本次培訓(xùn)的目的生產(chǎn)污染的控制和改進(jìn)了解無(wú)菌制劑前沿做法本次培訓(xùn)的目的生產(chǎn)污染的控制和改進(jìn)了解無(wú)菌制劑前沿做法1藥品生產(chǎn)管理的重點(diǎn)：控制污染藥品生產(chǎn)管理的重點(diǎn)：控制污染2本次培訓(xùn)重點(diǎn)講3方面人員控制環(huán)境控制物料控制本次培訓(xùn)重點(diǎn)講3方面人員控制環(huán)境控制物料控制3一、物料控制物料（原料、輔料、包材、廢料等）進(jìn)出入潔凈室的流程生產(chǎn)用品（紙、筆、清潔工具、維修工具等）進(jìn)出入潔凈室的流程標(biāo)識(shí)管理（物料、工器具狀態(tài)標(biāo)識(shí)）無(wú)菌生產(chǎn)的控制關(guān)鍵點(diǎn)：傳遞、消毒、滅菌一、物料控制物料（原料、輔料、包材、廢料等）進(jìn)出入潔凈室的流41、物料傳遞消毒：1、傳遞窗主要用于潔凈區(qū)于非潔凈區(qū)或不同潔凈區(qū)之間的小件物品的傳遞，以減少潔凈室的開門次數(shù)，最大限度的降低潔凈室的污染2、兩側(cè)門不能同時(shí)打開3、紫外消毒30分鐘4、死角的清潔5、SMP-P-03-0201、物料傳遞消毒：1、傳遞窗主要用于潔凈區(qū)于非潔凈區(qū)或不同潔52、物料傳遞消毒：緩沖間原輔物料傳遞紫外消毒熏蒸消毒衛(wèi)生層流罩物料保護(hù)衛(wèi)生死角風(fēng)量2、物料傳遞消毒：緩沖間63、物料滅菌無(wú)菌制劑的制備工藝過(guò)程中最重要的步驟就是滅菌。全部地殺滅或除去細(xì)菌，通常稱為滅菌。常用的滅菌方法主要有以下5種：1、蒸汽法；2、干熱法；3、過(guò)濾法；4、環(huán)氧乙烷法（氣體滅菌法）；5、輻射法。3、物料滅菌無(wú)菌制劑的制備工藝過(guò)程中最重要的步驟就是滅菌。全7A、蒸汽法1、蒸汽法：是在高壓滅菌器中使用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。因微生物在濕熱的環(huán)境中，一些重要的蛋白發(fā)生變性和凝固，使微生物死亡，從而達(dá)到滅菌的目的。較之干熱滅菌，在濕熱的條件下，微生物可在相對(duì)較低的溫度下被殺死。高壓滅菌器的常規(guī)操作溫度是121℃，時(shí)間是20分鐘；一般來(lái)說(shuō)，濕熱滅菌方法適用于可承受所需溫度，且能被濕氣穿透但不會(huì)受到不良影響的、包裝在密閉容器中的藥物制劑。蒸汽滅菌對(duì)油類、脂肪類、油性制劑、其他不能被濕氣穿透的制劑，以及可能會(huì)被凝結(jié)水破壞的粉末無(wú)效。A、蒸汽法1、蒸汽法：是在高壓滅菌器中使用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌的8滅菌袋：呼吸袋和封口機(jī)滅菌袋：呼吸袋和封口機(jī)9高溫高壓呼吸袋的原理高溫高壓呼吸袋的原理10高溫高壓呼吸袋的構(gòu)造高溫高壓呼吸袋的構(gòu)造11B、干熱法干熱法：是在特別設(shè)計(jì)的滅菌爐中進(jìn)行滅菌的方法，通過(guò)氣體或電加熱，爐內(nèi)溫度可控，干熱滅菌是基于焚化或氧化使微生物脫水死亡，從而達(dá)到滅菌的目的。因干熱滅菌在殺滅微生物方面的效果較差，故需要更高的溫度和更長(zhǎng)的時(shí)間。具體的溫度和時(shí)間需根據(jù)制劑的大小和類型、容器及其熱分布特性來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)行滅菌處理的個(gè)體單位應(yīng)盡量小，裝載滅菌爐時(shí)熱空氣應(yīng)能在爐內(nèi)容器室內(nèi)自由循環(huán)。干熱滅菌的溫度通常是160℃至170℃，時(shí)間不少于2小時(shí)。更高的溫度可縮短時(shí)間，反之，較低的溫度則需要更長(zhǎng)的時(shí)間。干熱滅菌通常用于濕熱滅菌無(wú)效的物質(zhì)，包括不揮發(fā)油、甘油及各種熱穩(wěn)定的粉末等。干熱滅菌也是玻璃器皿和手術(shù)器具滅菌的有效方法。B、干熱法干熱法：是在特別設(shè)計(jì)的滅菌爐中進(jìn)行滅菌的方法，通過(guò)12C、過(guò)濾法過(guò)濾法：是通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)吸附或篩除去除微生物的方法。一般用于熱敏感溶液的滅菌。