腎上腺素受體激動藥βα中山大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理實(shí)驗(yàn)室一、腎上腺素受體的生理效應(yīng)ADRENOCEPTORSα1α2β1β2VasoconstrictionMydriasis(dilatespupil)GlandularsecretionPostsynapticCNSadrenoceptorsContractionofgastrointestinal&urinary

bladdersmoothmuscleVasoconstrictionInhibitionoftransmitterreleaseinadrenergic&cholinergicterminalsIncreaseforceandrateofHEARTcontractionIncreasereninreleaseVasodilatationRelaxationofrespiratory,gastrointestinal,uterine,gallbladdersmoothmuscleActivationofglycogenolysis二、腎上腺素受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系βαABCA:3、4位酚羥基的存在決定激動α、β受體的活性

e.g.麻黃堿<去氧腎上腺素<腎上腺素B：α碳上所連碳鏈越長，外周作用中樞作用

e.g.對外周作用：麻黃堿<腎上腺素C:氨基氫原子取代基團(tuán)碳鏈越長，α受體β受體

e.g.去甲腎上腺素激動α受體，腎上腺素同時激動α、β受體，異丙腎上腺素激動β受體受體選擇性

去甲腎上腺素(NA)3-OH，4-OH

OHHHα1,α2

間羥胺3-OH

CH3

Hα1,α2

腎上腺素(AD)3-OH，4-OH

OHHCH3α,β麻黃堿OHCH3

CH3α,β多巴胺3-OH，4-OHHHHα,β異丙腎上腺素(ISP)3-OH，4-OH

OHHCH(CH3)2

β1,β2

CHCHNH—564321三、腎上腺素受體激動劑的分類α、β受體激動藥α受體激動藥β受體激動藥腎上腺素、多巴胺、麻黃堿α1/α2:去甲腎上腺素、間羥胺α2:羥甲唑啉、可樂定α1:去氧腎上腺素、甲氧明β1/β2:異丙腎上腺素β2:沙丁胺醇β1:多巴酚丁胺1、α、β受體激動藥腎上腺素（adrenaline，Adr）【來源】1、內(nèi)源性Adr由腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌2、藥用Adr由家畜腎上腺提取或人工合成腎上腺素（adrenaline，Adr）【藥理作用】

激動α、β受體，作用廣泛而復(fù)雜心臟血管血壓支氣管平滑肌代謝其他腎上腺素（adrenaline，Adr）1、心臟β1受體：心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)、竇房結(jié)

——加強(qiáng)心肌收縮性,加速傳導(dǎo),加速心率——心肌興奮性

β2受體：心肌、冠狀動脈

——正性心率——擴(kuò)張冠脈，增加心肌血液供應(yīng)α受體：心肌

——心肌收縮強(qiáng)效的心臟興奮藥，常用的強(qiáng)心藥易發(fā)生心律失常，大劑量可引起異位節(jié)律

腎上腺素（adrenaline，Adr）2、血管α、β受體分布不同、作用不同—皮膚、黏膜血管—腹腔內(nèi)臟血管（腎）—小動脈及毛細(xì)血管前括約肌—支氣管黏膜血管—骨骼肌血管—冠狀動脈α受體β2受體收縮舒張腎上腺素（adrenaline，Adr）3、血壓與給藥劑量、給藥速度密切相關(guān)。SBPDBPMBPSBPDBPMBP大劑量快速滴注治療量慢速滴注給藥劑量給藥速度興奮β受體引起的心輸出量增加興奮β2受體引起的骨骼肌血管舒張興奮α受體引起的外周阻力增加興奮α受體引起的外周血管收縮，外周阻力增加β受體興奮α受體興奮腎上腺素的“翻轉(zhuǎn)作用”腎上腺素（adrenaline，Adr）4、平滑肌對平滑肌的效應(yīng)取決于Adr受體的類型和密度。——支氣管：激動β2受體，舒張支氣管；激動α受體，收縮黏膜血管；激動黏膜肥大細(xì)胞β2受體，抑制組胺

