核苷酸代謝MetabolismofNucleotides第十章概述：體內(nèi)核苷酸的來源、功用核酸的消化吸收、第一節(jié)嘌呤核苷酸的合成與分解代謝第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝本章主要內(nèi)容問題：1、核苷酸是否為營養(yǎng)必須物質(zhì)？2、核苷酸有何生理功能？3、嘌呤核苷酸從頭合成的概念、原料、部位、大致過程及特點(diǎn)；嘌呤分解的終產(chǎn)物及特點(diǎn)？什么是痛風(fēng)癥，如何治療？4、嘧啶核苷酸從頭合成的概念、原料、部位、大致過程及特點(diǎn)；嘧啶分解的終產(chǎn)物及特點(diǎn)？5、脫氧核苷酸如何生成？6、胸腺嘧啶核苷酸如何合成？核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。概述

核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶食物來源的嘌呤和嘧啶堿很少被機(jī)體利用。小腸粘膜細(xì)胞主要分解排出體外

方舟子指出：“只要學(xué)一點(diǎn)生物化學(xué)常識(shí)，就可以知道，雖然核酸作為遺傳物質(zhì)對人體的生理活動(dòng)至關(guān)重要，但是人體中的核酸都是人體用其他化學(xué)物質(zhì)自我合成的，并不從膳食中直接吸收。膳食中的核酸都將在消化道中被徹底分解掉。因此生物醫(yī)學(xué)界公認(rèn)核酸不是營養(yǎng)物質(zhì)，口服核酸不僅不能起到營養(yǎng)、保健作用，而且核酸吃多了，還會(huì)對身體造成危害，會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)和結(jié)石等疾病?！?/p>

核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物UDPGAMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)

核苷酸的分布ATP最多，核糖核苷酸mmol,脫氧核糖核苷酸μmol。第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotidesBases/Nucleosides/Nucleotides

BaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)/`?dini:n//di:?ksi?`den?si:n/AMPGMPAdenosinemonophosphateGuanosinemonophosphate/?`den?si:n//`gwɑ:n?si:n/嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。

從頭合成途徑(denovosynthesis)

補(bǔ)救合成途徑(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸（Gly、Asp、Gln）、一碳單位（-CHO）及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。（主要）

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成

哺乳動(dòng)物合成部位1.從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。CO2GlycineOnecarbonunitOnecarbonunitGlutamine

AspartateThemetabolicoriginofthenineatomsinthepurinering甘氨當(dāng)中站,谷氮坐兩邊,左上天冬氨,頭頂CO2二八倆一碳/`?spa:teit//`glu:t?min/

合成過程

次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成（inosinemonophosphate，IMP）AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（1）IMP的合成IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶R-5`-PN谷氨酰胺CCN甘氨酸C甲?；?一碳單位)NCCO2N天冬氨酸C甲?；?一碳單位)IMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成黃嘌呤（Xanthosine）核苷酸AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶生成部位：肝，小腸粘膜，胸腺在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)。先合成IMP，再合成AMP,GMP關(guān)鍵酶：PRPP合成酶，酰胺轉(zhuǎn)移酶

IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。

嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)2、從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)(二)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)

參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi

合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。缺乏HGPRT----自毀容貌綜合征(Lesch-NyhanSyndrome)自毀容貌征患者在年齡很小時(shí)即有吮手指、咬手指、咬口唇等表現(xiàn)，繼而打自己的臉，甚至損害面部組織，隨年齡增長尚有從高處往下跳或用電擊來傷害自己，并有侵害他人的行為。多有智力障礙。其病理是黃嘌呤、鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏。血及尿中尿酸增高。嬰兒期尿布上的橘紅色物質(zhì)是早期診斷的線索之一Lesch-NyhanSyndrome(Occursprimarilyinmales)purinesynthesisisaboutincreased200-foldIncreaseduricacidSpasticity(痙攣)NeurologicaldefectsAggressivebehaviorSelf-mutilation(自殘)ThemetabolicconsequencesofcongenitalHGPRTdeficiencyinLesch-Nyhansyndrome:/k?n`d?enitl/先天性的（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)Theribonucleotidereductase,An(R1)2(R2)2-typeenzyme,hasR1(86kD)andR2(43.5kD)twosubunitsE.coliRibonucleotideReductaseRegulatesthelevelofcellulardNTPsAllostericregulationofnucleotidereductaseSubstratesProductsActivatorsInhibitorsADPdATPdGTPdATPGDPdGTPdTTPdATPCDPdCTPATPdATP,dGTP,dTTPUDPdTTPATPdATP,dGTP（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。具有抗腫瘤作用。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)

