2013/11/11目錄引言介紹結(jié)論文獻(xiàn)2013/11/11目錄引言介紹結(jié)論文獻(xiàn)2013/11/11引言由1例MRSA引起的思考血培養(yǎng)MRSA萬古，3d，全身發(fā)紅利奈唑胺，2w，無效替考拉寧，10d，無效達(dá)托霉素？2013/11/11引言由1例MRSA引起的思考血培養(yǎng)MRS2013/11/113金黃色葡萄球菌（S.aureas）金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔2013/11/113金黃色葡萄球菌（S.aureas）金2013/11/1142013/11/1142013/11/1152013/11/1152013/11/116金黃色葡萄球菌肺炎（壞死性肺炎）2013/11/116金黃色葡萄球菌肺炎（壞死性肺炎）2013/11/117發(fā)現(xiàn)SA青霉素PRSA甲氧西林1961年MRSA萬古霉素頭孢2、3代1997年VISA2002年VRSA從金葡菌到MRSA2013/11/117發(fā)現(xiàn)SA青霉素PRSA甲氧西林19612013/11/118耐甲氧西林金葡菌(MRSA)含有mecA基因或者苯唑西林MIC≥4μg/ml的金黃色葡萄球菌菌株對幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥；對多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及其它抗生素耐藥。定義特點(diǎn)2013/11/118耐甲氧西林金葡菌(MRSA)含有mec2013/11/119MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年39.8%升至2008年的41.9%MRSA占金黃色葡萄球菌百分比1、2006年對16個(gè)國家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。2、2007年對23個(gè)國家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。3、2008年對24個(gè)國家64所醫(yī)學(xué)中心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。2013/11/119MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢2013/11/1110我國MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2011(5):321-329。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%2013/11/1110我國MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國感2013/11/1111醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)危險(xiǎn)因素1.03采集培養(yǎng)前住院時(shí)間長抗生素使用8.01 -左氧氟沙星4.06 -大環(huán)內(nèi)酯類1.95先前住院2.55腸道營養(yǎng)2.24手術(shù)比值比危險(xiǎn)因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005病例對照研究：MRSAvsMSSA2013/11/1111醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)危險(xiǎn)因素12013/11/11目前抗MRSA藥物糖肽類：萬古、去甲萬古、替考拉寧、替拉萬星等惡唑烷酮類：利奈唑胺脂肽類：達(dá)托霉素β-內(nèi)酰胺類：頭孢吡普、頭孢洛林四環(huán)素類：多西、米諾、替加環(huán)素（甘氨酰環(huán)類）其他：磷霉素、夫西地酸、SMZ-Co、奎奴普丁/達(dá)福普丁2013/11/11目前抗MRSA藥物糖肽類：萬古、去甲萬古2013/11/1113從天然產(chǎn)物到藥物—達(dá)托霉素20世紀(jì)80年代Lilly公司研發(fā)，玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵。1997年美國Cubist公司從Lilly公司獲得對達(dá)托霉素的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)。2003年FDA批準(zhǔn)上市，2006年批準(zhǔn)新適應(yīng)癥。阿斯利康公司與Cubist制藥公司在2007年簽訂協(xié)議，逐步在亞洲開發(fā)和銷售達(dá)托霉素（Cubicin，注射劑）。達(dá)托霉素介紹2013/11/1113從天然產(chǎn)物到藥物—達(dá)托霉素20世紀(jì)2013/11/1114結(jié)構(gòu)獨(dú)特環(huán)狀結(jié)構(gòu)十肽環(huán)+氨基酸尾鏈兩親性：親水性氨基酸：水溶性好；脂鏈+疏水性氨基酸：脂溶性好，易與細(xì)菌磷脂層反應(yīng)。