緩解支氣管哮喘——胃腸道：激動α、β受體，松弛胃腸道平滑肌——膀胱：激動β受體，舒張膀胱逼尿肌；

激動α受體，收縮膀胱括約肌——眼：降低眼壓（可能與減少房水生成有關(guān)）腎上腺素（adrenaline，Adr）5、代謝增強(qiáng)機(jī)體的新陳代謝——肝臟：激動α、β2受體

促進(jìn)肝糖原分解和糖原異生，升高血糖——胰腺：激動β細(xì)胞的α2受體，胰島素↓

激動α細(xì)胞的β受體，胰高血糖素↑——脂肪細(xì)胞：激動β受體，促進(jìn)脂肪分解腎上腺素（adrenaline，Adr）【體內(nèi)過程】口服無效皮下注射吸收緩慢：局部血管收縮肌注吸收快體內(nèi)迅速滅活：COMT和MAO維持時間短可通過胎盤腎上腺素（adrenaline，Adr）【臨床應(yīng)用】心臟驟停：心室內(nèi)注射過敏性休克支氣管哮喘：控制支氣管哮喘的急性發(fā)作

吸入、皮下或肌注0.25~1mg/次局部應(yīng)用：局部止血

配伍局麻藥，降低中毒血管神經(jīng)性水腫及血清病青光眼腎上腺素（adrenaline，Adr）【不良反應(yīng)】心悸、不安、面色蒼白、頭痛等；劑量過大，誤注入血管或注射過快；可使BP驟升，有發(fā)生腦溢血的危險(xiǎn)。

嚴(yán)格控制用量！性質(zhì)不穩(wěn)定；注射液稀釋后應(yīng)盡快使用，顏色稍變即不可用。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、甲亢和糖尿病患者。1、α、β受體激動藥麻黃堿（Ephedrine）【藥理作用】：激動α、β受體，并促進(jìn)NA釋放。1.性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效2.擬腎上腺素作用弱而持久

心血管：興奮心臟，但心率（-）

升壓作用慢而持久（3~6h）

內(nèi)臟血流，但冠脈、腦和骨骼肌血流；

支氣管平滑肌：松弛3.中樞興奮作用顯著4.易產(chǎn)生快速耐受性

麻黃堿（Ephedrine）【臨床應(yīng)用】：蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥：

預(yù)防低血壓2.滴鼻治療鼻炎鼻塞癥狀3.用于防治輕度支氣管哮喘4.緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚黏膜癥狀中樞興奮作用：震顫、焦慮、失眠；快速耐受性：

直接作用的受體脫敏；間接作用的遞質(zhì)耗竭；麻黃堿（Ephedrine）【不良反應(yīng)】：1、α、β受體激動藥多巴胺（Dopamine）norepinephrine和epinephrine生物合成的前體【體內(nèi)過程】是MAO和COMT的底物，口服無效；代謝迅速，作用短暫；雖是黑質(zhì)-紋狀體通路的遞質(zhì)，但外源性DA不能透過血腦屏障，故無CNS作用。因可作用于DA、α、β1受體，作用廣泛；還取決于劑量、受體分布及整體反射；

心臟血管和血壓

腎臟：激動D1受體使腎血管擴(kuò)張；

抑制腎小管Na+重吸收，排鈉利尿；

大劑量興奮α受體，收縮腎血管【藥理作用】：多巴胺（Dopamine）1）滴注速度為0.5~2g/min/Kg時，

激動血管DA受體（腎、腸系膜、冠脈）‘多巴胺能效應(yīng)’血管擴(kuò)張，總外周阻力（-）腎血流量，腎小球?yàn)V過率

2）2~10g/min/Kg時，激動心臟β1受體，促NA釋放心肌收縮力，心率，心傳導(dǎo)收縮壓而舒張壓（-），脈壓3）>10g/min/Kg時，激動血管α受體，血管收縮外周血管阻力和腎血流量，BP【藥理作用】：多巴胺（Dopamine）抗休克：尤伴有心收縮性減弱及尿量減少者；首選用于中毒性休克和心源性休克應(yīng)同時補(bǔ)充血容量。較少，較輕；滴注時，應(yīng)注意血壓、心電圖和尿量的監(jiān)測。多巴胺（Dopamine）【臨床應(yīng)用】：【不良反應(yīng)】：2、α受體激動藥去甲腎上腺素α1、

