第三章基因制藥和基因治療生物倫理學(xué)第三章

基因制藥和基因治療

目的要求介紹基因制藥和基因治療基本內(nèi)容，并了解所引發(fā)的安全倫理問題以及決策。教學(xué)內(nèi)容基因制藥基因制藥的反思與管理基因治療基因治療的倫理和法規(guī)一、基因制藥基因工程（geneticengineering)在分子水平上對基因進(jìn)行操作的復(fù)雜技術(shù)，是將外源基因通過體外重組后導(dǎo)入受體細(xì)胞內(nèi)，使這個基因能在受體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯表達(dá)的操作。一、基因制藥基因工程的重要特征：可把來自任何生物的基因轉(zhuǎn)移到與其毫無關(guān)系的任何其他受體細(xì)胞中，可以任意改造生物的遺傳特性，創(chuàng)造出生物的新性狀。某一段DNA可在受體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，為制備大量純化的DNA片段提供了可能?；蚬こ淌巧锛夹g(shù)的核心，基因工程技術(shù)最成功之處就是用于生物治療的新型生物藥物的研制。獲得目的基因組建重組質(zhì)粒構(gòu)建基因工程菌（或細(xì)胞）上游階段培養(yǎng)工程菌產(chǎn)物分離純化除菌過濾半成品檢定成品檢定包裝下游階段基因工程制藥的一般程序基因工程制藥的優(yōu)勢可大量生產(chǎn)過去難以獲得的生理活性多肽和蛋白質(zhì)，為臨床使用提供有效的保障；提供足夠數(shù)量的生理活性物質(zhì)，以便對其生理生化和結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入的研究，從而擴(kuò)大這些物質(zhì)的應(yīng)用范圍；利用基因工程技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)、挖掘更多的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)；內(nèi)源性生理活性物質(zhì)在作為藥物使用時存在的不足之處可以通過基因工程和蛋白質(zhì)工程進(jìn)行改造；可獲得新型化合物，擴(kuò)大藥物篩選來源。一、基因制藥1982年美國EliLilly公司首先將重組胰島素投放市場，標(biāo)志著世界第一個基因工程藥物的誕生。迄今為止，已有200多種基因工程藥物上市，數(shù)千種處于研發(fā)狀態(tài)，形成一個巨大的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)生了不可估量的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。全球著名醫(yī)藥公司Pfizer輝瑞美國Johnson&Johnson強(qiáng)生美國sanofi-aventis賽諾飛-安萬特法國GlaxoSmithKline葛蘭素史克英國Novartis諾華瑞士RocheGroup羅氏瑞士Merck默克德國

Wyeth惠氏美國AstraZeneca阿斯利康英國Bristol-MyersSquibb百時美施貴寶美國AbbottLaboratories雅培美國EliLilly禮來美國Bayer拜耳德國基因制藥的現(xiàn)狀2007年中國生物、生化制品的制造行業(yè)實(shí)現(xiàn)累計(jì)工業(yè)總產(chǎn)值47,703,454千元，比上年同期增長了45.83%。2008年中國生物、生化制品制造行業(yè)實(shí)現(xiàn)累計(jì)工業(yè)總產(chǎn)值69,739,747千元，比上年同期增長了21.81%?！?009-2012年中國生物制藥行業(yè)投資分析及前景預(yù)測報(bào)告》指出，中央每年各安排約300億元用于帶動我國企業(yè)投資到包括重大新藥創(chuàng)制在內(nèi)的生物制藥產(chǎn)業(yè)的11個重大項(xiàng)目。主要基因工程藥物白細(xì)胞介素藥理作用：免疫調(diào)節(jié)IL-2具有增強(qiáng)和調(diào)節(jié)人體免疫功能和抗病毒作用。價格：每支100元以上集落刺激因子藥理作用：刺激白細(xì)胞的上升腫瘤放化療或者白血病化療后針對白細(xì)胞減少的癥狀,減少放化療后因身體抵抗力下降而產(chǎn)生感染危險(xiǎn)。價格：每支300元以上

