如何建立質(zhì)量體系并確保其有效運(yùn)行因素控制Factorscontrol質(zhì)量管理系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)動(dòng)力設(shè)施與生產(chǎn)設(shè)備物料系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制包裝和貼簽管理質(zhì)量管理工程與GMP

質(zhì)量管理工程與GMP消費(fèi)者（和其他利益相關(guān)方）Customer要求Requirement消費(fèi)者（和其他利益相關(guān)方）customer要求Requirement管理職責(zé)Responsibilies

產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)管理、分析和改善資源管理產(chǎn)品持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)/Improvequalitysystemcontinually質(zhì)量體系文件與記錄系統(tǒng)驗(yàn)證生產(chǎn)管理設(shè)備設(shè)施管理供應(yīng)商管理物料管理質(zhì)量職責(zé)主要質(zhì)量控制流程實(shí)驗(yàn)室管理計(jì)量管理風(fēng)險(xiǎn)管理流程偏差管理流程變更管理流程質(zhì)量回顧流程CAPA管理投訴與召回自檢管理流程文件系統(tǒng)—文件結(jié)構(gòu)文件系統(tǒng)—規(guī)程起草與執(zhí)行基于法規(guī)法規(guī)明確要求的流程和職責(zé)，將法規(guī)改寫(xiě)為自己的規(guī)程如，產(chǎn)品放行、召回基于組織職責(zé)、依從法規(guī)法規(guī)明確流程要求，結(jié)合自己的組織職責(zé)編寫(xiě)如，變更管理、偏差管理、供應(yīng)商管理、驗(yàn)證管理等基于流程設(shè)計(jì)、遵循法規(guī)法規(guī)僅明確了原則要求，應(yīng)按照自己的流程設(shè)計(jì)編寫(xiě)如，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理、批記錄管理、CAPA管理、風(fēng)險(xiǎn)管理等普遍應(yīng)克服的問(wèn)題QA包辦一切！缺乏可操作性脫離自身流程，缺乏現(xiàn)實(shí)性文件系統(tǒng)—規(guī)程起草與執(zhí)行誰(shuí)執(zhí)行誰(shuí)起草的重要性注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的作用與意義，如非無(wú)菌產(chǎn)品氨基酸熱源內(nèi)毒素控制要求對(duì)D級(jí)環(huán)境清潔程序的影響不同取樣（間）流程要求不同的管理規(guī)程主要的質(zhì)量管理流程的管理目的和意義是什么？偏差管理變更管理產(chǎn)品質(zhì)量回顧風(fēng)險(xiǎn)管理…………一些主要質(zhì)量管理規(guī)程的實(shí)施要點(diǎn)偏差管理變更管理CAPA風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)品質(zhì)量回顧投訴管理OOS供應(yīng)商管理實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范（理化、微生物、無(wú)菌…）GMP自檢（審計(jì)）標(biāo)簽/標(biāo)識(shí)管理生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理（預(yù)防差錯(cuò)、污染、交叉污染管理）生產(chǎn)批記錄/檢驗(yàn)記錄的管理偏差控控制的的重點(diǎn)點(diǎn)企業(yè)文文化對(duì)對(duì)偏差差管理理的影影響，，考核核的負(fù)負(fù)面作作用應(yīng)急措措施的的有效效性和和合理理性產(chǎn)品的的隔離離與保保護(hù)過(guò)程的的詳細(xì)細(xì)記錄錄偏差處處理時(shí)時(shí)，物物料的的管理理標(biāo)識(shí)、隔離離、返返工、、復(fù)檢檢產(chǎn)品品釋放放影響范范圍、、影響響程度度及風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)價(jià)相連批批次的的評(píng)價(jià)價(jià)根本原原因的的深度度和準(zhǔn)準(zhǔn)確性性系統(tǒng)的的、體體系的的原因因5WHY偏差控控制控控制的的重點(diǎn)點(diǎn)keysofdeviationcontrol偏差≠事故偏差原原因的的調(diào)查查什么時(shí)時(shí)候由由誰(shuí)發(fā)發(fā)現(xiàn)的的偏差差？