但是，采用過(guò)濾滅菌方法的制劑必須要進(jìn)行嚴(yán)格的無(wú)菌檢查和驗(yàn)證，因?yàn)橹苿┻^(guò)濾滅菌的有效性主要取決于被濾溶液中存在的微生物。所以要根據(jù)被濾溶液中存在的微生物情況，選擇適宜孔徑的濾膜。C、過(guò)濾法過(guò)濾法：是通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)吸附或篩除去除微生物的方法。13D、環(huán)氧乙烷法環(huán)氧乙烷法：環(huán)氧乙烷（EOC2H4O）是最常用的氣體滅菌劑。其是通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的大分子起化學(xué)反應(yīng)而破壞和消除蛋白的活性，使微生物死亡，達(dá)到滅菌的目的。通常用于熱敏感和濕敏感的物質(zhì)。氣體滅菌的設(shè)備與高壓滅菌的設(shè)備類似，蒸汽高壓滅菌器與環(huán)氧乙烷滅菌器聯(lián)用的裝置已經(jīng)上市。氣體滅菌法的可變因素較多，如溫度（27℃～63℃，通常在38℃～54℃之間）、氣體的濃度（300mg/ml～1200mg/ml，通常在400mg/ml～600mg/ml之間）、濕度（RH30%～90%，通常在RH50%～60%之間）和時(shí)間，故較之蒸汽滅菌法和干熱滅菌法，氣體滅菌法不能嚴(yán)格定量。一般來(lái)說(shuō)，增加系統(tǒng)的相對(duì)濕度和溫度可以增強(qiáng)氣體滅菌的效果，并可縮短時(shí)間。如果被滅菌物質(zhì)不能承受增加的濕度和溫度，則需要延長(zhǎng)時(shí)間。通常環(huán)氧乙烷氣體滅菌的時(shí)間為4至16個(gè)小時(shí)。因?yàn)榄h(huán)氧乙烷氣體具有較強(qiáng)的穿透能力，常用于醫(yī)療器械、外科手術(shù)用具和一次性塑料注射器等的滅菌；還可用于不與氣體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的不穩(wěn)定的酶制劑、抗生素和其他藥物的滅菌。D、環(huán)氧乙烷法環(huán)氧乙烷法：環(huán)氧乙烷（EOC2H4O）是最常14E、輻照法輻射法：是使用γ射線(鈷-60）或陰極射線滅菌的方法。可能是基于通過(guò)射線照射后，微生物中的化學(xué)物質(zhì)（DNA）發(fā)生了變化，使細(xì)胞活性喪失，從而達(dá)到滅菌的目的。通常劑量10~30KGy。輻射滅菌可對(duì)某些藥物制劑進(jìn)行滅菌，但需要非常特殊的設(shè)備，因此在實(shí)際的應(yīng)用過(guò)程中受到限制。E、輻照法輻射法：是使用γ射線(鈷-60）或陰極射線滅菌的15人是最大的污染源最大程度的減少人自身的污染加強(qiáng)人員衛(wèi)生方面的管理及培訓(xùn)減少生產(chǎn)操作對(duì)產(chǎn)品的危害把人員從無(wú)菌環(huán)境隔離限制人員對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的感染不讓員工進(jìn)入無(wú)菌環(huán)境以上三種方法的組合二、人員控制人是最大的污染源二、人員控制161.人是最大的污染源1.人是最大的污染源17員工唾液、手樣霉菌監(jiān)測(cè)結(jié)果員工唾液、手樣霉菌監(jiān)測(cè)結(jié)果18人是最大的污染源人是最大的污染源19人是最大的污染源人是最大的污染源20藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件21藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件222、人員衛(wèi)生管理一般生產(chǎn)區(qū)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程SMP-P-07-007潔凈區(qū)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程SMP-P-07-010非生產(chǎn)區(qū)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的管理規(guī)程SMP-P-07-003潔凈區(qū)定員管理規(guī)程SMP-P-03-011個(gè)人衛(wèi)生（健康、頭發(fā)、體味、指甲、腳氣）個(gè)人著裝（潔凈、無(wú)異味、襪子、拖鞋、護(hù)膚品）攜帶物品（包、食品、電腦、手機(jī)