帕金森病的診斷與治療進展上海交通大學瑞金醫(yī)院神經(jīng)內科陳生弟一、帕金森病的診斷ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESMonographbyJamesParkinson1817又名震顫麻痹(paralysisagitans)；由JamesParkinson(1817)首先描述。《皇帝內經(jīng)》及唐代著名醫(yī)學家孫思邈在《千金要方》中已有報道。帕金森病的神經(jīng)病理黑質色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質神經(jīng)細胞↓，≥50%時產生PD。

Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體—路易（Lewy）小體。(主要成分α-synuclein、ubiquitin、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等)前運動障礙期：

stageI：(IX,X運動神經(jīng)背核)嗅覺；

stageII：(延髓)睡眠，頭痛，運動減少，情感；

stageIII：(橋腦被蓋)體溫調節(jié)，認知，抑郁，背疼；運動障礙期：

(致密部)

stageIV：四主癥；

運動－精神障礙期：

stageV：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；

stageVI：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀Braak病理分期及與臨床癥狀關系NEUROLOGY2007;68:948–952運動癥狀:

靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙帕金森病的臨床特征帕金森病的臨床特征非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙原發(fā)性原發(fā)性帕金森病、少年型帕金森病繼發(fā)性帕金森病感染性、藥物性、中毒性、血管源性、外傷性、腫瘤性和其他繼發(fā)病因遺傳變性性帕金森綜合征亨廷頓病、肝豆狀核變性、橄欖橋小腦萎縮和脊髓小腦變性等多系統(tǒng)變性（帕金森疊加綜合征）進行性核上性麻痹、Shy-Drager綜合征、紋狀體黑質變性、皮質基底節(jié)變性等帕金森病的分類帕金森病的癥狀學分類震顫型：震顫為主，肌強直/運動遲緩較輕，病程進展相對較慢強直/少動型：肌強直/運動遲緩為主，震顫較輕或缺如姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難型(PIGD)： 年齡偏大，易并發(fā)認知功能障礙，病程進展相對較快帕金森病的UK腦庫診斷標準UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria步驟Ⅰ：帕金森癥狀的診斷

運動減少：

隨意運動在始動時緩慢， 疾病進展后重復性動作的速度及幅度均低。

至少符合下述一項：

A.肌肉強直

B.靜止性震顫（4－6Hz）

C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能， 腦功能及本體感受功能障礙造成）步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準

反復的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀反復的腦損傷史確切的腦炎病史有眼球運動障礙在癥狀出現(xiàn)時，應用精神抑制藥物

1個以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準(續(xù))

發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski+）

CT掃描可見顱內腫瘤或阻塞性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質細胞有特異性毒性步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標準確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上：

單側起病靜止性震顫疾病逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反應良好（70-100％）應用左旋多巴導致的嚴重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）帕金森病的鑒別診斷1.繼發(fā)性帕金森綜合征：1.1藥物性帕金森綜合征：臨床表現(xiàn)難以區(qū)別癥狀多為兩側對稱病史中有服用抗精神病藥物史可伴有異動癥，但常先于一側肢體出現(xiàn)暫停抗精神病藥物后，數(shù)周至六月癥狀消失1.2血管性帕金森綜合征：由紋狀體中微血管堵塞引起臨床上步態(tài)障礙明顯、震顫較少見常伴局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征（如錐體束征、假性球麻痹、情緒不穩(wěn)、癡呆等）起病突然，病程呈階梯樣進展或者進展不大。左旋多巴制劑一般無效帕金森病的鑒別診斷帕金森病的鑒別診斷1.3腦炎后帕金森綜合征：可發(fā)生于任何年齡，常見于40歲前人群起病前有發(fā)熱、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震顫等癥狀的發(fā)展快于一般的帕金森病常見動眼危象，流涎等1.4外傷性帕金森綜合征：

