核準日期：2013年01月22日枸櫞酸咖啡因注射液說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：枸椽酸咖啡因注射液商品名稱：倍優(yōu)諾?Peyona?英文名稱：CaffeineCitrateInjection漢語拼音：JuyuansuanKafeiyinZhusheye【成份】活性成份：枸椽酸咖啡因化學名稱：1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌吟-2,6-二酮枸椽酸鹽化學結(jié)構(gòu)式：I比3ch2cooh][》,C（OH）COOHNCH2COOHCH3?廠口NTCL口C分子式：C8H10N4°2-C6H8O7分子量：386.31輔料：枸椽酸單水合物、枸椽酸鈉、注射用水?！拘誀睢勘酒窞闊o色的澄明液體?！具m應癥】用于治療早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停?！疽?guī)格】1ml:20mg（相當于咖啡因10mg）?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇诰邆湫律鷥褐匕Y監(jiān)護經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。本品應在配備適當監(jiān)測和監(jiān)護設備的新生兒重癥監(jiān)護病房內(nèi)使用。對于之前未經(jīng)過相關治療的新生兒推薦給藥方案：負荷劑量為枸椽酸咖啡因20mg/kg體重，使用輸液泵或其他定量輸液裝置，緩慢靜脈輸注（30分鐘）。間隔24小時后，給予5mg/kg體重的維持劑量，給藥方式為每24小時進行一次緩慢靜脈輸注（10分鐘）；或者，通過口服給藥途徑（例如通過鼻胃管給藥），每4小時給予維持劑量5mg/kg體重。枸椽酸咖啡因的推薦負荷劑量和維持劑量請見下表（枸椽酸咖啡因20mg相當于咖啡因10mg）。枸椽酸咖啡因劑量（ml/kg體重）枸椽酸咖啡因劑量（mg/kg體重）給藥途徑給藥頻率負荷劑量1.0ml/kg體重20mg/kg體重靜脈輸注（30分鐘）一次維持劑量*0.25ml/kg體重5mg/kg體重靜脈輸注（10分鐘）或口服途徑給藥每24小時一次**在負荷劑量給藥24小時后開始給予維持劑量。如早產(chǎn)新生兒對推薦的負荷劑量的臨床應答不充分，可在24小時后給予最大10?20mg/kg體重的第二次負荷劑量。雖然咖啡因在早產(chǎn)新生兒體內(nèi)半衰期較長，存在藥物蓄積的可能，但隨著矯正胎齡的增加，新生兒的咖啡因代謝能力日益增強，因此應答不充分的患者可考慮采用較高的維持劑量10mg/kg體重（見【藥代動力學】）。如臨床需要，應監(jiān)測血漿中的咖啡因濃度水平。如患者對第二次負荷劑量或維持劑量lOmg/kg/天的應答仍然不充分，應重新考慮早產(chǎn)新生兒呼吸暫停的診斷（見【注意事項】）。當經(jīng)靜脈給予枸椽酸咖啡因時，只能采用輸液泵或其他定量輸液裝置進行靜脈輸注。本品可不經(jīng)稀釋直接使用，也可經(jīng)無菌溶液稀釋后給藥。稀釋溶液可選用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉溶液或10%葡萄糖酸鈣溶液。打開安瓿瓶后應立即使用本品。當以輸液方式給藥時，從微生物學角度，本品應以無菌方法稀釋，然后立即給藥。稀釋后溶液的理化特性在25°C和2°C?8°C條件下可保持24小時。大多數(shù)早產(chǎn)新生兒不需要進行血漿咖啡因濃度的常規(guī)監(jiān)測。