2013/11/1114結(jié)構(gòu)獨(dú)特環(huán)狀結(jié)構(gòu)2013/11/1115藥理作用獨(dú)特的抗菌機(jī)制，“分步作用”使細(xì)胞膜去極化：第1步：當(dāng)有游離鈣離子存在時(shí)，達(dá)托霉素結(jié)合到G+菌的細(xì)胞膜上，其親脂尾不可逆地插入細(xì)胞膜中；第2步：通過寡聚化作用，達(dá)托霉素的親脂尾在細(xì)菌細(xì)胞膜上起“離子通道”的作用；第3步：細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的鉀離子（可能還有其他離子）通過該“離子通道”大量外流，因而細(xì)菌細(xì)胞迅速除極，繼而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白質(zhì)的能力，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。2013/11/1115藥理作用獨(dú)特的抗菌機(jī)制，“分步作用”2013/11/1116藥理特點(diǎn)獨(dú)特的作用機(jī)制不可逆獨(dú)特，無交叉耐藥對耐藥株顯示活性對生長期和穩(wěn)定期均有殺菌作用對人體避免炎性反應(yīng)不滲入胞漿，細(xì)胞未自溶時(shí)迅速殺死細(xì)胞，避免了因細(xì)胞磷壁酸、肽聚糖和DNA的釋放而引起的炎癥反應(yīng)和對機(jī)體造成影響。2013/11/1116藥理特點(diǎn)獨(dú)特的作用機(jī)制不可逆獨(dú)特，無2013/11/1117抗菌活性G+菌：涵蓋15個(gè)屬35個(gè)種的G+菌，對多種鏈球菌具有易敏性（MIC?。?。對MRSE、PRSP和MRSA、VISA、VRSA、VRE等耐藥菌有效。新分離到的對奎奴普丁/達(dá)福普丁具有耐藥性的糞腸球菌、凝固酶陰性并耐替考拉寧的葡萄球菌、耐利奈唑胺的糞腸球菌和金葡菌都對達(dá)托霉素敏感。2013/11/1117抗菌活性G+菌：2013/11/1118G-菌：無法穿過革蘭陰性菌的外膜，對G-菌無作用。厭氧菌：缺乏完整的體內(nèi)研究。2013/11/1118G-菌：2013/11/11鈣依賴性：脂肽的抗菌活性都存在不同程度的鈣離子濃度依賴性。與Ca2+結(jié)合后結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加其分子的兩親性，減少帶電荷，更有利于與細(xì)菌磷脂反應(yīng)。達(dá)托霉素在無鈣離子的條件下幾乎不具有抗菌活性，而在鈣離子濃度為50mg/L（1.25mmol/L，為人血清中的正常濃度）時(shí)達(dá)到最大抗菌活性。2013/11/11鈣依賴性：2013/11/1120長PAE：在濃度為MIC值的l～8倍范圍內(nèi)，對金葡菌和腸球菌的PAEs持續(xù)1～6h。體內(nèi)測定達(dá)托霉素PAE為4.8～10.8h。在低于MIC濃度下，仍可表現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)。濃度依賴型：殺菌作用呈劑量依賴性，劑量越大，殺菌根除效率越高，抗菌活性越強(qiáng)2013/11/1120長PAE：2013/11/1121達(dá)托霉素比萬古霉素具有相同或更好的療效：人體中非最大血清藥物濃度下進(jìn)行達(dá)托霉素的殺菌活性試驗(yàn)，結(jié)果表明，當(dāng)達(dá)托霉素的血清濃度為22和4.8mg/L時(shí)，其殺菌活性分別為100%（7株/7株）和43.3%（3株/7株），而萬古霉素在血清濃度18mg/L時(shí)的殺菌活性僅為28.5%（2株/7株）。2013/11/1121達(dá)托霉素比萬古霉素具有相同或更好的療2013/11/11對艱難梭菌引起的倉鼠大腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素比萬古霉素的抗菌活性高100倍，并對MRSA引起的大鼠心內(nèi)膜炎更有效。對金葡菌與腸球菌引起的小鼠骨感染和腸球菌引起的腎臟感染有效，療效比頭孢菌素+萬古霉素好。對肺炎鏈球菌和耐喹喏酮類藥物菌株引起的家兔腦膜炎模型也具有很好的療效，優(yōu)于萬古沒霧+頭孢地嗪。2013/11/11對艱難梭菌引起的倉鼠大腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，2013/11/1123達(dá)托霉素對肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡肺炎模型無效：由于肺部氣道具有獨(dú)特組織構(gòu)造，其含有復(fù)雜的蛋白和脂類混合物構(gòu)成的表面活性劑，它們的存在大大降低了達(dá)托霉素的療效。2013/11/1123達(dá)托霉素對肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡2013/11/11藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型的一級消除動(dòng)力學(xué)；t1/2