有無外傷等病史可加以鑒別2.帕金森疊加綜合征較少或不出現(xiàn)震顫步態(tài)異常出現(xiàn)較早對左旋多巴治療不敏感帕金森病的鑒別診斷2.1進行性核上性麻痹臨床多為動作減少，軸性、對稱性帕金森征震顫（10-15%）早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時或發(fā)病一年內出現(xiàn)向后倒頸部強直并稍后仰、假性球麻痹，認知障礙眼動慢、瞬目速度慢、向下凝視不能，垂直凝視麻痹必有的特征但見于晚期L-dopa治療反差應，但是早期有效,10%無心血管自主神經(jīng)功能不良無肌張力障礙，無肌陣攣帕金森病的鑒別診斷PSPMRI特點帕金森病的鑒別診斷2.2Shy-Drager綜合征(原發(fā)性體位性低血壓)帕金森癥狀，但對L-dopa反應不佳有體位性低血壓自主神經(jīng)癥狀，大小便失禁、無汗、肢體遠端小肌肉萎縮小腦、錐體束癥狀5年內發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱2.3紋狀體黑質變性臨床表現(xiàn)與帕金森病難以鑒別鑒別主要靠病理診斷左旋多巴療效差帕金森病的鑒別診斷2.4皮質基底節(jié)變性不對稱(經(jīng)典)強直-運動不能，L-dopa無效肌張力障礙，jerk粗大震顫，肌陣攣肢體忽略，失用，皮層感覺障礙認知障礙上視麻痹無自主神經(jīng)功能紊亂帕金森病的鑒別診斷2.5Lewy小體癡呆癡呆發(fā)病在先(較重)，或者在PD發(fā)病后一年內發(fā)生癡呆早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄波動性認知障礙，覺醒和注意力變化對稱性帕金森征，多為動作減少，震顫輕，無異動癥，無肌張力障礙帕金森病的鑒別診斷3.遺傳變性性帕金森綜合征3.1橄欖橋小腦萎縮除帕金森癥狀外，多同時有共濟失調等小腦和腦橋癥狀影像學檢查多有特征性改變血谷氨酸脫氫酶活性降低帕金森病的鑒別診斷3.2其他：

肝豆狀核變性、亨廷頓病、蒼白球黑質色素變性等，需詳細詢問家族史以鑒別。帕金森病的鑒別診斷

帕金森病診斷主要依據(jù)臨床臨床與病理診斷符合率為85%左右如何提高臨床診斷正確率？帕金森病的診斷正確性

帕金森病的神經(jīng)顯像診斷紋狀體突觸前多巴胺轉運體功能顯像

紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像紋狀體多巴攝取功能顯像腦局部血流灌注功能顯像腦局部糖代謝功能顯像帕金森病的神經(jīng)顯像診斷DAT顯像DOPA顯像99mTc-TRODAT-1SPECT顯像示隨H-Y分級增加DAT逐漸下降（A為正常對照，B-F為H-Y的1-5級）

Progressionoflossof18F-dopastorageinaninitiallyasymptomaticidenticaltwinofapatientwithPDwho5yearslaterbecameclinicallyaffected.(Credit:DavidBrooks,MD)

6-OHDA偏側損毀鼠模型中見損毀側突觸前膜內多巴胺轉運體PET顯像濃度下降（左下圖），而該側突觸后膜的D2受體則上升（右下圖）。對SND、PD患者分別進行18F-DGPET檢測，可見SND的雙側基底節(jié)區(qū)糖代謝下降，而PD患者則無變化。高場強MRI檢查可能有提示作用黑質致密部正常寬度4毫米，而PD的平均寬度為2.7毫米Muller等對Hoehn-Yahr分級Ⅰ-Ⅳ37名PD患者和13名MSA、PSP、皮質基底節(jié)變性（CBD）患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者86%出現(xiàn)嚴重嗅覺下降，14%出現(xiàn)中度嗅覺減退，帕金森綜合征患者70%有輕到中度的嗅覺減退，30%無嗅覺改變。少動-強直綜合征患者伴有重度嗅覺減退提示為原發(fā)性PD，相反，伴有正常嗅覺則提示為帕金森綜合征。帕金森病的生物學標志