但是，對臨床應答不充分或出現(xiàn)毒性癥狀的患者，則應在整個治療過程中定期監(jiān)測血漿咖啡因濃度。此外，如存在以下高風險情況時，可在血漿咖啡因濃度監(jiān)測后，根據(jù)醫(yī)生的判斷適當調(diào)整給藥劑量：胎齡較小的早產(chǎn)新生兒（胎齡＜28周，和/或體重＜1000g），特別是接受胃腸道外營養(yǎng)者；肝臟和腎臟受損的新生兒（見【注意事項】及【藥代動力學】）；?患有癲癇癥的新生兒；?患有已知和臨床確診嚴重心臟病的新生兒；同時使用明確可干擾咖啡因代謝的藥物的新生兒（見【藥物相互作用】）；接受母乳喂養(yǎng)的新生兒，其母親使用咖啡因。建議在以下情況下測定咖啡因濃度基線值：分娩前已攝入大量咖啡因的孕婦產(chǎn)下的新生兒（見【注意事項】）；之前曾給予茶堿治療的新生兒，由于茶堿可代謝為咖啡因。咖啡因在早產(chǎn)新生兒體內(nèi)的半衰期較長，存在蓄積的可能，所以有必要對長期使用本品的新生兒進行監(jiān)測（見【藥代動力學】）。如治療無效，則應在下一次給藥前進行血樣監(jiān)測，如懷疑毒性反應，則應在前一次給藥后2小時至4小時內(nèi)進行血樣監(jiān)測。雖然尚未有咖啡因有效血漿濃度范圍測定值的報道，但是研究表明與臨床受益相關的咖啡因濃度范圍為8mg/L至30mg/L，并且血漿濃度低于50mg/L時通常不會引起安全性擔憂。枸椽酸咖啡因的給藥途徑為靜脈輸注以及口服給藥。本品不得經(jīng)肌內(nèi)、皮下、椎管內(nèi)或腹腔注射給藥。療程：最近一項對早產(chǎn)新生兒開展的大型多中心臨床研究顯示，療程的中間值為37天。理想的療程時間仍在研究中。臨床治療中，治療通常持續(xù)到新生兒矯正胎齡滿37周，此時早產(chǎn)導致的呼吸暫停常自行好轉(zhuǎn)?？筛鶕?jù)患者個體臨床療效情況、治療過程中呼吸暫停癥狀發(fā)作的持續(xù)狀況、或其他臨床因素對該療程時間進行調(diào)整。如患者持續(xù)5~7天不出現(xiàn)明顯的呼吸暫停發(fā)作，建議停用枸椽酸咖啡因。如果患者呼吸暫停癥狀有反復，則應考慮重新開始給予枸椽酸咖啡因，根據(jù)停用枸椽酸咖啡因至呼吸暫停復發(fā)之間的間隔時間，可采用維持劑量，也可以是半負荷劑量。由于咖啡因在這些患者體內(nèi)清除緩慢，所以停藥前不需要逐漸減量。因為停用枸椽酸咖啡因后存在呼吸暫停復發(fā)的風險，所以停藥后應持續(xù)監(jiān)測病人約1周。肝臟或腎臟功能受損患者：枸椽酸咖啡因在腎功能不全的患者中的安全性尚未確定。在腎臟功能受損時，藥物蓄積的可能性會增加，此時應減少枸椽酸咖啡因日維持劑量，應根據(jù)血漿咖啡因含量測定值確定劑量。胎齡較小的早產(chǎn)新生兒體內(nèi)咖啡因的清除不依賴于其肝臟功能。在出生后幾周，新生兒肝臟代謝功能逐漸增強。對于較成熟的新生兒，如患有肝臟疾病則需要監(jiān)測血漿咖啡因濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整劑量（見【用法用量】及【藥代動力學】）。【不良反應】咖啡因和其他甲基黃嘌吟類藥物已知的藥理毒理特性可提示枸椽酸咖啡因可能產(chǎn)生的不良反應，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用，例如易激惹、煩躁不安和顫抖；以及對心臟不良影響，或心動過速、高血壓和每搏輸出量增加。這些不良影響與劑量相關，必要時應測定血漿藥物濃度并減少劑量。公開報道短期和長期使用枸椽酸咖啡因后出現(xiàn)的不良反應，按藥事管理標準醫(yī)學術語集MedDRA）列于下表。