腫瘤的免疫治療Contents1腫瘤免疫概述2腫瘤免疫治療的介紹腫瘤免疫概述01腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展腫瘤細胞微環(huán)境腫瘤微環(huán)境是一個動態(tài)網(wǎng)絡，其中不僅包括了腫瘤細胞本身，還包括存在于腫瘤細胞周圍基質中的腫瘤相關成纖維細胞、內皮細胞、周細胞、脂肪細胞、間充質干細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、髓源性細胞、單核細胞、腫瘤相關巨噬細胞以及血管、淋巴管、細胞外基質等腫瘤微環(huán)境中的基質細胞和腫瘤細胞通過旁分泌或細胞-細胞間的直接作用，抑制免疫細胞的免疫識別監(jiān)視功能，改變各類細胞的代謝，促進腫瘤組織內的慢性炎癥樣反應，影響腫瘤內血管形成，促進腫瘤的生長與轉移腫瘤免疫微環(huán)境腫瘤免疫監(jiān)視CTL殺傷靶細胞腫瘤免疫逃逸機制腫瘤細胞免疫逃逸如何逆轉腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫藥物靶點紐約癌癥研究所(CRI)于2018年10月公布的《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢》調查報告,報告顯示全球有417個處于臨床研究階段的靶點。相比2017年,2018年腫瘤免疫治療全球項目數(shù)增加67%,靶點數(shù)增加50%,有臨床開發(fā)項目的企業(yè)與機構數(shù)增加42%，全球50%的研究項目集中在最熱門的48個靶點上目前,靶向免疫調節(jié)的靶點主要分3類:T細胞免疫檢查點、腫瘤組織免疫檢查點和免疫環(huán)境調控靶點腫瘤免疫治療的分類02Whatisbiologicaltherapy?Biologicaltherapyinvolvestheuseoflivingorganisms,substancesderivedfromlivingorganisms,orlaboratory-producedversionsofsuchsubstancestotreatdisease.Somebiologicaltherapiesforcanceruse

vaccines

or

bacteria

tostimulatethebody’simmunesystemtoactagainstcancer

cells.Thesetypesofbiologicaltherapy,whicharesometimesreferredtocollectivelyas“immunotherapy”or“biologicalresponsemodifiertherapy,”donottargetcancercellsdirectly.Otherbiologicaltherapies,suchas

antibodies

orsegmentsofgeneticmaterial(RNA

or

DNA),dotargetcancercellsdirectly.Biologicaltherapiesthatinterferewithspecific

molecules

involvedin

tumor

growthandprogressionarealsoreferredtoas

targetedtherapies.腫瘤免疫治療技術腫瘤免疫治療技術腫瘤免疫治療技術根據(jù)是否主動促進機體抗腫瘤免疫應答作用分兩類：1、被動免疫治療2、主動免疫治療1、被動免疫療法被動免疫療法：利用免疫系統(tǒng)的效應細胞/分子直接攻擊腫瘤細胞特點：被動免疫治療與腫瘤疫苗不同，并不需要機體產生初始免疫應答，因此適用于已經沒有時間或能力產生初始免疫應答的腫瘤晚期患者分類：1抗體靶向療法及其衍生物（如抗體-藥物偶聯(lián)物），2過繼性免疫細胞療法3最新的基因工程T細胞（嵌合抗原受體[CAR]-T，T細胞受體[TCR]]-T等）（1）抗體靶向療法及其衍生物①抗體靶向療法（單克隆抗體）：以腫瘤細胞的特性改變（EGFR、HER-2、血管內皮生長因子受體等）為作用靶點，阻斷信號轉導通路起抗腫瘤作用，在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用利妥西單抗曲妥珠單抗西妥昔單抗（1）抗體靶向療法及其衍生物②抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）：通過化學鍵將細胞毒藥物與單克隆抗體偶聯(lián)完美地結合到一起，利用抗體對腫瘤細胞的特異性識別，可“精確”地把細胞毒藥物運送到腫瘤細胞中，在提高腫瘤部位藥物濃度的同時降低了正常組織、器官中的藥物濃度，達到了高效低毒的抗腫瘤效果（1）抗體靶向療法及其衍生物目前，處于臨床研究階段的ADCs達50多種（2）過繼性細胞治療(ACI）概念：過繼性細胞治療是通過分離自體或異體免疫效應細胞，經體外激活、大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細胞并回輸體內，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應關鍵：在于產生數(shù)量足夠、能夠識別并殺傷腫瘤的免疫細胞，以及效應細胞能夠到達腫瘤所在部位，并在腫瘤周圍被激活且發(fā)揮抗瘤作用（2）過繼性細胞治療(ACI）各種免疫細胞療法的比較TIL增殖:粘附的腫瘤細胞死亡或被淋巴細胞殺死而消失生長2–4周鑒定TIL殺傷腫瘤的活性直徑大于2cm的活檢腫瘤組織，剪碎，培養(yǎng)基中快速擴增:

抗CD3抗體,IL-2和滅活的同種異體PBMCs飼養(yǎng)細胞，2周轉輸患者挑選應答最強的細胞克?。?）過繼性細胞治療(ACI）各種免疫細胞療法的比較（3）嵌合抗原受體[CAR]-T細胞技術一是毒性，當免疫系統(tǒng)升高到一定高度，超出了正常的生理水平，機體往往要付出代價，其代價就是“毒性”（血液惡性腫瘤中的CAR-T療法是例外），這種緩解/毒性比率不佳限制了大多數(shù)這些療法的應用，迄今為止這些藥物都沒有廣泛的適應癥二是有效性，比如腫瘤疫苗，在大部分患者沒有治療效果，而個別患者達到效果時，通常具有毒性（副作用）實際上，腫瘤免疫反應常常在腫瘤組織周圍被選擇性地抑制，而沒有全身的抑制。很多病人免疫治療無效，不是因為無法系統(tǒng)性地激活免疫反應，而是在腫瘤組織周圍無法激活免疫反應（腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制發(fā)揮著重要）2、主動免疫療法主動免疫療法：通過調控內源的免疫調節(jié)機制/免疫激活機制，來增強放大免疫系統(tǒng)的激活根據(jù)免疫應答步驟，我們可以（1）增強抗原呈遞細胞（APC）對抗原的攝取，加工和呈遞給T細胞，例如通過抗原/佐劑疫苗和樹突細胞疫苗——這也可以擴展到細胞因子或藥物促進APC活性，如I型干擾素（IFNs），Toll樣受體（TLR）激動劑和干擾素基因（STINGs）激動劑，腫瘤細胞疫苗（2）增強未分化幼稚T細胞（naiveTcells）的活化和擴增：例如樹突細胞疫苗和抗細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）單克隆抗體（CTLA-4和PD-1共享2018諾貝爾獎）增強未分化幼稚T細胞的活化和擴增癌癥免疫正常化療法臨床觀察表明：系統(tǒng)性免疫激活不一定能導致癌癥消退，特別是在實體瘤中。證據(jù)表明：外周血中完全激活的腫瘤特異性T細胞的存在，并不一定與癌癥患者的腫瘤消退或預后良好相關（Melero等，2014，Rosenberg等，2005）由腫瘤產生的免疫逃逸機制導致局部免疫抑制，這種矛盾通過近年的研究發(fā)現(xiàn)已經獲得了更深入的理解：由腫瘤產生的免疫逃逸機制導致局部免疫抑制（Taube等，2012，Chen和Han，2015）而非全身系統(tǒng)免疫抑制已經充分證明：人類癌癥可以發(fā)展出各種機制來逃避特異性和非特異性免疫攻擊（Vinay等，2015）。這些機制能夠防止免疫攻擊，抑制腫瘤微環(huán)境中的T細胞活性PD-1/PD-L1抑制劑PD-1全稱是程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，在多種免疫細胞中均有表達,可抑制T細胞的激活、調節(jié)CD8+T細胞的效應性。細胞程序性死亡-配體1(PD-L1)是一個負性T細胞共刺激分子，通過與PD-1結合抑制CD8+T細胞的增殖和活化，PD-1及其同源配體介導了腫瘤的免疫逃逸抗PD療法是FDA批準的第一種免疫療法，在癌癥患者中顯示出更高的客觀腫瘤緩解率和較少的嚴重的治療相關副作用，這說明可以在不增加毒性的情況下提高療效PD-1/PD-L1抑制劑目前FDA批準上市的PD-1抑制劑有帕姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)和cemiplimab腫瘤組織免疫檢查點中最經典的為PD-L1,又稱CD274和B7-H1,是華人科學家陳列平教授課題組首次發(fā)現(xiàn)的，已上市的PD-L1抗體有3個。阿特珠單抗(atezolizumab)于2016年5月18日首次獲得FDA批準其他的T細胞免疫檢查點如淋巴細胞激活基因3(lymphocyteactivationgene3,LAG-3)、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cellimmunoglobulinmucin3,TIM-3)、T細胞活化的免疫球蛋白V結構域抑制劑(V-domainIgsuppressorofTcellactivation,VISTA)等PD-1/PD-L1抑制劑存在的問題

(1)潛在的嚴重不良反應。PD-1抑制劑在阻斷PD-1與PD-L1聯(lián)接的同時，還抑制了T細胞與抗原遞呈細胞的PD-2（尤其是肺部）的相互作用，所以很容易引起免疫介導的肺炎和免疫性心肌炎，且目前沒有有效治療手段，死亡率高達46%

(2)治療模式難以確定。由于PD-1/PD-L1單抗僅能解除已經位于腫瘤邊緣的