6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)Analogsofpurine:8-氮雜鳥嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巰基鳥嘌呤inosine6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）(8-azoguanine)(6-mercaptoguanine)類似物/m?k?pt?`pjurine//?z?`gwa:ni:n/Analogsofaminoacids:H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2Gln氮雜絲氨酸（azaserine）6-重氮-5-氧正亮氨酸(diazonnorleucine)InhibitthereactionsoftheGln/eiz?`seri:n/AnalogsofFolicacidR=H，aminopterin,氨喋呤R=CH3，methotrexate,氨甲喋呤,MTXNNH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH四氫葉酸,FH4甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解主要在肝、小腸、腎中進(jìn)行嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶FAD（uricacid）鳥嘌呤脫氨酶特點(diǎn)：嘌呤環(huán)不被打破，產(chǎn)物不易溶于水。高尿酸血癥與痛風(fēng)癥：由遺傳性和（或）獲得性的尿酸排泄減少和（或）嘌呤代謝障礙，導(dǎo)致高尿酸血癥及尿酸鹽結(jié)晶形成和沉積，從而引起特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者呈關(guān)節(jié)畸形及功能障礙；常伴尿酸性尿路結(jié)石。Thescaleofuricacid(normalvalue):0.12～0.36mmol/L;male,0.27mmol/L;female,0.21mmol/L＞0.48mmol/L(8mg%),XanthineOxidaseandGout/gaut/

痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇重癥聯(lián)合免疫缺陷病主要與先天性缺乏腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）有關(guān)。一則嚴(yán)重影響細(xì)胞DNA包括淋巴細(xì)胞DNA的合成代謝，同時(shí)由于三磷酸脫氧腺苷在淋巴細(xì)胞的堆積，后者對淋巴細(xì)胞尤其是T細(xì)胞具有一定的毒性作用，從而造成淋巴細(xì)胞在增補(bǔ)、分化及功能方面的障礙。第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides

嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單

合成部位主要是肝細(xì)胞胞液

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸

合成過程

尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸

嘧啶核苷酸是先合成嘧啶環(huán)再與磷酸核糖結(jié)合。

嘧啶核苷酸從頭合成特點(diǎn)

胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP

從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生嘧啶核苷酸的分解代謝特點(diǎn)：開環(huán)，產(chǎn)物是NH3、CO2、β-氨基酸

U、Cβ-丙氨酸

Tβ-氨基異丁酸熟悉：嘌呤核苷酸從頭合成的概念、合成的原料與合成部位、從頭合成的大致過程及特點(diǎn)；嘌呤分解的終產(chǎn)物及特點(diǎn)；痛風(fēng)癥；嘧啶核苷酸從頭合成的概念、合成的原料與進(jìn)行部位、合成的大致過程及特點(diǎn)；嘧啶分解的終產(chǎn)物及特點(diǎn)；核糖的來源與5—磷酸核糖焦磷酸的生成；由核糖核苷二磷酸還原生成脫氧核苷酸的概況；dTMP由dUMP甲基化而生成的簡要過程。本章教學(xué)大綱要求了解：核酸的消化與吸收；核酸的分解概況；單核苷酸的分解概況；嘌呤分解的基本過程；痛風(fēng)的生化機(jī)理；嘧啶分解的基本過程；嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑的概念，合成的大致過程及生理意義；嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑。核苷酸代謝歷年西醫(yī)綜合真題2012谷氨酰胺類似物所拮抗的反應(yīng)是（）A.脫氧核糖核苷酸的生成B.dUMP的甲基化C.嘌呤核苷酸的從頭合成D.黃嘌呤氧化酶催化的作用2011胸腺嘧啶分解代謝的產(chǎn)物為A．β-羥基丁酸B．β-氨基異丁酸C．β-丙氨酸D．尿酸下列輔酶或輔基中，含嘌呤的有：A．FMNB．FADC．NADPHD．CoAbcd天冬氨酸在體內(nèi)參與的代謝途徑有：A．尿素生成B．血紅素合成C．嘌呤核苷酸合成D．嘧啶核苷酸合成ACD2010從頭合成嘌呤的直接原料是：A.谷氨酸B.甘氨酸C.天冬酰胺D.氨基甲酰磷酸2009下列核苷酸經(jīng)核糖核苷酸還原酶催化能轉(zhuǎn)化生成脫氧核苷酸的是

A、NMP

B、NDP

C、NTP

D、dNTP

2008下列核苷酸可直接轉(zhuǎn)變成dTMP的是

A．dUMP

B．dUDP

C．dCMP

D．dCDP

2007合成dTMP的直接前體是A.dUMPB.dCDPC.dUDPD.dCMP2006A.UTPB.UDPC.UMPD.IMPE.dUMP111．能直接轉(zhuǎn)變生成dUDP的化合物是

112．能直接轉(zhuǎn)變生成dTMP的化合物是BE133．嘌呤堿的合成原料有

A.甘氨酸B.天冬酰胺

C.谷氨酸D.CO2AD2005135．參與嘌呤環(huán)合成的原料來自下列哪些物質(zhì)?

A.甲酰基

B.同型半胱氨酸

C.天冬氨酸

D.氨基甲酰磷酸AC2004合成嘌呤、嘧啶的共用原料是

A.甘氨酸B.一碳單位C.谷氨酸D.天冬氨酸E.氨基甲酰磷酸

2003氮雜絲氨酸干擾核苷酸合成是因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)相似于

A、絲氨酸B、甘氨酸C、天冬氨酸D、天冬酰胺E、谷氨酰胺

A、甘氨酸B、組氨酸C、二者均是D、二者均非

115、經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變能提供一碳單位的氨基酸是

116、參與嘌呤合成的氨基酸是CA2002在體內(nèi)能分解生成B(beta)氨基異丁酸的是

A．AMP

B．GMP

C．CMP

D．UMP

E．TMPA