不良反應發(fā)生率定義如下：非常常見（21/10），常見k1/100至<1/10），不常見（1/1,000至<1/100），罕見21/10,000至<1/1,000），非常罕見（<1/10,000）以及未知（未能從現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)中估算出發(fā)生率）。身體系統(tǒng)器官分類不良反應發(fā)生率感染和傳染敗血癥未知免疫系統(tǒng)異常過敏反應罕見代謝和營養(yǎng)異常低血糖癥、高血糖癥、發(fā)育停滯、喂養(yǎng)不耐受未知神經(jīng)系統(tǒng)異常易激惹、煩躁不安、顫抖、腦部損傷觀察到了腦部損傷、驚厥和耳聾，但是安慰劑對照組發(fā)生率更高。,、驚厥*觀察到了腦部損傷、驚厥和耳聾，但是安慰劑對照組發(fā)生率更高。未知耳朵和內(nèi)耳迷路異常耳聾*未知心臟異常心動過速，與左心室輸出量增加和每搏輸出量增加相關未知異常胃食道反流、胃內(nèi)容物吸入增加、壞死性小腸結(jié)腸炎參見下文。參見下文?？Х纫蚩梢种拼偌t細胞生成素的合成，因此長期給藥有可能導致血紅蛋白濃度下降。新生兒在開始治療時可觀察到甲狀腺素（T4）濃度的短暫下降，但在維持劑量給藥時恢復正常?，F(xiàn)有證據(jù)表明新生兒給予咖啡因長期治療后，不會引發(fā)心血管、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、發(fā)育停滯或神經(jīng)生長等方面的不良反應。雖然不能完全排除發(fā)生的可能性，但目前并未觀察到咖啡因加重腦缺氧或加劇繼發(fā)性腦缺氧損傷。壞死性小腸結(jié)腸炎：壞死性小腸結(jié)腸炎是早產(chǎn)新生兒常見病，并且是導致其死亡的常見原因。有報道顯示甲基黃嘌吟類藥物的使用和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生之間存在可能相關關系，但是咖啡因或其他甲基黃嘌吟類藥物和壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生之間的因果關系并未確定。一項對85名早產(chǎn)新生兒給予枸椽酸咖啡因的雙盲安慰劑對照研究中，在盲法試驗階段，試驗組和安慰劑對照組分別有2名和1名新生兒被診斷為壞死性小腸結(jié)腸炎，在開放試驗階段，有3名給予枸未知全身異常和給藥部位癥狀輸注部位靜脈炎、輸注部位炎癥常見試驗室檢查結(jié)果異常尿量增加、尿中鈉和鈣含量增加、血紅蛋白降低、甲狀腺素降低未知椽酸咖啡因的新生兒患有壞死性小腸結(jié)腸炎。試驗中，壞死性小腸結(jié)腸炎患者中的3名死亡。一項大型多中心研究（n=2006）觀察了早產(chǎn)新生兒長期給予枸椽酸咖啡因治療的情況，結(jié)果表明，與安慰劑對照組相比，枸椽酸咖啡因給藥組并未增加壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率。應監(jiān)測所有給予枸椽酸咖啡因治療早產(chǎn)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病情況（見【注意事項】）?！窘伞繉Ρ酒分腥魏纬煞葸^敏者禁用?！咀⒁馐马棥吭绠a(chǎn)新生兒呼吸暫停的診斷是排除性的，應排除其他原因引起的呼吸暫停（例如：中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、原發(fā)性肺部疾病、貧血、敗血癥、代謝紊亂、心血管異常或阻塞性呼吸暫停），或給予適當治療后再開始給予枸椽酸咖啡因治療。當給予枸椽酸咖啡因治療無應答時（必要時，可通過測定血漿濃度確定）提示可能是其他原因引起的呼吸暫停?？