、手表、飾品）定期GMP衛(wèi)生知識(shí)培訓(xùn)2、人員衛(wèi)生管理一般生產(chǎn)區(qū)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程SMP-P-023無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)24無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)25風(fēng)淋裝置風(fēng)淋裝置26藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件27三、環(huán)境控制三、環(huán)境控制281、環(huán)境分級(jí)管理1、環(huán)境分級(jí)管理29環(huán)境塵埃粒子的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境塵埃粒子的標(biāo)準(zhǔn)302、環(huán)境的消毒潔凈區(qū)定期消毒管理規(guī)程清潔劑、消毒劑的管理規(guī)程潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理規(guī)程一般生產(chǎn)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理規(guī)程環(huán)境消毒：75%乙醇、新潔爾滅、酚類廠房熏蒸：甲醛、臭氧、過(guò)氧乙酸、過(guò)氧化氫頻次、濃度、效果影響消毒效果的因素：PH值、溫度、濕度、有效成分濃度、接觸時(shí)間、稀釋劑的性質(zhì)、有機(jī)物的存在等2、環(huán)境的消毒潔凈區(qū)定期消毒管理規(guī)程313、環(huán)境的監(jiān)測(cè)（HAVC控制項(xiàng)目）壓差風(fēng)速換氣次數(shù)溫濕度懸浮粒子沉降菌自凈時(shí)間高效檢漏浮游菌接觸碟氣流模式照度噪聲等3、環(huán)境的監(jiān)測(cè)（HAVC控制項(xiàng)目）壓差323、交叉污染的避免3、交叉污染的避免333、交叉污染的避免3、交叉污染的避免343、交叉污染的避免3、交叉污染的避免35氣閘鎖：控制盒、電子鎖、感應(yīng)開關(guān)組成氣閘鎖：控制盒、電子鎖、感應(yīng)開關(guān)組成36藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件37藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件38藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件39藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件40藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件41藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件42藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件43藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件44藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件45藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件46藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件47藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件48本次培訓(xùn)的目的生產(chǎn)污染的控制和改進(jìn)了解無(wú)菌制劑前沿做法本次培訓(xùn)的目的生產(chǎn)污染的控制和改進(jìn)了解無(wú)菌制劑前沿做法49藥品生產(chǎn)管理的重點(diǎn)：控制污染藥品生產(chǎn)管理的重點(diǎn)：控制污染50本次培訓(xùn)重點(diǎn)講3方面人員控制環(huán)境控制物料控制本次培訓(xùn)重點(diǎn)講3方面人員控制環(huán)境控制物料控制51一、物料控制物料（原料、輔料、包材、廢料等）進(