偏差的的結(jié)果果是什什么？？什么是是可能能的根根源？？這種情情況以以前發(fā)發(fā)生過(guò)過(guò)嗎？？對(duì)產(chǎn)品品的質(zhì)質(zhì)量會(huì)會(huì)造成成什么么風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)？偏差處處理糾糾正措措施的的制定定基于質(zhì)質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)CAPA的有效效性必要的的監(jiān)控控、檢檢驗(yàn)、、穩(wěn)定定性考考察誤解QA是偏差差調(diào)查查的主主體QA決定結(jié)結(jié)果出現(xiàn)偏差并識(shí)別偏差部門(mén)采取應(yīng)急措施報(bào)告偏差填寫(xiě)偏差調(diào)查表QA對(duì)偏差分類(lèi)否是否成立偏差處理小組重大偏差成立偏差處理小組影響及風(fēng)險(xiǎn)分析根本原因調(diào)查預(yù)防糾正措施制定CAPA執(zhí)行并報(bào)告是是否QA負(fù)責(zé)人關(guān)閉偏差質(zhì)量負(fù)責(zé)人關(guān)閉偏差重大偏差是否偏差處處理流流程圖圖一些常常見(jiàn)的的典型型偏差差處理理收率超超出標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)高于標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)低于標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)……………設(shè)備突突發(fā)性性故障障篩網(wǎng)破破裂過(guò)濾袋袋漏（（跑））料……………物料標(biāo)標(biāo)示/生產(chǎn)標(biāo)標(biāo)示錯(cuò)錯(cuò)誤變更控控制的的重點(diǎn)點(diǎn)keysofdeviationcontrol變更的的影響響范圍圍界定定不僅僅僅是變變更主主體本本身，，“人人、機(jī)機(jī)、料料、法法、環(huán)環(huán)”變更計(jì)計(jì)劃的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)價(jià)價(jià)直接風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)與與間接接風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)法規(guī)/注冊(cè)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)變更計(jì)計(jì)劃實(shí)實(shí)施效效果的的評(píng)價(jià)價(jià)驗(yàn)證與與確認(rèn)認(rèn)穩(wěn)定性性評(píng)價(jià)價(jià)變更部門(mén)申請(qǐng)變更填寫(xiě)變更申請(qǐng)表QA分類(lèi)QA負(fù)責(zé)人關(guān)閉變更質(zhì)量負(fù)責(zé)人關(guān)閉變更執(zhí)行計(jì)劃并報(bào)告結(jié)果制定變更實(shí)施計(jì)劃影響及風(fēng)險(xiǎn)分析成立變更評(píng)估小組主要變更是否成立變更評(píng)估小組主要變更是否是否是否批準(zhǔn)實(shí)施計(jì)劃變更處處理流流程圖圖一些常常見(jiàn)的的典型型變更更處理理批量變變更增加總總混步步驟改變總總混方方式和和設(shè)備備……………生產(chǎn)設(shè)設(shè)備的的變化化（結(jié)結(jié)構(gòu)、、工作作機(jī)理理）原輔料料供應(yīng)應(yīng)商的的變更更產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧趨勢(shì)分分析是是核心心是否正正態(tài)均值是是否明明顯偏偏離標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中值是否明明顯趨趨向于于標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)限度度的一一端發(fā)現(xiàn)系系統(tǒng)缺缺陷是是目的的通