NT-proBNP在心力衰竭中的應用大通縣人民醫(yī)院心內科1NT-proBNP在心力衰竭中的應用大通縣人民醫(yī)院1認識NT-proBNP2認識NT-proBNP2生物學標志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP3生物學標志物與疾病肝功能轉氨酶3心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負荷但由于心臟收縮功能障礙，導致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。臨床上以心臟擴大，心室收縮末容積增加，射血分數(shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。心衰的定義4心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負心衰概述5心衰概述5NT-proBNP1988年日本學者TetsujiSudoh首次從豬大腦中分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或稱鈉尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負荷的增加，作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標，BNP具有重要的臨床意義。最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），繼而在美國ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推薦將血液BNP水平測定作為心力衰竭的診斷和預后指標。（2007年）寫入了中國心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦。中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）。2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應用價值。6NT-proBNP1988年日本學者TetsujiSu前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不經(jīng)腎臟代謝心室：壓力↑容積↑10877-1081-76

t1/2120分鐘t1/222分鐘前體原pepro-BNP134信號縮氨酸261：1（活性）active-BNP7前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄1981年KuroskideBold清楚的闡述了心臟的內分泌功能1983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定2002年11月19日，F(xiàn)DA批準羅氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標2007年寫入中國心衰診療指南2008年2月NT-proBNP國際共識問世2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應用價值NT-proBNP大事記8上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄NT-pro6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等也可以產(chǎn)生BNP。NT-proBNP心房細胞的組織表達較心室細胞豐富。但由于心室體積遠大于心房，70－88％的BNP來源于心室細胞.除心肌細胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多。利鈉肽家族96種心血管型肽：利鈉肽家族9BNP的生理功能作用于參與鈉調節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織促進尿鈉排泄和利尿作用。擴張血管。拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP無生理活性，在BNP分泌時按1:1比例同時進入血液。10BNP的生理功能作用于參與鈉調節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織促進NT-proBNPvsBNP生物穩(wěn)定性：NT-proBNP半衰期相對較長（2小時），濃度相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比BNP約高16～20倍），檢測相對較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。BNP半衰期相對較短（22分鐘），僅在了解病人即刻情況時較有價值。NT-proBNPvsBNP抗干擾性：NT-proBNP與BNP的交叉反應＜0.01%，特別適合于應用重組BNP治療心衰病人時。

NT-proBNPvsBNP11NT-proBNPvsBNP11NT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-proBNP室溫＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血漿標本中的穩(wěn)定性實驗比較NT-proBNPvsBNPNT-proBNP與BNP具有相似的臨床意義，但NT－proBNP具有更高的檢驗價值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中濃度高（20倍）低生理活性無（不受藥物BNP影響）有穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定性差12NT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-prNT-proBNP的界值ICON研究（2006）薈萃分析（1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究（2）新西蘭Christchurch醫(yī)學院（3）荷蘭Maastricht大學醫(yī)院（4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診。羅氏法測定NT-proBNP，找尋診斷AHF和估計預后的最佳水平切割點。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平與HF癥狀的嚴重程度明顯相關（P=0.008）。13NT-proBNP的界值ICON研究（2006）13研究背景：生產(chǎn)商建議125/450pg/mL截定點以排除在非急性條件下的HF。125pg/mL用于患者<75歲。99.7%敏感性51.7%特異性99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75歲99.0%敏感性33.0%特異性89.7%NPVNT-proBNP的界值14研究背景：生產(chǎn)商建議125/450pg/mL截定點以排除ICONSTUDY表明對于急性呼吸困難患者：300pg/mL,獨立于年齡99%敏感性60%特異性98%NPV最佳的心衰排除截定點131159134385564無論年齡,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定點NYHAclass無急性

CHFIIIIIIV0100020003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF的嚴重程度2NT-proBNP的界值15ICONSTUDY表明對于131159134385564無使用年齡分層的NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診斷的準確性診斷急性