8h，可qd給藥；血清蛋白結(jié)合率約90%～94%；分布容積較低，主要分布于血漿中：這是由于達(dá)托霉素不能穿透細(xì)胞膜，且其組織親和力也低于蛋白結(jié)合率?？诜锢枚鹊?，需靜脈給藥。2013/11/11藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型的一級消除動(dòng)力學(xué)；2013/11/11主要經(jīng)腎臟清除（80%），其中2/3以原形排出，其余從糞便排出。腎功能受損t1/2可延長至30h以上：對肌酐清除率<30mL/min、行間斷血液透析或腹膜透析患者，建議q48h給藥。2013/11/11主要經(jīng)腎臟清除（80%），其中2/3以原2013/11/11對輕度肝功能損害者無須調(diào)整給藥劑量。達(dá)托霉素在體內(nèi)不能透過BBB。2013/11/11對輕度肝功能損害者無須調(diào)整給藥劑量。2013/11/11相互作用體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶不參與達(dá)托霉素的代謝。達(dá)托霉素也不抑制或誘導(dǎo)P450酶的諸多同工酶活性，因此不存在可以預(yù)見的代謝性相互作用。2013/11/11相互作用體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶2013/11/1128在體外，未發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素對其他抗生素有不利影響：對耐苯唑西林菌株（如MRSA）與苯唑西林有協(xié)同作用；對金葡球菌心內(nèi)膜炎老鼠模型，和利福平有協(xié)同抑制作用；與利福平、氨芐西林、慶大霉素聯(lián)用對腸球菌有協(xié)同抑菌作用；可以降低氨基糖苷類的腎毒性。2013/11/1128在體外，未發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素對其他抗生素有2013/11/1129耐受性低耐受性：體外及臨床試驗(yàn)證明，細(xì)菌對達(dá)托霉素幾乎沒有耐藥性。當(dāng)8倍于MIC值時(shí)，任何一種被檢測的G+菌都未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生自發(fā)的突變株（金葡菌的耐藥發(fā)生率<10-10，表皮葡萄球菌、糞腸球菌和腸球菌<10-9，肺炎鏈球菌<10-6）。在16倍于MIC值治療肺炎鏈球菌感染時(shí)，固有耐藥的發(fā)生率為1.

2×10-6；治療金葡球菌感染時(shí)，固有耐藥的發(fā)生率為7×10-10。2013/11/1129耐受性低耐受性：體外及臨床試驗(yàn)證明，2013/11/1130安全性和不良反應(yīng)安全性較高妊娠分級：B級兒童：2歲以上不良反應(yīng)較少：由于達(dá)托霉素在臨床上使用較短，可能部分潛在不良反應(yīng)與缺點(diǎn)并未完全暴露。2013/11/1130安全性和不良反應(yīng)安全性較高2013/11/1131不良反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：可產(chǎn)生肌肉、神經(jīng)、腎臟和胃腸道毒性；骨骼肌肉最敏感。人體實(shí)驗(yàn)：健康志愿者多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶升高，在中止用藥后自行消失或部分逆轉(zhuǎn)。其他常見胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、頭痛，注射部位不適，發(fā)生率均小于6%。2013/11/1131不良反應(yīng)2013/11/1132警惕肌?。涸冖笃谂R床試驗(yàn)中，達(dá)托霉素在qd給藥方式時(shí)罕見CPK增高，與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前認(rèn)為，早期報(bào)道的骨骼肌事件及CPK升高與達(dá)托霉素的bid給藥方式有關(guān)。2013/11/1132警惕肌病：2013/11/11至今尚無本品引起橫紋肌溶解的報(bào)道，但使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測肌病的臨床表現(xiàn)及CPK水平。當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的肌病+CPK>正常上限的5倍，或雖無癥狀+CPK>正常上限l0倍時(shí)，均應(yīng)停用本品。達(dá)托霉素治療的患者應(yīng)停用HMG-CoA還原酶抑制劑。2013/11/11至今尚無本品引起橫紋肌溶解的報(bào)道，但使用2013/11/1134重癥肌無力、震顫麻痹、腎功能不良者慎用。警惕嗜酸性粒細(xì)胞肺炎：2004～2010年FDA已收到7例嗜酸粒細(xì)胞性肺炎的不良反應(yīng)報(bào)告。2013/11/1134重癥肌無力、震顫麻痹、腎功能不良者慎2013/11/1135臨床應(yīng)用與研究適應(yīng)癥：2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素（daptomycin，商品名cubicin）用于治療復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。