主要基因工程藥物紅細(xì)胞生成素適應(yīng)癥：用于慢性腎衰性貧血，也用于多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的貧血和骨髓增生異常及骨癌引起的貧血。對結(jié)締組織?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡）所致的貧血，也有效。價格：每支在100元左右腫瘤壞死因子藥理作用：抗腫瘤價格：每支在200元以上主要基因工程藥物組織型纖溶酶原激活劑適應(yīng)癥：治療血栓性疾病價格：每支在1000元以上重組乙肝疫苗價格：每支10元左右利用微生物、真核細(xì)胞生產(chǎn)基因藥物促紅細(xì)胞生成素(EPO）乙肝疫苗人生長激素(HuGH)干擾素細(xì)胞集落刺激因子CSF溶栓劑人胰島素等利用轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)基因藥物轉(zhuǎn)基因鼠生產(chǎn)人生長激素轉(zhuǎn)基因綿羊生產(chǎn)抗胰蛋白酶轉(zhuǎn)基因山羊生產(chǎn)長效tPA（溶栓劑）二、基因制藥的反思與管理（一）目前需要思考的問題基因藥物需求量有限、重復(fù)生產(chǎn)多需要高水平的基礎(chǔ)理論研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究開發(fā)投資大、周期長防止研發(fā)成果歸個人或小團(tuán)體所有對生產(chǎn)人員技術(shù)素質(zhì)要求高二、基因制藥的反思與管理（二）基因藥物的質(zhì)量管理問題活體生產(chǎn)，不容易進(jìn)行質(zhì)量控制負(fù)作用難以預(yù)料需要新的檢測標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)三、基因治療單基因病由單個基因缺陷引發(fā)。如眼瞼下垂癥、家族性腸息肉和地中海貧血，白化病、先天聾啞、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、侏儒癥等。多基因病涉及多個基因缺損。缺損基因間存在相互作用。如高血壓、冠心病、惡性腫瘤、糖尿病、風(fēng)濕、哮喘和精神病等。獲得性基因病由微生物感染引起，多數(shù)不會遺傳，如肝炎、艾滋病等傳染性疾病。三、基因治療多基因病也與外界環(huán)境和心理因素有關(guān)，遺傳因素所占的程度稱之為遺傳度。哮喘病遺傳度為80％、精神分裂癥為80％、高血壓遺傳度為62％、冠心病遺傳度為65％、糖尿病遺傳度（幼年型）為75％、糖尿病遺傳度（老年型）為35％唇裂＋腭裂遺傳度為76％。白化病并指癥染色體異?！褒埼r手”三、基因治療基因治療（genetherapy）

通過基因水平的操作，校正在結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷和異常的基因，以達(dá)到治療疾病的目的。三、基因治療基因治療技術(shù)：基因補(bǔ)償：以正?；蛐Ｕ蛘咛娲毕莺彤惓５幕蚍戳x技術(shù)：（包括三種）封閉有害基因的表達(dá)自殺信號途徑：引發(fā)細(xì)胞調(diào)亡，治療癌癥共刺激途徑：刺激免疫系統(tǒng)三、基因治療基因治療類型：體細(xì)胞基因治療離體法體內(nèi)法非病毒載體法生殖系基因治療將性細(xì)胞或者早期胚胎細(xì)胞作為重組基因的靶細(xì)胞。三、基因治療“氣泡兒童”是指患有重度先天性綜合免疫缺損的兒童，他們無法產(chǎn)生健全的免疫系統(tǒng)，必須在形似氣泡的無菌隔離艙中生存。骨髓移植是治療“氣泡兒童”的手段之一，但成功率很低。2000年4月，阿蘭·菲舍爾和生物學(xué)家瑪麗娜·卡瓦扎納－卡爾沃等在《科學(xué)》周刊上率先宣布用基因療法治愈了數(shù)名“氣泡兒童”，這一消息曾使醫(yī)學(xué)界為之振奮。三、基因治療2005年，密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)成功通過基因治療培育出了新的聽覺毛細(xì)胞，并且恢復(fù)了聾成年天竺鼠的聽力。這項(xiàng)研究是尋找治療人類耳聾治療新方法的一個重要步驟。