——嗅覺功能測試第16屆國際帕金森病與相關疾病會議,2006,東京■荷蘭Berends報道:幾乎所有PD患者早期均有嗅覺減退，且隨病情進展，嗅覺障礙愈發(fā)嚴重。他認為嗅覺損害在PD的早期診斷中有重要意義。■加拿大Smithones等比較80例ET與96例PD患者的嗅覺功能，結果顯示PD組嗅覺障礙遠高于對照組，而ET組和對照組相近。帕金森病的生物學標志

——嗅覺功能測試嗅覺功能測試鑒別PD和正常人時的靈敏度是88%，特異性是83%。嗅覺障礙不僅在PD早期檢測到，而且在運動障礙出現(xiàn)前就已存在。與此一致，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)Lewy小體出現(xiàn)在黑質以前，就已出現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)和相關區(qū)。影響嗅覺的因素眾多，嗅覺功能測試僅能作為PD早期診斷的輔佐工具。LocusChromosomelocationGeneInheritancepatternTypicalphenotypeReferencePARK1&PARK44q21–q23α-synucleinADEarlieronset,featuresofDLBcommonPolymeropolousetal.1997PARK26q25.2–q27ParkinAREarlieronsetwithslowprogression,dementiaKitadaetal.1998PARK32p13unknownAD,IPClassicPDGasseretal.1998PARK54p14UCH-L1unclearClassicPDLeroyetal.1998PARK61p35–p36PINK1AREarlieronsetwithslowprogressionValenteetal.2004aPARK71p36DJ-1AREarlieronsetwithslowprogressionBonifatietal.2003PARK812p11.2–q13.1LRRK2ADClassicPDFunayamaetal.2002PARK91p36ATPaseARKufor-RakebsyndromeRamirezetal.2006PARK101p32unknownunclearClassicPDHicksetal.2002PARK112q36–q37unknownunclearClassicPDPankratzetal.2003NA5q23.1–q23.3Synphilin-1unclearClassicPDMarxetal.2003NA2q22–q23NR4A2unclearClassicPDLeetal.2003帕金森病的生物學標志—基因標志

-上圖為正常對照-中圖PD患者可見中腦腹外側信號較弱-下圖PSP患者中腦中線區(qū)域信號較弱。分段性自轉回波磁共振成像利用腦組織在磁場參數(shù)發(fā)生特定變化情況下，使中腦黑質從周圍腦組織中被區(qū)分顯示出。特異性不高，主要可用于PD和PSP的鑒別。MichaelHutchinson，2003經(jīng)顱多譜勒超聲診斷1、多譜勒探頭應置于患者顳部骨窗；2、正常人中腦黑質為低回聲區(qū)，PD患者在該區(qū)出現(xiàn)部分高回聲區(qū)，可能與該區(qū)大量的鐵沉積有關；3、該技術特異性不高，正常老年人黑質區(qū)也可能有鐵質沉積導致回聲異常。正常人中腦部位為低回聲區(qū)(紅箭頭)90%PD患者黑質區(qū)有高回聲，同時夾雜有低回聲區(qū)(紅箭頭所示)GeorgBecker，2001二、帕金森病治療中的

若干問題及對策(一)帕金森病藥物治療的

原則和目標長期服藥、相對控制癥狀

即藥物治療為對癥、終身服藥；按照治療后癥狀改善的明顯程度依次為：肌強直>震顫>語音及吞咽障礙>平衡障礙及姿勢反射

1.總體原則最小劑量、最佳效果

以最小劑量達到最佳效果細水長流，不求全效1.總體原則權衡利弊、聯(lián)合用藥，強調個體化

兼顧了患者的病情也考慮到患者的其他自身因素，如年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟承受能力等1.總體原則延緩病情的進展控制疾病的癥狀從而維持和/或改善患者的生活質量具體目標是盡可能延長癥狀控制的年限盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥

2.總體目標由于帕金森病的生化及影像等客觀判斷治療目標依據(jù)不明確，而較多以患者的主觀陳述和體檢為依據(jù)