治療cSSSIs：4mg/kg·d，靜脈注射，輸注時(shí)間大于30min，qd，療程為7～14d；2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎。治療由MSSA或MRSA引起的菌血癥或右側(cè)IE：6mg/kg·d，加入0.9%NaCl，iv，30min，qd。2013/11/1135臨床應(yīng)用與研究適應(yīng)癥：2013/11/1136其他臨床適應(yīng)癥研究：尿道感染呼吸道感染萬古霉素抗性菌感染金葡菌感染耐甲氧西林金葡菌鏈球菌感染……CAP：與頭孢曲松相比，有效率低于頭孢曲松。不用于肺炎。復(fù)雜性尿路感染：與環(huán)丙沙星療效相當(dāng)，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。2013/11/1136其他臨床適應(yīng)癥研究：CAP：與頭孢曲2013/11/11372011年1月美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南》：復(fù)雜性皮膚軟組織感染；MRSA引起的心內(nèi)膜炎和瓣膜炎；MRSA引起的骨、關(guān)節(jié)感染及骨髓炎；難治性MRSA感染，萬古霉素治療失敗者，高劑量。2013/11/11372011年1月美國感染病學(xué)會(huì)（ID2013/11/1138機(jī)制獨(dú)特，無耐藥，濃度依賴型炎癥反應(yīng)小，對機(jī)體影響小藥效學(xué)靜脈給藥，半衰期8h，PAE長，組織分布低，不透過BBB；腎排泄為主藥動(dòng)學(xué)抗G+菌，抗菌譜廣，起效快，作用強(qiáng)MRSE、PRSP、MRSA、VISA、VRSA等抗菌譜ADR較少，耐藥性低，不良相互作用少；安全性高，妊娠B級，2歲以上兒童警惕肌病、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎安全性復(fù)雜性皮膚軟組織感染；菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎；指南推薦……不用于肺炎適應(yīng)癥結(jié)論2013/11/1138機(jī)制獨(dú)特，無耐藥，濃度依賴型藥效學(xué)靜2013/11/11392013/11/1139新型抗MRSA藥物介紹課件2013/11/11達(dá)托霉素作為第一個(gè)環(huán)脂肽類抗生素，殺菌活性迅速，其抗菌譜包括了大多數(shù)革蘭陽性菌；副作用低、耐藥發(fā)生率低和高效性特性。其獨(dú)特的作用機(jī)制與抗菌效應(yīng)，使其可能成為萬古霉素的最佳接班人。2013/11/11達(dá)托霉素作為第一個(gè)環(huán)脂肽類抗生素，殺菌2013/11/11主要參考文獻(xiàn)[1]張菲菲，趙春江，王占偉，等.達(dá)托霉素對2679株革蘭陽性球菌體外抗菌活性的研究[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（6）：474-479.[2]肖永紅.美國感染病學(xué)會(huì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南要點(diǎn)[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2011，3（2）：53-57.[3]沈素.環(huán)脂肽類抗生素臨床應(yīng)用及評價(jià)[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2011，11（8）：677-679.參考文獻(xiàn)2013/11/11主要參考文獻(xiàn)[1]張菲菲，趙春江，王2013/11/11[4]劉浩，許茜，白楠，等.感染性心內(nèi)膜炎治療新藥——達(dá)托霉素[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（6）：462-465.[5]王瑋，穆青.從天然產(chǎn)物到藥物——達(dá)托霉素的發(fā)展：歷程[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，2009，30（2）:59-62.[6]任曉蕾，張海英，李玉珍.環(huán)脂類抗生素達(dá)托霉素[J].中國新藥雜志，2009，18（12）：1075-1080.[7]顧覺奮，戴君.新一代抗MRSA抗生素的臨床研究進(jìn)展[J].抗感染藥學(xué)，2009，6（4）：223-228.2013/11/11[4]劉浩，許茜，白楠，等.感染性心2013/11/11THANKS2013/11/11THANKS2013/11/11目錄引言介紹結(jié)論文獻(xiàn)2013/11/11目錄引言介紹結(jié)論文獻(xiàn)2013/11/11引言由1例MRSA引起的思考血培養(yǎng)MRSA萬古，3d，全身發(fā)紅利奈唑胺，2w，無效替考拉寧，10d，無效達(dá)托霉素？