jìn)出入潔凈室的流程生產(chǎn)用品（紙、筆、清潔工具、維修工具等）進(jìn)出入潔凈室的流程標(biāo)識(shí)管理（物料、工器具狀態(tài)標(biāo)識(shí)）無(wú)菌生產(chǎn)的控制關(guān)鍵點(diǎn)：傳遞、消毒、滅菌一、物料控制物料（原料、輔料、包材、廢料等）進(jìn)出入潔凈室的流521、物料傳遞消毒：1、傳遞窗主要用于潔凈區(qū)于非潔凈區(qū)或不同潔凈區(qū)之間的小件物品的傳遞，以減少潔凈室的開門次數(shù)，最大限度的降低潔凈室的污染2、兩側(cè)門不能同時(shí)打開3、紫外消毒30分鐘4、死角的清潔5、SMP-P-03-0201、物料傳遞消毒：1、傳遞窗主要用于潔凈區(qū)于非潔凈區(qū)或不同潔532、物料傳遞消毒：緩沖間原輔物料傳遞紫外消毒熏蒸消毒衛(wèi)生層流罩物料保護(hù)衛(wèi)生死角風(fēng)量2、物料傳遞消毒：緩沖間543、物料滅菌無(wú)菌制劑的制備工藝過(guò)程中最重要的步驟就是滅菌。全部地殺滅或除去細(xì)菌，通常稱為滅菌。常用的滅菌方法主要有以下5種：1、蒸汽法；2、干熱法；3、過(guò)濾法；4、環(huán)氧乙烷法（氣體滅菌法）；5、輻射法。3、物料滅菌無(wú)菌制劑的制備工藝過(guò)程中最重要的步驟就是滅菌。全55A、蒸汽法1、蒸汽法：是在高壓滅菌器中使用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。因微生物在濕熱的環(huán)境中，一些重要的蛋白發(fā)生變性和凝固，使微生物死亡，從而達(dá)到滅菌的目的。較之干熱滅菌，在濕熱的條件下，微生物可在相對(duì)較低的溫度下被殺死。高壓滅菌器的常規(guī)操作溫度是121℃，時(shí)間是20分鐘；一般來(lái)說(shuō)，濕熱滅菌方法適用于可承受所需溫度，且能被濕氣穿透但不會(huì)受到不良影響的、包裝在密閉容器中的藥物制劑。蒸汽滅菌對(duì)油類、脂肪類、油性制劑、其他不能被濕氣穿透的制劑，以及可能會(huì)被凝結(jié)水破壞的粉末無(wú)效。A、蒸汽法1、蒸汽法：是在高壓滅菌器中使用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌的56滅菌袋：呼吸袋和封口機(jī)滅菌袋：呼吸袋和封口機(jī)57高溫高壓呼吸袋的原理高溫高壓呼吸袋的原理58高溫高壓呼吸袋的構(gòu)造高溫高壓呼吸袋的構(gòu)造59B、干熱法干熱法：是在特別設(shè)計(jì)的滅菌爐中進(jìn)行滅菌的方法，通過(guò)氣體或電加熱，爐內(nèi)溫度可控，干熱滅菌是基于焚化或氧化使微生物脫水死亡，從而達(dá)到滅菌的目的。因干熱滅菌在殺滅微生物方面的效果較差，故需要更高的溫度和更長(zhǎng)的時(shí)間。具體的溫度和時(shí)間需根據(jù)制劑的大小和類型、容器及其熱分布特性來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)行滅菌處理的個(gè)體單位應(yīng)盡量小，裝載滅菌爐時(shí)熱空氣應(yīng)能在爐內(nèi)容器室內(nèi)自由循環(huán)。干熱滅菌的溫度通常是160℃至170℃，時(shí)間不少于2小時(shí)。更高的溫度可縮短時(shí)間，反之，較低的溫度則需要更長(zhǎng)的時(shí)間。干熱滅菌通常用于濕熱滅菌無(wú)效的物質(zhì)，包括不揮發(fā)油、甘油及各種熱穩(wěn)定的粉末等。干熱滅菌也是玻璃器皿和手術(shù)器具滅菌的有效方法。B、干熱法干熱法：是在特別設(shè)計(jì)的滅菌爐中進(jìn)行滅菌的方法，通過(guò)60C、過(guò)濾法過(guò)濾法：是通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)吸附或篩除去除微生物的方法。一般用于熱敏感溶液的滅菌。但是，采用過(guò)濾滅菌方法的制劑必須要進(jìn)行嚴(yán)格的無(wú)菌檢查和驗(yàn)證，因?yàn)橹苿┻^(guò)濾滅菌的有效性主要取決于被濾溶液中存在的微生物。所以要根據(jù)被濾溶液中存在的微生物情況，選擇適宜孔徑的濾膜。C、過(guò)濾法過(guò)濾法：是通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)吸附或篩除去除微生物的方法。61D、環(huán)氧乙烷法環(huán)氧乙烷法：環(huán)氧乙烷（EOC2H4O）是最常用的氣體滅菌劑。