HF:“三層截定點’’83%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50歲(n=183)準確性NPVPPV特異性敏感性最優(yōu)截定點年齡分層NT-proBNP的界值16使用年齡分層的NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)和按年齡調整的‘納入’NT-proBNP值之間。按年齡分層比起單個截定點減少了灰區(qū)值的結果。在~20%的患者中仍然存在。了解造成NT-proBNP結果灰區(qū)值原因的鑒別診斷很重要。NT-proBNP的界值17處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，還應考慮以下疾病診斷患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支氣管炎12(12%)急性冠脈綜合征/胸痛12(12%)心律失常/心動過緩8(8%)肺癌(包括轉移性)5(5%)焦慮癥5(5%)肺栓塞3(3%)肺動脈高壓1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP的界值18ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時可引起NT-proBNP升高的常見疾病冠狀動脈缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形綜合征心肌炎中毒,如化療心臟瓣膜病心房顫動或撲動先天性心臟病肺心病睡眠呼吸暫停肺動脈栓塞肺動脈高壓

高排量(分流)貧血腎功能不全嚴重疾病細菌性敗血癥燒傷ARDS卒中NT-proBNP的界值19可引起NT-proBNP升高的常見疾病冠狀動脈缺血肺心病NT無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預后比低NT-proBNP的患者差0.850.900.951.000累計生存率LogrankP=.0010.700.750.801020納入天數(shù)30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP的界值20無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預后比低NT

BNP和NTproBNP關鍵不同點特點

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32個氨基酸）

NT-proBNP（76個氨基酸）

生物活性

有

無半衰期

22分鐘

120分鐘清除機制

中性內肽酶，受體清除和腎臟清除

腎臟清除體外室溫穩(wěn)定性4小時

72小時以上(方法依賴性；標本采集

則BNP馬上開始降解)CHF診斷合適的cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰區(qū)值)

＞400pg/ml(診斷HF)年齡＜50歲

＞450pg/ml(診斷心衰)

年齡50~75歲

＞900pg/ml(診斷心衰)

年齡

＞75歲

＞1800pg/ml(診斷心衰)診斷試驗

床邊檢測或實驗室檢測

實驗室檢測和新出的床邊檢測

是否受重組BNP藥物影響是否NT-proBNP的界值21

NT-proBNP的界值21NT-proBNP注意事項及影響因素22NT-proBNP注意事項及影響因素22哪些病理生理因素會導致BNP的升高：心室壁受壓、牽拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其他伴隨著心內壓力增高的所有心臟條件在很大程度上影響兩種利鈉肽，干擾對結果的解釋——要針對每一位病人具體分析。檢測時的影響因素。標本采集：無需固定體位和時間，但要避免劇烈運動（心率提高50%）——其基本不受體位改變和日?；顒佑绊懀也淮嬖谌臻g、天間的生理學波動。月經(jīng)周期對BNP沒有顯著的影響。建議：抽血前靜息10-15分鐘，最好固定采血體位。2）采血前要考慮治療藥物的影響。標本選擇:選擇血清/血漿（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法還可用全血——EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結果低10%-13%。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項23哪些病理生理因素會導致BNP的升高：BNP/NT-proBN建議：使用血清。采血試管選擇：玻璃或塑料試管。標本送檢：盡快送檢、盡快檢測。雖然NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠好于BNP，25℃可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，-20℃或以上至少可以穩(wěn)定10天，但要考慮樣本蒸發(fā)影響。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項臨床治療措施的影響：要考慮治療藥物的影響。在血流動力學穩(wěn)定的情況下/體積負荷最小時，才能客觀地評價心功能狀態(tài)。NT-proBNP檢測不會受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響。飲食習慣如鈉的攝入會影響到BNP水平

24建議：使用血清。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項臨由于BNP具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用。所以，凡是參與促進這一神經(jīng)內分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質激素、甲狀腺素，都會引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平的升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。除心衰外，其他伴隨有心內壓力增高的所有心臟條件（許多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房顫等都會導致BNP升高。心臟炎癥性疾病、高血壓伴左室肥大、肺動脈高壓、急性或慢性腎衰、肝硬化腹水（水腫性疾病）、內分泌病癥醛固酮增多癥、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進。

BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項25由于BNP具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固應考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——影響相關人群的診斷性能/參考值的不同。年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復。性別——女性高于男性（＜50歲）。肥胖（BMI＞30）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。腎功能影響——如果GFR＜60ml/min則要考慮調高cutoff值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP（也有研究評價影響相同）。BNP＞4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應程度的心衰。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項26應考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應用27NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應用27冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內分泌活化心肌缺血冠狀動脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險因子高血壓，高脂血，糖尿病，吸煙DzauVetal.AmHeartJ.1991;121:1244.心肌梗死心律失常心肌喪失心室重構心室擴大NT-proBNP釋放NT-proBNP是心功能變化的靈敏指標臨床檢測輔助判斷避免28冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內分泌活化心肌缺血冠狀動脈病早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人心衰患者的危險度分級心源性猝死的預測心衰患者的治療療效監(jiān)測及預后評估急性呼吸困難的鑒別診斷急性冠脈綜合癥的預后評估心外科手術治療術前、術中、術后的監(jiān)測工具NT-proBNP的臨床應用29早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人NT-proBNP的臨床應用29NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診斷指標的優(yōu)越性早期/輕度心衰往往沒有心室結構的改變，癥狀也不明顯。傳統(tǒng)臨床診斷比較困難，存在誤診率。無癥狀性心衰在臨床上占很大比例。超聲心動圖檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室的改變。30NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診斷指標的優(yōu)越性早期/輕NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰的診斷和危險分級指導治療評估心衰的預后31NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰的診斷和危險分級31心衰概述依據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HF-REF)和LVEF保留的心衰(heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction,HF-PEF)。根據(jù)心衰發(fā)生的時間、速度、嚴重程度可分為慢性心衰和急性心衰。在原有慢性心臟疾病基礎土逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個月以上稱為穩(wěn)定性心衰。慢性穩(wěn)定性心衰惡化稱為失代償性心衰，如失代償突然發(fā)生則稱為急性心衰。急性心衰的另一種形式為心臟急性病變導致的新發(fā)心衰。32心衰概述依據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降

對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖

體格檢查，ECG,胸片,Echo

鈉尿肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml

慢性心衰可能不大

診斷不確定

慢性心衰可能2008ESC心衰診斷治療指南

33對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖NYHA(紐約心臟病協(xié)會)心功能分級與NT-proBNP濃度的相關性NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP能很好的反應慢性心衰的嚴重程度34NYHA(紐約心臟病協(xié)會)心功能分級與NT-proBNPNT-proBNP與慢性心力衰竭按NYHA分級，不同分級的心衰患者的NT-proBNP水平組間比較△P＜0.05。均有統(tǒng)計學意義，說明隨著心力衰竭的嚴重程度加重，NT-proBNP測定值增加。35NT-proBNP與慢性心力衰竭按NYHA分級，不同分級的心NT-proBNP指導治療常規(guī)指標