α2受體激動藥

noradrenaline,NAnorepinephrine,NE

節(jié)后腎上腺素能纖維釋放的遞質(zhì)；對β1受體有較弱的激動作用；對β2受體幾乎無效。

去甲腎上腺素1.血管——收縮

2.心臟——興奮（β1受體）作用比Adr弱

3.血壓——升高【藥理作用】：小A,小V收縮SBP，DBP，PP；

皮膚粘膜>腎臟>腦,肝,腸系膜,骨骼肌血管；組織血液灌注量

冠脈血流增加1．吸收：口服經(jīng)腸液、腸粘膜和肝臟被破壞皮下、肌注易發(fā)生局部壞死靜滴2．分布：不易透過血腦屏障3．?dāng)z?。?/p>

NA能神經(jīng)末梢攝取--攝取1囊泡貯存非神經(jīng)細(xì)胞攝取---攝取2代謝失活4．代謝：COMT和MAO廣泛存在；肝5．排泄：尿中3-甲氧-4-羥扁桃酸（VMA）去甲腎上腺素【體內(nèi)過程】：休克：主要用于血管擴(kuò)張性休克（藥物中毒性低血壓、神經(jīng)性休克早期），不占重要地位；食道和胃內(nèi)止血：稀釋口服。1．局部組織缺血壞死2．急性腎衰：用藥時觀察尿量3．心律失常：與氯仿、氟烷等麻醉藥同用時易發(fā)生4．禁忌：高血壓、動脈硬化及器質(zhì)性心臟病或無尿患者及孕婦去甲腎上腺素【臨床應(yīng)用】：【不良反應(yīng)】：2、α受體激動藥藥物作用機(jī)制藥理作用臨床應(yīng)用間羥胺激動α1、α2受體，促進(jìn)NA釋放。收縮血管升高血壓休克早期、低血壓、陣發(fā)性室上性心動過速甲氧明激動α1受體收縮血管升高血壓陣發(fā)性室上性心動過速、低血壓去氧腎上腺素（苯腎上腺素）激動α1受體收縮血管升高血壓低血壓、散瞳檢查眼底間羥胺、甲氧明、去氧腎上腺素作用特點(diǎn)比較3、β受體激動藥1．心臟正性肌力、正性縮率、正性傳導(dǎo)，心耗氧量增加

作用強(qiáng)于Adr，較不易引起心律失常2．血管和血壓

收縮壓升高或不變，舒張壓略下降，脈壓增大3．平滑肌舒張?zhí)幱诰o張狀態(tài)的支氣管平滑肌4．其他具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用異丙腎上腺素（Isoproterenol）【藥理作用】：典型β1、β2受體激動劑，對α受體幾無作用。異丙腎上腺素（Isoproterenol）1．心搏驟停

用于治療各種原因造成的心臟驟停（0.2～1mg作心內(nèi)注射）；

可與AD、NA配伍產(chǎn)生強(qiáng)大起搏作用。2．房室傳導(dǎo)阻滯3．休克在補(bǔ)足血容量的基礎(chǔ)上，低排高阻型休克患者具有一定療效，但臨床已少用。4．支氣管哮喘急性發(fā)作（舌下或噴霧給藥）?！九R床應(yīng)用】：異丙腎上腺素（Isoproterenol）首關(guān)效應(yīng)明顯，口服無效；氣霧劑吸入，舌下給藥；肝：被COMT和MAO代謝，作用時間短?！倔w內(nèi)過程】：【不良反應(yīng)】：1、心悸,頭暈

氣霧劑治療應(yīng)注意對心臟的不良反應(yīng)。2、長期使用可產(chǎn)生耐藥性。3、禁用于心絞痛、心肌梗死、甲亢和糖尿等。3、β受體激動藥多巴酚丁胺（dobutamine）

選擇性1受體激動劑，作用大于2正性肌力大于正性頻率排鈉利尿臨床用于治療心衰β2受體激動藥：沙丁胺醇等臨床主要用于治療支氣管哮喘抗休克藥的臨床評價(jià)1、急性心肌梗死合并心源性休克多巴酚丁胺、多巴胺或ISP2、外周血管舒張而心排出量下降不顯著的心源性休克