Х纫蛉菀淄ㄟ^胎盤進入胎兒血液循環(huán)系統(tǒng)，如果新生兒母親分娩前曾攝入過大量咖啡因，則應在給予枸椽酸咖啡因治療前測定該新生兒血漿咖啡因基線濃度（見【用法用量】及【藥代動力學】）。咖啡因可通過乳汁分泌（見【藥代動力學】），如果接受枸椽酸咖啡因治療的新生兒采用母乳喂養(yǎng)的方式，則其母親不得食用或飲用含咖啡因的食物和飲料，亦不應使用含咖啡因的藥物（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。由于茶堿可在早產(chǎn)新生兒體內(nèi)代謝為咖啡因，對于之前已用茶堿進行過治療的早產(chǎn)新生兒，應在開始給予枸椽酸咖啡因治療前測定其血漿咖啡因基線濃度?？Х纫蚴且环N中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，曾有咖啡因給藥過量時發(fā)生癲癇發(fā)作的病例報道?；加邪d癇癥的新生兒給予枸椽酸咖啡因時應特別謹慎。公開文獻報道咖啡因可加快心率、增加左心室輸出量以及每搏輸出量，因此，已知患有心血管疾病的新生兒在給予枸椽酸咖啡因治療時應謹慎。有跡象表明敏感個體使用咖啡因可導致心律不齊，新生兒通常是單純性竇性心動過速。如新生兒出生前胎心宮縮監(jiān)護圖CTG）顯示異常的心律紊亂時，應謹慎使用枸椽酸咖啡因。腎臟或肝臟功能受損的早產(chǎn)新生兒給予枸椽酸咖啡因時應謹慎使用（見【用法用量】及【藥代動力學】），應根據(jù)血漿咖啡因濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量，以避免對這類患者產(chǎn)生毒性壞死性小腸結(jié)腸炎是早產(chǎn)新生兒常見病，也是導致其死亡的常見原因。有報道顯示甲基黃嘌吟類藥物的使用和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生之間存在可能相關關系，但是咖啡因或其他甲基黃嘌吟類藥物和壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生之間的因果關系并未確定。應監(jiān)測給予枸椽酸咖啡因治療的早產(chǎn)新生兒，觀察其發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的情況（見【不良反應】）患有胃食管反流的新生兒給予枸椽酸咖啡因時應謹慎，治療可能使病情加重。枸椽酸咖啡因通常能增強新陳代謝能力，所以在治療期間人體對能量和營養(yǎng)的要求較高。枸椽酸咖啡因能導致多尿和電解質(zhì)流失，可能需要采取措施糾正液體和電解質(zhì)紊亂。如果嬰兒開始表現(xiàn)出胃腸道不耐受的跡象，如腹脹、嘔吐或血便、或者看似無精打采，請咨詢醫(yī)師。在安慰劑對照臨床試驗中，咖啡因的含量范圍為8?40mg/L。在安慰劑對照臨床試驗中不能測定咖啡因的治療血藥濃度范圍。在文獻中已報道，當血清咖啡因含量超過50mg/L時產(chǎn)生嚴重的毒性。在文獻報道的臨床研究中，曾觀察到低血糖和高血糖病例。因此，在接受本品治療的嬰兒中，如需要，應定期監(jiān)測血清血糖水平。處理及其他操作注意事項：因為本品不含防腐劑，所以在處理本品的整個操作過程中應嚴格保證無菌。本品使用前應目檢，觀察其是否含有可見異物和存在變色現(xiàn)象。不可使用含變色溶液或可見異物的安瓿瓶。稀釋溶液應無色澄清。所有注射用溶液使用前應目檢，觀察其是否含有可見異物和存在變色現(xiàn)象。如溶液已變色或存在可見異物，則不得使用。本品僅供單次使用。應丟棄安瓿瓶中用剩的藥液。請勿將剩余藥液用于下一次給藥。