指導治療NT-proBNP指導治療常規(guī)指標

指導治療NT-proBNP可用于心力衰竭的指導治療NT-proBNP與慢性心力衰竭36NT-proBNP指導治療常規(guī)指標NT-proBNP指導NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP可用于心力衰竭的預后分析存活組死亡組NT-proBNP<5180pg/mlNT-proBNP>5180pg/ml37NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP可用于心力NT-proBNP與急性心力衰竭心衰的診斷和鑒別診斷心衰的危險分層評估心衰的預后38NT-proBNP與急性心力衰竭心衰的診斷和鑒別診斷38NT-proBNP與急性心力困難>有急性呼吸困難癥狀的病人病歷，體格檢查，CXR，ECG，NT-proBNP水平測定NT-proBNP＜300ng/mlNT-proBNP灰區(qū)NT-proBNP＞年齡截點NT-proBNP＞10,000ng/ml心衰不可能進一步評估非心源性的呼吸困難心衰有可能必要的臨床相關性，要進行合理的分類和治療心衰很可能進行合理的分類和治療有心衰且很嚴重住院，嚴密監(jiān)控圖示：急性呼吸困難病人診斷流程39NT-proBNP與急性心力困難>有急性呼吸困難癥狀的病人病NT-proBNP與急性心力困難急診室處理的呼吸困難患者中，NT-proBNP在心源性呼吸困難患者組群中有顯著的升高，而在肺源性呼吸困難患者中升高不明顯。因此NT-proBNP對于早期鑒別診斷心源性和肺源性呼吸困難具有至關重要的臨床意義心源性肺源性40NT-proBNP與急性心力困難急診室處理的呼吸困難患者中，NT-proBNP與急性心力困難床邊快速檢測全血NT—proBNP在急診呼吸困難鑒別診斷中的應用放射免疫學雜志2011年24卷第4期急診室處理的呼吸困難患者中，NT-proBNP在心源性呼吸困難患者組群中有顯著的升高，而在肺源性呼吸困難患者中升高不明顯。因此NT-proBNP對于早期鑒別診斷心源性和肺源性呼吸困難具有至關重要的臨床意義41NT-proBNP與急性心力困難床邊快速檢測全血NT—proNT-proBNP在急性心力衰竭中的應用對于來急診室就診的急性呼吸困難患者，NTproBNP檢測對排除和識別其中的急性心衰患者有較高的敏感性和特異性。但其最佳應用必須結合患者完整的病史、仔細的體格檢查和有關NT-proBNP增高的鑒別診斷知識。根據(jù)歐美資料，在急診室，用于排除急性心衰的NT-proBNP水平為300pg/mL以下，其陰性預測值為98%。采用年齡分層的NT-proBNP診斷截點（50歲以下,50–75歲和75歲以上者分別為450、900和1,800pg/ml)可減少較年輕患者的假陰性結果和老年患者的假陽性結果，從而使總的陽性預測值得到改善而不改變總的敏感性和特異性，可供我國當前使用參考。我國患者的數(shù)據(jù)有待于進一步研究確定。NT-proBNP可用于評估急性心衰的預后。臨床過程中，NT-proBNP的持續(xù)走高，提示預后不良。-——《急性心力衰竭診斷和治療指南》。小結與建議42NT-proBNP在急性心力衰竭中的應用對于來急診室就診的急慢性心衰時血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但增高程度不及急性心衰。用于門診有癥狀的患者，建議125pg/ml以下作為“排除”心衰評價的截點，具有很好的陰性預測值。對50歲以下者，?。?0pg/ml可能更好；對50－75歲者，＜75–100pg/ml優(yōu)于125pg/ml。高于年齡分層截點的NT-proBNP值并不一定說明存在心衰，往往需要作進一步的心血管檢查。NT-proBNP水平是慢性心衰各種臨床終點最強的獨立預測因素之一，并適用于不同程度的心衰患者。在慢性心衰，重復檢測NT-proBNP更有助于判斷遠期預后，因此建議用于每一位患者的預后評價。NT-proBNP在慢性心力衰竭中的應用43慢性心衰時血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，診斷-指導治療-預后臨床醫(yī)生患者臨床應用急診室醫(yī)生急性呼吸困難患者快速診斷/排除心力衰竭急性患者的預后和危險分層藥物治療監(jiān)測手段外科醫(yī)生進行非心臟手術患者圍手術期和術后心血管風險篩查心內科醫(yī)生急性呼吸困難的患者心衰患者體檢或者超聲波檢查無法診斷心衰的病例（如肥胖或者老年患者、兒童）心衰患者的預后和危險分級BNP藥物治療的有效監(jiān)測手段急性充血性心衰患者的長期治療監(jiān)測內科醫(yī)生高危人群（糖尿病患者、高血壓患者、冠心病患者）急性呼吸困難患者心衰患者高危人群的心血管風險早期發(fā)現(xiàn)（肥胖人群、糖尿病人、高血壓患者、冠心病患者、腎損害患者）診斷和排除心衰更加有效精確的檢測各種階段的心衰區(qū)分心衰和其他疾病心衰炎癥程度的評估急性充血性心衰患者的長期監(jiān)測兒科醫(yī)生先天性心臟病患者幫助診斷兒童先天性心臟病先天性心臟病的預后內分泌醫(yī)生糖尿病患者早期發(fā)現(xiàn)肥胖人群或者糖尿病人的心血管疾病風險腎內科醫(yī)生腎損害患者早期發(fā)現(xiàn)腎損害患者的心血管疾病腫瘤科醫(yī)生大劑量化療患者大劑量化療患者治療后期的心血管疾病風險評估?；熕幬镆鸬男呐K毒性的預后大劑量化療患者心血管風險再平復和化療藥物引起的心臟毒性的風險評估。44診斷-指導治療-預后臨床醫(yī)生患者臨床應用急診室醫(yī)生急性呼吸困總結腦自然肽(BNP)與心房利鈉肽(ANP，即心鈉素)同屬于利鈉肽家族，具有較強的利鈉、利尿、舒張血管、抑制細胞增殖和心肌纖維化、抑制RAAS等作用。NT-proBNP和BNP可用于心力衰竭、急性呼吸困難的診斷、治療監(jiān)控和預后判斷。NT-proBNP和BNP相比，具有更穩(wěn)定、更敏感、更少干擾等優(yōu)點。準確高效的檢測NT-proBNP含量，在診斷，監(jiān)測，預后等方面，都能為臨床醫(yī)生提供很重要的幫助。45總結腦自然肽(BNP)與心房利鈉肽(ANP，即心鈉素)無論是把BNP檢測還是NT-proBNP檢測應用于臨床，這對于醫(yī)學界、對于臨床來說都是一個偉大的進步。