2013/11/11引言由1例MRSA引起的思考血培養(yǎng)MRS2013/11/1147金黃色葡萄球菌（S.aureas）金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔2013/11/113金黃色葡萄球菌（S.aureas）金2013/11/11482013/11/1142013/11/11492013/11/1152013/11/1150金黃色葡萄球菌肺炎（壞死性肺炎）2013/11/116金黃色葡萄球菌肺炎（壞死性肺炎）2013/11/1151發(fā)現(xiàn)SA青霉素PRSA甲氧西林1961年MRSA萬古霉素頭孢2、3代1997年VISA2002年VRSA從金葡菌到MRSA2013/11/117發(fā)現(xiàn)SA青霉素PRSA甲氧西林19612013/11/1152耐甲氧西林金葡菌(MRSA)含有mecA基因或者苯唑西林MIC≥4μg/ml的金黃色葡萄球菌菌株對幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥；對多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及其它抗生素耐藥。定義特點(diǎn)2013/11/118耐甲氧西林金葡菌(MRSA)含有mec2013/11/1153MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年39.8%升至2008年的41.9%MRSA占金黃色葡萄球菌百分比1、2006年對16個(gè)國家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。2、2007年對23個(gè)國家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。3、2008年對24個(gè)國家64所醫(yī)學(xué)中心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。2013/11/119MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢2013/11/1154我國MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2011(5):321-329。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%2013/11/1110我國MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國感2013/11/1155醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)危險(xiǎn)因素1.03采集培養(yǎng)前住院時(shí)間長抗生素使用8.01 -左氧氟沙星4.06 -大環(huán)內(nèi)酯類1.95先前住院2.55腸道營養(yǎng)2.24手術(shù)比值比危險(xiǎn)因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005病例對照研究：MRSAvsMSSA2013/11/1111醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)危險(xiǎn)因素12013/11/11目前抗MRSA藥物糖肽類：萬古、去甲萬古、替考拉寧、替拉萬星等惡唑烷酮類：利奈唑胺脂肽類：達(dá)托霉素β-內(nèi)酰胺類：頭孢吡普、頭孢洛林四環(huán)素類：多西、米諾、替加環(huán)素（甘氨酰環(huán)類）其他：磷霉素、夫西地酸、SMZ-Co、奎奴普丁/達(dá)福普丁2013/11/11目前抗MRSA藥物糖肽類：萬古、去甲萬古2013/11/1157從天然產(chǎn)物到藥物—達(dá)托霉素20世紀(jì)80年代Lilly公司研發(fā)，玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵。1997年美國Cubist公司從Lilly公司獲得對達(dá)托霉素的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)。2003年FDA批準(zhǔn)上市，2006年批準(zhǔn)新適應(yīng)癥。阿斯利康公司與Cubist制藥公司在2007年簽訂協(xié)議，逐步在亞洲開發(fā)和銷售達(dá)托霉素（Cubicin，注射劑）。達(dá)托霉素介紹2013/11/1113從天然產(chǎn)物到藥物—達(dá)托霉素20世紀(jì)2013/11/1158結(jié)構(gòu)獨(dú)特環(huán)狀結(jié)構(gòu)十肽環(huán)+氨基酸尾鏈兩親性：親水性氨基酸：水溶性好；脂鏈+疏水性氨基酸：脂溶性好，易與細(xì)菌磷脂層反應(yīng)。2013/11/1114結(jié)構(gòu)獨(dú)特環(huán)狀結(jié)構(gòu)2013/11/1159藥理作用獨(dú)特的抗菌機(jī)制，“分步作用”使細(xì)胞膜去極化：第1步：當(dāng)有游離鈣離子存在時(shí)，達(dá)托霉素結(jié)合到G+菌的細(xì)胞膜上，其親脂尾不可逆地插入細(xì)胞膜中；第2步：通過寡聚化作用，達(dá)托霉素的親脂尾在細(xì)菌細(xì)胞膜上起“離子通道”的作用；第3步：細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的鉀離子（可能還有其他離子）通過該“離子通道”大量外流，因而細(xì)菌細(xì)胞迅速除極，繼而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白質(zhì)的能力，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。