過(guò)CAPA改進(jìn)系系統(tǒng)是是宗旨旨URS用戶(hù)需需求運(yùn)行確確認(rèn)性能確確認(rèn)安裝確確認(rèn)設(shè)計(jì)確確認(rèn)結(jié)構(gòu)測(cè)測(cè)試工廠測(cè)測(cè)試/現(xiàn)場(chǎng)測(cè)測(cè)試設(shè)計(jì)文文件需要與與標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確認(rèn)確認(rèn)新產(chǎn)品品/新項(xiàng)目目工藝驗(yàn)驗(yàn)證變更控控制系統(tǒng)運(yùn)運(yùn)行與與維護(hù)護(hù)驗(yàn)證的的重要要概念念功能性性要求求驗(yàn)證主主計(jì)劃劃與年年度驗(yàn)驗(yàn)證計(jì)計(jì)劃驗(yàn)證主主計(jì)劃劃識(shí)別系系統(tǒng)中中驗(yàn)證證的對(duì)對(duì)象評(píng)估確確定驗(yàn)驗(yàn)證的的內(nèi)容容參考實(shí)實(shí)例有關(guān)再再驗(yàn)證證周期期法規(guī)/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估無(wú)菌模模擬罐罐裝---每年無(wú)菌滅滅菌工工藝---每半年年非無(wú)菌菌產(chǎn)品品工藝藝驗(yàn)證證---2-3年設(shè)備設(shè)設(shè)施---5年左右右HAVC/純化水水---3年左右右……………工藝驗(yàn)驗(yàn)證原料藥藥起始物物料與與批號(hào)號(hào)追溯溯關(guān)鍵工工藝參參數(shù)的的評(píng)價(jià)價(jià)及驗(yàn)驗(yàn)證研研究設(shè)設(shè)計(jì)回收溶溶媒標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)研研究與與套用用工藝藝驗(yàn)證證設(shè)計(jì)計(jì)回收母母液標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)研研究與與套用用工藝藝驗(yàn)證證設(shè)計(jì)計(jì)雜質(zhì)去去除驗(yàn)驗(yàn)證溶媒中中雜質(zhì)質(zhì)去除除的驗(yàn)驗(yàn)證穩(wěn)定性性……工藝驗(yàn)驗(yàn)證制劑各工藝藝步驟驟的工工藝參參數(shù)與與質(zhì)量量特征征的評(píng)評(píng)價(jià)與與確定定取樣規(guī)規(guī)劃接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)片劑制制粒松密度度、粒粒度分分別、、流動(dòng)動(dòng)性等等物理理質(zhì)量量特征征片劑壓壓片取樣代代表性性問(wèn)題題重量差差異、、硬度度、厚厚度……清潔驗(yàn)驗(yàn)證原料藥藥不僅關(guān)關(guān)注上上一個(gè)個(gè)產(chǎn)品品的殘殘留，，而且且要關(guān)關(guān)注上上一個(gè)個(gè)產(chǎn)品品中間間產(chǎn)品品的殘殘留、、副產(chǎn)產(chǎn)物殘殘留清洗溶溶劑的的殘留留清洗劑劑的殘殘留閥門(mén)管管道的的清洗洗風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)取樣擦拭、、淋洗洗、漂漂洗水水清洗的的幾個(gè)個(gè)周期期需要要確認(rèn)認(rèn)產(chǎn)品生生產(chǎn)結(jié)結(jié)束至至清洗洗的時(shí)時(shí)間間間隔清洗后后放置置的時(shí)時(shí)間限限度連續(xù)生生產(chǎn)同同品種種的周周期清潔驗(yàn)驗(yàn)證制劑產(chǎn)品分組與與最難清洗洗產(chǎn)品的認(rèn)認(rèn)定設(shè)備分組與與最難清洗洗設(shè)備的認(rèn)認(rèn)定設(shè)備鏈的面面積取樣擦拭、淋洗洗接受標(biāo)準(zhǔn)目測(cè)潔凈清潔后在設(shè)設(shè)備表面上上無(wú)可見(jiàn)殘殘留物。加加樣研究發(fā)發(fā)現(xiàn)對(duì)大多多數(shù)活性成成分來(lái)說(shuō)限限度濃度都都是可見(jiàn)的的(可能不適用用于高活性性低劑量藥藥物。)不超過(guò)10ppm一種產(chǎn)品出出現(xiàn)在另外外一種產(chǎn)品品中的量的的限度(基于起始物物料中重金金屬含量)。不超過(guò)0.1%一種產(chǎn)品的的一般治療療劑量出現(xiàn)現(xiàn)在之后服服用產(chǎn)品中中的最大日日劑量中。