【孕婦及哺乳期婦女用藥】動物試驗顯示，高劑量咖啡因可產(chǎn)生胎兒毒性和致畸性。早產(chǎn)新生兒短期給予咖啡因則不會產(chǎn)生這些毒性作用（見【藥理毒理】）?？Х纫蚩赏ㄟ^乳汁分泌，并且容易通過胎盤進入胎兒血液循環(huán)（【藥代動力學】）。接受枸椽酸咖啡因治療的新生兒，如果采用母乳喂養(yǎng)，其母親不得食用或飲用含咖啡因的食物和飲料，亦不應使用含咖啡因的藥物。分娩前已攝入大量咖啡因的孕婦產(chǎn)下的新生兒，應在給予枸椽酸咖啡因治療前，測定該新生兒血漿咖啡因基線濃度（見【注意事項】）?！緝和盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊??！纠夏暧盟帯勘酒酚糜谠绠a(chǎn)新生兒，不存在老年用藥的情況?！舅幬锵嗷プ饔谩靠Х纫蚝筒鑹A可在早產(chǎn)新生兒體內(nèi)發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，所以不應同時使用這些活性物質(zhì)。人體代謝咖啡因主要的酶是細胞色素P4501A2（CYP1A2）。因此，咖啡因可能與YP1A2的底物、CYP1A2的抑制劑或CYP1A2的誘導劑發(fā)生相互作用。但是，由于早產(chǎn)新生兒肝酶系統(tǒng)不成熟，所以咖啡因的肝臟代謝有限。對早產(chǎn)新生兒體內(nèi)咖啡因和其他活性物質(zhì)的相互作用研究的數(shù)據(jù)很少，如果同時使用已有報導的可減緩咖啡因在成人體內(nèi)清除的活性物質(zhì)（如西咪替丁和酮康唑），則有必要降低枸椽酸咖啡因的用量；如果同時使用可增強咖啡因清除的活性物質(zhì)（如苯巴比妥和苯妥英），則有必要增加枸椽酸咖啡因的用量。如不能確定可能發(fā)生的相互作用，則應測定血漿咖啡因濃度。由于壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生與腸道內(nèi)細菌過度生長有關，如果枸椽酸咖啡因與能抑制胃酸分泌的藥物（如日2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑）同時使用，理論上可增加壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生的風險（見【注意事項】及【不良反應】）。咖啡因和多沙普侖（Doxapram）同時使用可能增強其對心肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用。如需要同時使用，應嚴格監(jiān)測患者的心律和血壓。在4例健康志愿者中，咖啡因同時與酮絡芬給藥可減少尿量。這種相互作用對于早產(chǎn)兒中的臨床意義未知。配伍禁忌：除了在【用法用量】項中提到的稀釋溶液，本品嚴禁與其他藥品在同一條靜脈給藥通道內(nèi)混合或同時使用。【藥物過量】公開的文獻數(shù)據(jù)顯示過量給藥后，血漿咖啡因濃度范圍約為50mg/Ll至350mg/L之間。報道的早產(chǎn)新生兒過量使用咖啡因后出現(xiàn)的癥狀包括：高血糖癥、低鉀血癥、四肢微顫、煩躁不安、肌張力亢進、角弓反張、強直陣攣運動、痙攣、呼吸急促、心動過速、嘔吐、胃部刺激、胃腸出血、發(fā)熱、顫抖、血中尿素增加和白細胞計數(shù)增加、口唇運動異常。1例咖啡因過量使用患者伴隨有腦室內(nèi)出血，以及長期神經(jīng)后遺癥。沒有與咖啡因使用過量相關的早產(chǎn)新生兒死亡的報告?？Х纫蚪o藥過量，主要采取對癥和支持性治療措施。應監(jiān)測血漿中鉀和葡萄糖的濃度，及時糾正低血鉀癥和高血糖癥。經(jīng)血漿置換療法后，血漿咖啡因濃度下降?？