2013/11/1115藥理作用獨(dú)特的抗菌機(jī)制，“分步作用”2013/11/1160藥理特點(diǎn)獨(dú)特的作用機(jī)制不可逆獨(dú)特，無交叉耐藥對耐藥株顯示活性對生長期和穩(wěn)定期均有殺菌作用對人體避免炎性反應(yīng)不滲入胞漿，細(xì)胞未自溶時(shí)迅速殺死細(xì)胞，避免了因細(xì)胞磷壁酸、肽聚糖和DNA的釋放而引起的炎癥反應(yīng)和對機(jī)體造成影響。2013/11/1116藥理特點(diǎn)獨(dú)特的作用機(jī)制不可逆獨(dú)特，無2013/11/1161抗菌活性G+菌：涵蓋15個(gè)屬35個(gè)種的G+菌，對多種鏈球菌具有易敏性（MIC?。?。對MRSE、PRSP和MRSA、VISA、VRSA、VRE等耐藥菌有效。新分離到的對奎奴普丁/達(dá)福普丁具有耐藥性的糞腸球菌、凝固酶陰性并耐替考拉寧的葡萄球菌、耐利奈唑胺的糞腸球菌和金葡菌都對達(dá)托霉素敏感。2013/11/1117抗菌活性G+菌：2013/11/1162G-菌：無法穿過革蘭陰性菌的外膜，對G-菌無作用。厭氧菌：缺乏完整的體內(nèi)研究。2013/11/1118G-菌：2013/11/11鈣依賴性：脂肽的抗菌活性都存在不同程度的鈣離子濃度依賴性。與Ca2+結(jié)合后結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加其分子的兩親性，減少帶電荷，更有利于與細(xì)菌磷脂反應(yīng)。達(dá)托霉素在無鈣離子的條件下幾乎不具有抗菌活性，而在鈣離子濃度為50mg/L（1.25mmol/L，為人血清中的正常濃度）時(shí)達(dá)到最大抗菌活性。2013/11/11鈣依賴性：2013/11/1164長PAE：在濃度為MIC值的l～8倍范圍內(nèi)，對金葡菌和腸球菌的PAEs持續(xù)1～6h。體內(nèi)測定達(dá)托霉素PAE為4.8～10.8h。在低于MIC濃度下，仍可表現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)。濃度依賴型：殺菌作用呈劑量依賴性，劑量越大，殺菌根除效率越高，抗菌活性越強(qiáng)2013/11/1120長PAE：2013/11/1165達(dá)托霉素比萬古霉素具有相同或更好的療效：人體中非最大血清藥物濃度下進(jìn)行達(dá)托霉素的殺菌活性試驗(yàn)，結(jié)果表明，當(dāng)達(dá)托霉素的血清濃度為22和4.8mg/L時(shí)，其殺菌活性分別為100%（7株/7株）和43.3%（3株/7株），而萬古霉素在血清濃度18mg/L時(shí)的殺菌活性僅為28.5%（2株/7株）。2013/11/1121達(dá)托霉素比萬古霉素具有相同或更好的療2013/11/11對艱難梭菌引起的倉鼠大腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素比萬古霉素的抗菌活性高100倍，并對MRSA引起的大鼠心內(nèi)膜炎更有效。對金葡菌與腸球菌引起的小鼠骨感染和腸球菌引起的腎臟感染有效，療效比頭孢菌素+萬古霉素好。對肺炎鏈球菌和耐喹喏酮類藥物菌株引起的家兔腦膜炎模型也具有很好的療效，優(yōu)于萬古沒霧+頭孢地嗪。2013/11/11對艱難梭菌引起的倉鼠大腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，2013/11/1167達(dá)托霉素對肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡肺炎模型無效：由于肺部氣道具有獨(dú)特組織構(gòu)造，其含有復(fù)雜的蛋白和脂類混合物構(gòu)成的表面活性劑，它們的存在大大降低了達(dá)托霉素的療效。2013/11/1123達(dá)托霉素對肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡2013/11/11藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型的一級消除動(dòng)力學(xué)；t1/2

8h，可qd給藥；血清蛋白結(jié)合率約90%～94%；分布容積較低，主要分布于血漿中：這是由于達(dá)托霉素不能穿透細(xì)胞膜，且其組織親和力也低于蛋白結(jié)合率?？诜锢枚鹊停桁o脈給藥。2013/11/11藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型的一級消除動(dòng)力學(xué)；2013/11/11主要經(jīng)腎臟清除（80%），其中2/3以原形排出，其余從糞便排出。腎功能受損t1/2可延長至30h以上：對肌酐清除率<30mL/min、行間斷血液透析或腹膜透析患者，建議q48h給藥。2013/11/11主要經(jīng)腎臟清除（80%），其中2/3以原2013/11/11對輕度肝功能損害者無須調(diào)整給藥劑量。達(dá)托霉素在體內(nèi)不能透過BBB。