DrAlanMaisel46無論是把BNP檢測還是NT-proBNP檢測應用于臨床，這對4747NT-proBNP在心力衰竭中的應用大通縣人民醫(yī)院心內科48NT-proBNP在心力衰竭中的應用大通縣人民醫(yī)院1認識NT-proBNP49認識NT-proBNP2生物學標志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP50生物學標志物與疾病肝功能轉氨酶3心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負荷但由于心臟收縮功能障礙，導致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。臨床上以心臟擴大，心室收縮末容積增加，射血分數(shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。心衰的定義51心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負心衰概述52心衰概述5NT-proBNP1988年日本學者TetsujiSudoh首次從豬大腦中分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或稱鈉尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負荷的增加，作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標，BNP具有重要的臨床意義。最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），繼而在美國ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推薦將血液BNP水平測定作為心力衰竭的診斷和預后指標。（2007年）寫入了中國心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦。中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）。2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應用價值。53NT-proBNP1988年日本學者TetsujiSu前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不經(jīng)腎臟代謝心室：壓力↑容積↑10877-1081-76

t1/2120分鐘t1/222分鐘前體原pepro-BNP134信號縮氨酸261：1（活性）active-BNP54前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄1981年KuroskideBold清楚的闡述了心臟的內分泌功能1983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定2002年11月19日，F(xiàn)DA批準羅氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標2007年寫入中國心衰診療指南2008年2月NT-proBNP國際共識問世2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應用價值NT-proBNP大事記55上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄NT-pro6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等也可以產(chǎn)生BNP。NT-proBNP心房細胞的組織表達較心室細胞豐富。但由于心室體積遠大于心房，70－88％的BNP來源于心室細胞.除心肌細胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多。利鈉肽家族566種心血管型肽：利鈉肽家族9BNP的生理功能作用于參與鈉調節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織促進尿鈉排泄和利尿作用。擴張血管。拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP無生理活性，在BNP分泌時按1:1比例同時進入血液。57BNP的生理功能作用于參與鈉調節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織促進NT-proBNPvsBNP生物穩(wěn)定性：NT-proBNP半衰期相對較長（2小時），濃度相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比BNP約高16～20倍），檢測相對較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。BNP半衰期相對較短（22分鐘），僅在了解病人即刻情況時較有價值。NT-proBNPvsBNP抗干擾性：NT-proBNP與BNP的交叉反應＜0.01%，特別適合于應用重組BNP治療心衰病人時。

NT-proBNPvsBNP58NT-proBNPvsBNP11NT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-proBNP室溫＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血漿標本中的穩(wěn)定性實驗比較NT-proBNPvsBNPNT-proBNP與BNP具有相似的臨床意義，但NT－proBNP具有更高的檢驗價值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中濃度高（20倍）低生理活性無（不受藥物BNP影響）有穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定性差59NT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-prNT-proBNP的界值ICON研究（2006）薈萃分析（1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究（2）新西蘭Christchurch醫(yī)學院（3）荷蘭Maastricht大學醫(yī)院（4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診。羅氏法測定NT-proBNP，找尋診斷AHF和估計預后的最佳水平切割點。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平與HF癥狀的嚴重程度明顯相關（P=0.008）。60NT-proBNP的界值ICON研究（2006）13研究背景：生產(chǎn)商建議125/450pg/mL截定點以排除在非急性條件下的HF。125pg/mL用于患者<75歲。99.7%敏感性51.7%特異性99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75歲99.0%敏感性33.0%特異性89.7%NPVNT-proBNP的界值61研究背景：生產(chǎn)商建議125/450pg/mL截定點以排除ICONSTUDY表明對于急性呼吸困難患者：300pg/mL,獨立于年齡99%敏感性60%特異性98%NPV最佳的心衰排除截定點131159134385564無論年齡,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定點NYHAclass無急性