NE,間羥胺3、低血容量性休克補(bǔ)液，NE,多巴胺4、神經(jīng)源性休克

AD及大劑量抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素5、感染性休克

抗生素，補(bǔ)液，NE,多巴胺腎上腺素受體阻斷藥βα1．低選擇性受體阻斷藥短效（酚妥拉明）長效（酚芐明）2．高選擇性受體阻斷藥1受體阻斷藥（哌唑嗪）2受體阻斷藥（育亨賓）α受體阻斷藥一、分類：α受體阻斷藥二、藥理作用：阻斷α1受體：血管擴(kuò)張使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓，該現(xiàn)象稱腎上腺素的翻轉(zhuǎn)作用（adrenalinereversal）。

阻斷α2受體：增加NA釋放α1、

α2受體阻斷藥酚妥拉明（Phentolamine）咪唑啉衍生物與受體結(jié)合較疏松，易于解離；與擬腎上腺素藥物競爭1、2受體；對1受體選擇性僅為2受體的3-5倍。酚妥拉明（Phentolamine）【藥理作用】：

1.血管：血管舒張，BP

直接舒張作用/阻斷受體

2.心臟：興奮（偶心律失常）

血管舒張，BP壓力感受器反射阻斷突觸前膜2受體促NA釋放

3.擬膽堿作用

興奮胃腸平滑肌

組胺樣作用胃酸分泌，皮膚潮紅酚妥拉明（Phentolamine）【臨床應(yīng)用】：1．外周血管痙攣性疾病：如雷諾病(肢端血管痙攣病)2．腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤病人的陣發(fā)性高血壓3．靜滴NA發(fā)生外漏時治療4．心原性休克：與NA合用，保留受體作用5.急性充血性心衰低血壓胃腸道癥狀（擬膽堿作用）胃炎、消化性潰瘍靜脈給藥心率過速，心律失常和心絞痛

需緩注或滴注！酚妥拉明（Phentolamine）【不良反應(yīng)】：α1、

α2受體阻斷藥酚卞明（Phenoxybenzamine）氯化烷基胺以共價(jià)鍵與受體牢固結(jié)合，不易解離；非競爭性α受體阻斷藥：量效曲線右移且壓低酚卞明（Phenoxybenzamine）長效（維持3~4天），強(qiáng)效

反射性交感神經(jīng)興奮受體阻斷促遞質(zhì)釋放抑制NA的攝取1和攝取2外周血管阻力BP心率阻斷突觸前受體【藥理作用】：【體內(nèi)過程】

局部刺激性--靜注脂溶性高起效慢，作用時間長酚卞明（Phenoxybenzamine）外周血管痙攣性疾病；防治嗜鉻細(xì)胞瘤病人的陣發(fā)性高血壓；嚴(yán)重的休克【臨床應(yīng)用】哌唑嗪(prazosin)高選擇性α1受體阻斷劑：

對α1受體親和力為對α2受體的1000倍；不促進(jìn)NA釋放，較少心動過速；舒張動、靜脈血管，降低外周血管阻力

----新型降壓藥臨床主要用于治療高血壓及心力衰竭

α1受體阻斷藥β受體阻斷藥一、藥物作用特點(diǎn)：——結(jié)構(gòu)與異丙腎上腺素相近：

阻斷內(nèi)在NA或擬腎上腺素藥對β受體的興奮——內(nèi)在擬交感活性（ISA）：

指受體阻斷藥在阻斷受體同時具有微弱受體激動的作用，如吲哚洛爾根據(jù)對1受體的選擇性和有無內(nèi)在擬交感活性分為五類：1A類：無內(nèi)在活性的1/2受體阻斷藥普萘洛爾1B類：有內(nèi)在活性的1/2受體阻斷藥吲哚洛爾2A類：無內(nèi)在活性的1受體阻斷藥阿替洛爾2B類：有內(nèi)在活性的1受體阻斷藥醋丁洛爾3類：/受體阻斷藥拉貝洛爾二、分類：β受體阻斷藥β受體阻斷藥三、藥理作用：1、β受體阻斷作用心臟：抑制交感神經(jīng)張力高的心臟，不影響正常心臟血壓：（機(jī)制復(fù)雜）