2013/11/11對輕度肝功能損害者無須調(diào)整給藥劑量。2013/11/11相互作用體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶不參與達(dá)托霉素的代謝。達(dá)托霉素也不抑制或誘導(dǎo)P450酶的諸多同工酶活性，因此不存在可以預(yù)見的代謝性相互作用。2013/11/11相互作用體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶2013/11/1172在體外，未發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素對其他抗生素有不利影響：對耐苯唑西林菌株（如MRSA）與苯唑西林有協(xié)同作用；對金葡球菌心內(nèi)膜炎老鼠模型，和利福平有協(xié)同抑制作用；與利福平、氨芐西林、慶大霉素聯(lián)用對腸球菌有協(xié)同抑菌作用；可以降低氨基糖苷類的腎毒性。2013/11/1128在體外，未發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素對其他抗生素有2013/11/1173耐受性低耐受性：體外及臨床試驗(yàn)證明，細(xì)菌對達(dá)托霉素幾乎沒有耐藥性。當(dāng)8倍于MIC值時(shí)，任何一種被檢測的G+菌都未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生自發(fā)的突變株（金葡菌的耐藥發(fā)生率<10-10，表皮葡萄球菌、糞腸球菌和腸球菌<10-9，肺炎鏈球菌<10-6）。在16倍于MIC值治療肺炎鏈球菌感染時(shí)，固有耐藥的發(fā)生率為1.

2×10-6；治療金葡球菌感染時(shí)，固有耐藥的發(fā)生率為7×10-10。2013/11/1129耐受性低耐受性：體外及臨床試驗(yàn)證明，2013/11/1174安全性和不良反應(yīng)安全性較高妊娠分級：B級兒童：2歲以上不良反應(yīng)較少：由于達(dá)托霉素在臨床上使用較短，可能部分潛在不良反應(yīng)與缺點(diǎn)并未完全暴露。2013/11/1130安全性和不良反應(yīng)安全性較高2013/11/1175不良反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：可產(chǎn)生肌肉、神經(jīng)、腎臟和胃腸道毒性；骨骼肌肉最敏感。人體實(shí)驗(yàn)：健康志愿者多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶升高，在中止用藥后自行消失或部分逆轉(zhuǎn)。其他常見胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、頭痛，注射部位不適，發(fā)生率均小于6%。2013/11/1131不良反應(yīng)2013/11/1176警惕肌病：在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，達(dá)托霉素在qd給藥方式時(shí)罕見CPK增高，與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前認(rèn)為，早期報(bào)道的骨骼肌事件及CPK升高與達(dá)托霉素的bid給藥方式有關(guān)。2013/11/1132警惕肌?。?013/11/11至今尚無本品引起橫紋肌溶解的報(bào)道，但使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測肌病的臨床表現(xiàn)及CPK水平。當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的肌病+CPK>正常上限的5倍，或雖無癥狀+CPK>正常上限l0倍時(shí)，均應(yīng)停用本品。達(dá)托霉素治療的患者應(yīng)停用HMG-CoA還原酶抑制劑。2013/11/11至今尚無本品引起橫紋肌溶解的報(bào)道，但使用2013/11/1178重癥肌無力、震顫麻痹、腎功能不良者慎用。警惕嗜酸性粒細(xì)胞肺炎：2004～2010年FDA已收到7例嗜酸粒細(xì)胞性肺炎的不良反應(yīng)報(bào)告。2013/11/1134重癥肌無力、震顫麻痹、腎功能不良者慎2013/11/1179臨床應(yīng)用與研究適應(yīng)癥：2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素（daptomycin，商品名cubicin）用于治療復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。治療cSSSIs：4mg/kg·d，靜脈注射，輸注時(shí)間大于30min，qd，療程為7～14d；2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎。治療由MSSA或MRSA引起的菌血癥或右側(cè)IE：6mg/kg·d，加入0.9%NaCl，iv，30min，qd。2013/11/1135臨床應(yīng)用與研究適應(yīng)癥：2013/11/1180其他臨床適應(yīng)癥研究：尿道感染呼吸道感染萬古霉素抗性菌感染金葡菌感染耐甲氧