研究人員將一種叫做Atoh1的基因插入到非感覺的上皮細(xì)胞中，這種細(xì)胞在成年的耳聾天竺鼠的內(nèi)耳中仍然存在。已經(jīng)知道Atoh1基因是聽覺毛細(xì)胞發(fā)育的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。8周后，研究人員發(fā)現(xiàn)用Atoh1處理過的動物內(nèi)耳中形成了新的聽覺毛細(xì)胞。聽力測試表明新毛細(xì)胞的產(chǎn)生開始恢復(fù)動物的聽覺。三、基因治療由四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心采用阻斷生物鐘基因表達(dá)的基因療法，對小鼠進(jìn)行戒毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)可以阻斷生物鐘基因參與調(diào)控的藥物成癮途徑，使藥物的心理成癮被克服。目前這項(xiàng)名為“戒毒反義核酸”的研究成果已經(jīng)獲國家專利。四、基因治療倫理基因治療的困難基礎(chǔ)理論研究有待突破需要尋找合適的靶細(xì)胞每個靶細(xì)胞只能整合一個基因拷貝選擇和構(gòu)建合適的載體，目的基因高效專一表達(dá)缺少目的基因精準(zhǔn)導(dǎo)入靶細(xì)胞染色體定點(diǎn)位置的方法控制目的基因在靶細(xì)胞內(nèi)適度表達(dá)四、基因治療倫理基因治療必要性和安全性嚴(yán)重基因病治療后，是否影響人種的進(jìn)化？投入巨額資助，后期治療收費(fèi)問題？安全性問題：載體安全和位點(diǎn)完全相同基因在不同組織中功能是否相同？如果有人想利用基因治療提供智商或者獲得特殊功能怎么辦？五、防止基因治療和改造的濫用原則和法規(guī)基因治療優(yōu)后的原則法規(guī)控制五、防止基因治療和改造的濫用種系工程的挑戰(zhàn)社會是否該對“種系工程”研究加以控制?人類“種系工程”是否破壞人類遺傳多樣性？可否用于人的行為和性格改造？對個別基因的改造是否會導(dǎo)致改變?nèi)说男誀?？倫理判斷的進(jìn)步和法規(guī)的完善二、基因制藥的反思與管理973計(jì)劃目前在研項(xiàng)目包括：基因治療的應(yīng)用基礎(chǔ)研究基于基因功能的創(chuàng)新藥物研究干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用人類重大疾病的蛋白質(zhì)組學(xué)研究多基因復(fù)雜性狀疾病的系統(tǒng)生物學(xué)研究等

二、基因制藥的反思與管理轉(zhuǎn)基因重大專項(xiàng)三、基因治療

腺病毒載體

腺病毒載體高效整合低致癌率世界首個基因治療藥物正式上市新華網(wǎng)

（2004-03-0508:27:09）

賽百諾公司是中國首家基因治療公司，1998年初，由留美歸國人員創(chuàng)辦。深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司的工作人員在基因制品生產(chǎn)線上進(jìn)行操作。這是亞洲惟一的GMP標(biāo)準(zhǔn)的基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)線。經(jīng)臨床試驗(yàn)表明這一基因治療藥物在抗腫瘤上呈現(xiàn)出廣譜性，與傳統(tǒng)的放化療聯(lián)合應(yīng)用呈現(xiàn)明顯協(xié)同效應(yīng)，治療鼻咽癌等頭頸部鱗癌的療效顯著。日前，這種藥物正式獲準(zhǔn)上市。根據(jù)有關(guān)部門要求，科學(xué)家將在全國三級甲等醫(yī)院推廣應(yīng)用這一藥物，并進(jìn)一步探索其作用。

四、基因治療倫理合理性：忍看病人痛苦、死亡？風(fēng)險(xiǎn)性：死在治療中或者治療后：康制品管理局16日證實(shí)，在接受基因治療的“氣泡兒童”中，繼去年10月發(fā)現(xiàn)第一名患兒因接受基治療而出現(xiàn)類似白血病的并發(fā)癥后，又有一名患兒去年12月出現(xiàn)了相似并發(fā)癥。專家們說，新病例再次證實(shí)了當(dāng)前條件下基因療法還有不完善之處，但不能據(jù)此就認(rèn)定基因療法弊大于利。(新華社巴黎2003年