清潔驗(yàn)證取樣回收率率大于50%分析方法驗(yàn)證最低檢測(cè)限限靈敏度無(wú)菌產(chǎn)品生生產(chǎn)涉及的的一些特殊殊驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬擬灌裝消毒劑消毒毒效果驗(yàn)證證滅菌柜性能能驗(yàn)證更衣程序確確認(rèn)已滅菌物品品有效期驗(yàn)驗(yàn)證（包括括培養(yǎng)基。。實(shí)驗(yàn)器具具、無(wú)菌衣衣、生產(chǎn)用用滅菌器具具等）主要原輔料料及中間體體微生物負(fù)負(fù)荷檢測(cè)方方法學(xué)驗(yàn)證證微生物回收收率驗(yàn)證生產(chǎn)滅菌設(shè)設(shè)備及管道道滅菌效果果的確認(rèn)菌種保藏方方式確認(rèn)無(wú)菌產(chǎn)品包包裝壽命周周期確認(rèn)生產(chǎn)用無(wú)菌菌衣滅菌最最大次數(shù)驗(yàn)驗(yàn)證無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)區(qū)大消毒效效果確認(rèn)環(huán)境監(jiān)測(cè)平平皿監(jiān)測(cè)效效果確認(rèn)報(bào)警系統(tǒng)確確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)毒素素檢測(cè)方法法學(xué)確認(rèn)…………兩個(gè)重要記記錄的管理理生產(chǎn)批記錄錄和原始檢檢驗(yàn)記錄嚴(yán)格受控起草、審核核、審批、、印制、發(fā)發(fā)放的流程程嚴(yán)格管理理逐頁(yè)進(jìn)行編編碼管理記錄內(nèi)容QC實(shí)驗(yàn)室管理理分析方法驗(yàn)驗(yàn)證與確認(rèn)認(rèn)儀器的驗(yàn)證證HPLC/GC/IR、培養(yǎng)箱、、恒溫恒濕濕箱、天平平…標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品管理理效期、開(kāi)瓶瓶效期、溶溶液效期標(biāo)示、批號(hào)號(hào)管理取樣、分樣樣與留樣持續(xù)穩(wěn)定性性與加速穩(wěn)穩(wěn)定性O(shè)OS與OOTGMP實(shí)施中常見(jiàn)見(jiàn)問(wèn)題實(shí)際工藝與與注冊(cè)工藝藝不一致問(wèn)問(wèn)題成品零頭問(wèn)問(wèn)題偏差無(wú)法如如實(shí)記錄的的問(wèn)題工藝缺陷而而無(wú)法“解解決”變更隨意而而且風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估缺失問(wèn)問(wèn)題批量、供應(yīng)應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)管理注注重形式旋風(fēng)干燥管管道的清洗洗風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)大批量變變更帶來(lái)的的保溫時(shí)間間延長(zhǎng)對(duì)穩(wěn)穩(wěn)定性的影影響巴氏消毒換換熱器安裝裝在純水儲(chǔ)儲(chǔ)罐內(nèi)，滲滲漏污染的的巨大風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)回收溶劑及及母液套用用標(biāo)準(zhǔn)控制制及驗(yàn)證缺缺失GMP實(shí)施中常見(jiàn)見(jiàn)問(wèn)題微生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室菌種與與培養(yǎng)基管管理問(wèn)題批號(hào)管理、、存放風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)……QC實(shí)驗(yàn)室忽視視驗(yàn)證，包包括儀器和和法定方法法的確認(rèn)HAVC、純化水等等的行動(dòng)限限、警戒線(xiàn)線(xiàn)成品收率長(zhǎng)長(zhǎng)期異常偏偏高的問(wèn)題題HAVC、純化水驗(yàn)驗(yàn)證內(nèi)容缺缺少錯(cuò)誤和和采用標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)ISO14644自?xún)魰r(shí)間測(cè)測(cè)試方法不不同塵埃粒子取取樣方法不不同直接接觸產(chǎn)產(chǎn)品的氣體體驗(yàn)證問(wèn)題題培訓(xùn)實(shí)際效效果的問(wèn)題題第三方質(zhì)量量