赏ㄟ^靜脈內(nèi)給予抗驚厥藥物（安定或巴比妥酸鹽藥物，如戊巴比妥鈉或苯巴比妥）的方式治療驚厥?！舅幚矶纠怼克幚碜饔每Х纫蚪Y(jié)構(gòu)上類似于甲基黃嘌吟類藥物茶堿和可可堿。受體結(jié)合測定試驗證實，其大部分作用歸因于拮抗腺苷受體（包括A1和A2A兩種亞型），并在接近于獲得該適應癥療效的濃度時觀察到這些作用?？Х纫蛑饕亲鳛橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)刺激劑而發(fā)揮作用，這是咖啡因治療早產(chǎn)新生兒呼吸暫停的基礎，可能的幾種作用機制包括：1）刺激呼吸中樞；2）增加每分通氣量；3）提高機體對血CO2升高的敏感性；4）提高機體對血CO2升高的反應；5）增強骨骼肌張力；6）減輕膈肌疲勞；7）增加代謝率；8）增加耗氧量。毒理研究在SD大鼠中進行一項為期2年的研究中，按咖啡因（以咖啡因計）飲用水溶液給藥，雄性大鼠給藥劑量高達102mg/kg或雌性大鼠給藥劑量高達170mg/kg時均無致癌性（分別為以mg/m2為單位的嬰兒最大推薦靜脈負荷劑量的2倍和4倍）。在C57BL/6小鼠中進行的一項為期18個月的研究中，膳食劑量高達55mg/kg時，沒有證據(jù)表明咖啡因具有致瘤性（低于以mg/m2為單位的嬰兒最大推薦靜脈負荷劑量）。在一項體內(nèi)小鼠細胞分裂中期分析中，咖啡因（以咖啡因計）使姐妹染色單體互換（SCE）SCE/細胞分裂中期（暴露時間依賴性）增加。在葉酸缺乏的小鼠中，咖啡因也增強已知誘變劑的基因毒性和微核的形成（5倍）。然而，在體外中國倉鼠卵巢細胞CHO）和人類淋巴細胞試驗中，咖啡因并沒有增加染色體畸變；在體外CHO/次黃嘌吟鳥嘌吟磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）基因突變分析中，除了在細胞毒性濃度之外，咖啡因無致突變性。此外，在體內(nèi)小鼠微核試驗中，咖啡因無致畸變性。在雄性大鼠與未給藥的雌性大鼠交配前，經(jīng)皮下注射50mg/kg/天（約為以mg/m2為單位的嬰兒最大推薦靜脈負荷劑量）的咖啡因（以咖啡因計），為期天，除了導致胚胎毒性之外，還導致雄鼠的生殖力下降。此外，長期暴露于高口服劑量的咖啡因（3.0g，為期7周）對大鼠睪丸有毒害作用，可導致生精細胞變性。臨床前咖啡因重復給藥毒性研究數(shù)據(jù)顯示，本品不會對人體產(chǎn)生大的傷害。但是，高劑量給藥可引發(fā)嚙齒動物驚厥。治療劑量可引發(fā)新生大鼠某些行為的改變，很可能是腺苷受體表達持續(xù)增加（可持續(xù)至成年期）的緣故。有證據(jù)顯示咖啡因沒有誘導機體突變和誘發(fā)腫瘤的風險。動物試驗所觀察到的致畸性和對生殖功能的作用與本品適應癥人群（早產(chǎn)新生兒）無關?！舅幋鷦恿W】枸椽酸咖啡因在水溶液中快速解離，其中枸椽酸分子在輸注或吸收后可快速代謝。吸收：枸椽酸咖啡因中的咖啡因起效發(fā)生在輸注開始的幾分鐘內(nèi)。早產(chǎn)新生兒在口服給予咖啡因10mg/kg體重后，血漿咖啡因峰濃度（Cmax）為6mg/L至10mg/L，達峰平均時間（tmax）為30分鐘至2小時。吸收程度不受配方乳喂養(yǎng)方式影響，但tmax可能延長。分布：枸椽酸咖啡因給藥后，咖啡因快速分布進入腦部。早產(chǎn)新生兒腦脊液中咖啡因濃度接近于血漿中的濃度。新生兒的咖啡因平均分布容積（Vd）為0.8?0.9L/kg，稍高于成人（0.6L/kg）。目前尚無新生兒或嬰兒的血漿蛋白結(jié)合率數(shù)據(jù)。成人的體外血漿蛋白結(jié)合率平均值約為36%?？Х纫蛉菀淄ㄟ^胎盤進入胎兒血液循環(huán)，并分泌進入乳汁。生物轉(zhuǎn)化