體結(jié)構(gòu)已知，受體一級序列已知；受體結(jié)構(gòu)尚未闡明,知道30合理藥物設(shè)計和虛擬篩選課件31合理藥物設(shè)計和虛擬篩選課件32（二）實例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧啶（代謝拮抗劑）→抗腫瘤藥（二）實例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧33例2：第一個被批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavir（沙奎那韋）HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵哺乳類動物多肽內(nèi)切酶設(shè)計底物模擬物抑制劑所需的最短長度抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型SaquinavirKi=0.12nM1995年被FDA批準(zhǔn)上市HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長度設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR抑制劑所需的最短長度設(shè)計底物模擬物哺乳類動物多肽內(nèi)切酶切斷Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺鍵HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶抑制劑中心帶羥基的碳原子傾向于R構(gòu)型抑制劑所需的最短長度HIV-1PR哺乳類動物多肽內(nèi)切酶HIV-1PR例2：第一個被批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物：Saquinavi34例3：伊馬替尼（Imatinib):粒細(xì)胞染色體換位→產(chǎn)生融合蛋白激酶→持續(xù)激活→慢性粒細(xì)胞白血病。伊馬替尼是融合激酶的小分子抑制劑。例3：35伊馬替尼絡(luò)氨酸激酶絡(luò)氨酸激酶伊馬替尼絡(luò)氨酸激酶絡(luò)氨酸激酶36二.虛擬篩選（virtualscreening)（一）定義：基于藥物設(shè)計理論，借助計算機技術(shù)和專業(yè)應(yīng)用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進行實驗活性評價的一種方法，其目的是從幾十乃至上百萬個分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。二.虛擬篩選（virtualscreening)（一）定義37（二）虛擬篩選流程（二）虛擬篩選流程38（三）虛擬篩選方式一：分子對接1.原理：分子對接是基于兩個或多個分子之間通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，相互接近和定向后契合，形成穩(wěn)定復(fù)合物。（三）虛擬篩選方式一：分子對接39

FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配

配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與402.優(yōu)點：對接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。2.優(yōu)點：對接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較41Ohboy!Whataperfectmatch

大量化合物（例如幾十至上百萬個化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫；庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進行“對接（docking），尋找最佳構(gòu)象，計算其相互作用力及結(jié)合能。找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）

3.對接過程Ohboy!Whataperfectmatch42對接問題：受體的結(jié)構(gòu)已知，設(shè)計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能受體-藥物復(fù)合物的小分子藥物。對接問題的限制：迄今為止，采用X-射線衍射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)詳盡研究過的受體數(shù)量較少，大部分受體的三維結(jié)構(gòu)不清楚。對接問題：受體的結(jié)構(gòu)已知，設(shè)計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)43分子碎片分子對接活性部位外周結(jié)合部位鏈接

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0.0新化合物乙酰膽堿酯酶

4.實例例1：乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計虛擬化學(xué)庫分子碎片分子對接活性部位外周結(jié)合部位鏈接-13.4-1944例2多佐胺（商品名Trusopt）是一種碳酸酐酶抑制劑。它是一種抗青光眼外用眼藥水。由默克公司研制的這種藥物，1995年引入市場。例2多佐胺（商品名Trusopt）是一種碳酸酐酶抑制劑。它是45