其是通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的大分子起化學(xué)反應(yīng)而破壞和消除蛋白的活性，使微生物死亡，達(dá)到滅菌的目的。通常用于熱敏感和濕敏感的物質(zhì)。氣體滅菌的設(shè)備與高壓滅菌的設(shè)備類似，蒸汽高壓滅菌器與環(huán)氧乙烷滅菌器聯(lián)用的裝置已經(jīng)上市。氣體滅菌法的可變因素較多，如溫度（27℃～63℃，通常在38℃～54℃之間）、氣體的濃度（300mg/ml～1200mg/ml，通常在400mg/ml～600mg/ml之間）、濕度（RH30%～90%，通常在RH50%～60%之間）和時(shí)間，故較之蒸汽滅菌法和干熱滅菌法，氣體滅菌法不能嚴(yán)格定量。一般來(lái)說(shuō)，增加系統(tǒng)的相對(duì)濕度和溫度可以增強(qiáng)氣體滅菌的效果，并可縮短時(shí)間。如果被滅菌物質(zhì)不能承受增加的濕度和溫度，則需要延長(zhǎng)時(shí)間。通常環(huán)氧乙烷氣體滅菌的時(shí)間為4至16個(gè)小時(shí)。因?yàn)榄h(huán)氧乙烷氣體具有較強(qiáng)的穿透能力，常用于醫(yī)療器械、外科手術(shù)用具和一次性塑料注射器等的滅菌；還可用于不與氣體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的不穩(wěn)定的酶制劑、抗生素和其他藥物的滅菌。D、環(huán)氧乙烷法環(huán)氧乙烷法：環(huán)氧乙烷（EOC2H4O）是最常62E、輻照法輻射法：是使用γ射線(鈷-60）或陰極射線滅菌的方法?？赡苁腔谕ㄟ^(guò)射線照射后，微生物中的化學(xué)物質(zhì)（DNA）發(fā)生了變化，使細(xì)胞活性喪失，從而達(dá)到滅菌的目的。通常劑量10~30KGy。輻射滅菌可對(duì)某些藥物制劑進(jìn)行滅菌，但需要非常特殊的設(shè)備，因此在實(shí)際的應(yīng)用過(guò)程中受到限制。E、輻照法輻射法：是使用γ射線(鈷-60）或陰極射線滅菌的63人是最大的污染源最大程度的減少人自身的污染加強(qiáng)人員衛(wèi)生方面的管理及培訓(xùn)減少生產(chǎn)操作對(duì)產(chǎn)品的危害把人員從無(wú)菌環(huán)境隔離限制人員對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的感染不讓員工進(jìn)入無(wú)菌環(huán)境以上三種方法的組合二、人員控制人是最大的污染源二、人員控制641.人是最大的污染源1.人是最大的污染源65員工唾液、手樣霉菌監(jiān)測(cè)結(jié)果員工唾液、手樣霉菌監(jiān)測(cè)結(jié)果66人是最大的污染源人是最大的污染源67人是最大的污染源人是最大的污染源68藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件69藥品生產(chǎn)管理(同名306)課件702、人員衛(wèi)生管理一般生產(chǎn)區(qū)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程SMP-P-07-007潔凈區(qū)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程SMP-P-07-010非生產(chǎn)區(qū)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的管理規(guī)程SMP-P-07-003潔凈區(qū)定員管理規(guī)程SMP-P-03-011個(gè)人衛(wèi)生（健康、頭發(fā)、體味、指甲、腳氣）個(gè)人著裝（潔凈、無(wú)異味、襪子、拖鞋、護(hù)膚品）攜帶物品（包、食品、電腦、手機(jī)、手表、飾品）定期GMP衛(wèi)生知識(shí)培訓(xùn)2、人員衛(wèi)生管理一般生產(chǎn)區(qū)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程SMP-P-071無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)72無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌生產(chǎn)73風(fēng)淋裝置風(fēng)淋裝置74藥品生產(chǎn)管