CHFIIIIIIV0100020003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF的嚴重程度2NT-proBNP的界值62ICONSTUDY表明對于131159134385564無使用年齡分層的NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診斷的準確性診斷急性

HF:“三層截定點’’83%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50歲(n=183)準確性NPVPPV特異性敏感性最優(yōu)截定點年齡分層NT-proBNP的界值63使用年齡分層的NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)和按年齡調整的‘納入’NT-proBNP值之間。按年齡分層比起單個截定點減少了灰區(qū)值的結果。在~20%的患者中仍然存在。了解造成NT-proBNP結果灰區(qū)值原因的鑒別診斷很重要。NT-proBNP的界值64處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，還應考慮以下疾病診斷患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支氣管炎12(12%)急性冠脈綜合征/胸痛12(12%)心律失常/心動過緩8(8%)肺癌(包括轉移性)5(5%)焦慮癥5(5%)肺栓塞3(3%)肺動脈高壓1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP的界值65ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時可引起NT-proBNP升高的常見疾病冠狀動脈缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形綜合征心肌炎中毒,如化療心臟瓣膜病心房顫動或撲動先天性心臟病肺心病睡眠呼吸暫停肺動脈栓塞肺動脈高壓

高排量(分流)貧血腎功能不全嚴重疾病細菌性敗血癥燒傷ARDS卒中NT-proBNP的界值66可引起NT-proBNP升高的常見疾病冠狀動脈缺血肺心病NT無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預后比低NT-proBNP的患者差0.850.900.951.000累計生存率LogrankP=.0010.700.750.801020納入天數(shù)30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP的界值67無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預后比低NT

BNP和NTproBNP關鍵不同點特點

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32個氨基酸）

NT-proBNP（76個氨基酸）

生物活性

有

無半衰期

22分鐘

120分鐘清除機制

中性內肽酶，受體清除和腎臟清除

腎臟清除體外室溫穩(wěn)定性4小時

72小時以上(方法依賴性；標本采集

則BNP馬上開始降解)CHF診斷合適的cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰區(qū)值)

＞400pg/ml(診斷HF)年齡＜50歲

＞450pg/ml(診斷心衰)

年齡50~75歲

＞900pg/ml(診斷心衰)

年齡

＞75歲

＞1800pg/ml(診斷心衰)診斷試驗

床邊檢測或實驗室檢測

實驗室檢測和新出的床邊檢測

是否受重組BNP藥物影響是否NT-proBNP的界值68

NT-proBNP的界值21NT-proBNP注意事項及影響因素69NT-proBNP注意事項及影響因素22哪些病理生理因素會導致BNP的升高：心室壁受壓、牽拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其他伴隨著心內壓力增高的所有心臟條件在很大程度上影響兩種利鈉肽，干擾對結果的解釋——要針對每一位病人具體分析。檢測時的影響因素。標本采集：無需固定體位和時間，但要避免劇烈運動（心率提高50%）——其基本不受體位改變和日?；顒佑绊懀也淮嬖谌臻g、天間的生理學波動。月經(jīng)周期對BNP沒有顯著的影響。建議：抽血前靜息10-15分鐘，最好固定采血體位。2）采血前要考慮治療藥物的影響。標本選擇:選擇血清/血漿（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法還可用全血——EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結果低10%-13%。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項70哪些病理生理因素會導致BNP的升高：BNP/NT-proBN建議：使用血清。采血試管選擇：玻璃或塑料試管。標本送檢：盡快送檢、盡快檢測。雖然NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠好于BNP，25℃可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，-20℃或以上至少可以穩(wěn)定10天，但要考慮樣本蒸發(fā)影響。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項臨床治療措施的影響：要考慮治療藥物的影響。在血流動力學穩(wěn)定的情況下/體積負荷最小時，才能客觀地評價心功能狀態(tài)。NT-proBNP檢測不會受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響。飲食習慣如鈉的攝入會影響到BNP水平

71建議：使用血清。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項臨由于BNP具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用。所以，凡是參與促進這一神經(jīng)內分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質激素、甲狀腺素，都會引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平的升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。除心衰外，其他伴隨有心內壓力增高的所有心臟條件（許多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房顫等都會導致BNP升高。心臟炎癥性疾病、高血壓伴左室肥大、肺動脈高壓、急性或慢性腎衰、肝硬化腹水（水腫性疾?。?、內分泌病癥醛固酮增多癥、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進。

BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項72由于BNP具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固應考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——影響相關人群的診斷性能/參考值的不同。年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復。性別——女性高于男性（＜50歲）。肥胖（BMI＞30）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。腎功能影響——如果GFR＜60ml/min則要考慮調高cutoff值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP（也有研究評價影響相同）。BNP＞4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應程度的心衰。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項73應考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應用74NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應用27冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內分泌活化心肌缺血冠狀動脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險因子高血壓，高脂血，糖尿病，吸煙DzauVetal.AmHeartJ.1991;121:1244.心肌梗死心律失常心肌喪失心室重構心室擴大NT-proBNP釋放NT-proBNP是心功能變化的靈敏指標臨床檢測輔助判斷避免75冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內分泌活化心肌缺血冠狀動脈病早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人心衰患者的危險度分級心源性猝死的預測心衰患者的治療療效監(jiān)測及預后評估急性呼吸困難的鑒別診斷急性冠脈綜合癥的預后評估心外科手術治療術前、術中、術后的監(jiān)測工具NT-proBNP的臨床應用76早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人NT-proBNP的臨床應用29NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診斷指標的優(yōu)越性早期/輕度心衰往往沒有心室結構的改變，癥狀也不明顯。傳統(tǒng)臨床診斷比較困難，存在誤診率。無癥狀性心衰在臨床上占很大比例。超聲心動圖檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室的改變。77NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診斷指標的優(yōu)越性早期/輕NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰的診斷和危險分級指導治療評估心衰的預后78NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰的診斷和危險分級31心衰概述依據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HF-REF)和LVEF保留的心衰(heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction,HF-PEF)。根據(jù)心衰發(fā)生的時間、速度、嚴重程度可分為慢性心衰和急性心衰。在原有慢性心臟疾病基礎土逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個月以上稱為穩(wěn)定性心衰。慢性穩(wěn)定性心衰惡化稱為失代償性心衰，如失代償突然發(fā)生則稱為急性心衰。急性心衰的另一種形式為心臟急性病變導致的新發(fā)心衰。79心衰概述依據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降

對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖

體格檢查，ECG,胸片,Echo

鈉尿肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml

慢性心衰可能不大

診斷不確定

慢性心衰可能2008ESC心衰診斷治療指南

80對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖NYHA(紐約心臟病協(xié)會)心功能分級與NT-proBNP濃度的相關性NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP能很好的反應慢性心衰的嚴重程度81NYHA(紐約心臟病協(xié)會)心功能分級與NT-proBNPNT-proBNP與慢性心力衰竭按NYHA分級，不同分級的心衰患者的NT-proBNP水平組間比較△P＜0.05。均有統(tǒng)計學意義，說明隨著心力衰竭的嚴重程度加重，NT-proBNP測定值增加。82NT-proBNP與慢性心力衰竭按NYHA分級，不同分級的心NT-proBNP指導治療常規(guī)指標

指導治療NT-proBNP指導治療常規(guī)指標

指導治療NT-proBNP可用于心力衰竭的指導治療NT-proBNP與慢性心力衰竭83NT-proBNP指導治療常規(guī)指標NT-proBNP指導NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP可用于心力衰竭的預后分析存活組死亡組NT-proBNP<5180pg/mlNT-proBNP>5180pg/ml84NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP可用于心力NT-proBNP與急性心力衰竭心衰的診斷和鑒別診斷心衰的危險分層評估心衰的預后85NT-proBNP與急性