，所以我們推薦個體化的基礎評估是有必要的：Webster評分

日常生活能力評分（ActivityofDailyLife,ADL）

帕金森病統(tǒng)一評分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale,UPDRS）

3.如何量化治療結果？有效性安全性經(jīng)濟負擔的合理性4.最優(yōu)化藥物治療的標準

(二)抗帕金森病藥物的

分類和臨床選擇依據(jù)(1)復方左旋多巴制劑：美多芭、息寧等；(2)抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索（安坦）等；(3)金剛烷胺；(4)多巴胺受體激動劑：溴隱亭、吡貝地爾（泰舒達）、普拉克索（森福羅）等；1.治療帕金森病藥理學分類(5)單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑：司來吉蘭(咪多吡，金思平)、雷沙吉蘭；(6)兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑：恩托卡朋（珂丹）。1.治療帕金森病藥理學分類帕金森病藥物治療●多巴替代治療:Madopar,Sinemet●多巴胺受體激動劑●單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、

Rasagiline、ZydisSelegiline●兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑：Tolcapone,Entacapone;Stalevo●促多巴釋放劑：金剛烷胺●抗膽堿能藥：安坦等●`腺苷A2A受體拮抗劑●VitE;CoQ10;

VitalineCoQ10多巴胺受體激動劑麥角類衍生物溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麥角乙脲(lisuride)α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達）羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole，森福羅)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）

善力復（Stalevo）Carbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo100:Carbidopa25mg+Levodopa100mg+Entacapone200mgStalevo150:Carbidopa37.5mg+Levodopa150mg+Entacapone200mgStalevo200:Carbidopa50mg+Levodopa200mg+Entacapone200mg(1)保護性治療藥物

：MAO-B抑制劑，多巴胺受體激動劑和金剛烷胺，以及輔酶Q10和維生素E等；(2)癥狀性治療藥物

：幾乎包括所有的抗PD藥物，并常常以左旋多巴為核心，其他類型的藥物為輔佐。2.治療PD藥物的治療目標分類傳統(tǒng)：單純個人經(jīng)驗用藥不合時宜現(xiàn)代：循證醫(yī)學（EBM)+臨床經(jīng)驗選擇藥物的方式，正不斷受推崇3.抗PD藥物臨床選擇的依據(jù)左旋多巴的藥理學特性：⑴血漿半衰期(t1/2)1-3小時，平均1.5小時，并隨著病程的進展會逐漸縮短；蜜月期現(xiàn)象：起始使用的第1年療效最為明顯，3-5年后療效可出現(xiàn)明顯衰退；3.1臨床藥理學依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

左旋多巴的藥理學特性：⑵血藥濃度隨著長期用藥易出現(xiàn)波動；⑶病程進展出現(xiàn)的不規(guī)則胃排空會直接影響左旋多巴的吸收。

運動并發(fā)癥：癥狀波動和運動障礙（異動癥）。

3.1臨床藥理學依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

異動癥“開”期“關”期圖1紋狀體多巴胺水平。A:正常人；B:未治療的PD患者；C:經(jīng)左旋多巴治療后的PD患者（根據(jù)國內外學術報告內容改編）

異動癥“開”期“關”期圖2慢性左旋多巴反應：逐漸縮小的治療窗。A:初始治療PD患者；B:出現(xiàn)早期運動并發(fā)癥的PD患者；C:出現(xiàn)嚴重運動并發(fā)癥的PD患者

（仿照OlanowCW,2006）解決之道：解決上述問題的關鍵則在于提供一個持續(xù)性的多巴胺能刺激（CDS），包括：多巴胺遞質自身的濃度穩(wěn)定對黑質細胞上多巴胺受體的刺激恒定從而達到一個穩(wěn)態(tài)的血藥濃度3.1臨床藥理學依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

解決之道：針對CDS國內外的主要進展包括：⑴添加COMT抑制劑；⑵靜脈或腸道左旋多巴滴注；⑶經(jīng)皮多巴胺受體給藥（如rotigotine貼劑）；⑷口腔黏膜下MAO-B抑制劑（如zydisselegiline）。

3.1臨床藥理學依據(jù)

—持續(xù)性多巴胺能刺激

現(xiàn)狀：運動并發(fā)癥在接受5年及以上左旋多巴治療的患者中出現(xiàn)的比率約為40-50%在接受10年及以上左旋多巴治療的所有患者（尤其是年輕患者）中出現(xiàn)的比率接近100%

3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)運動并發(fā)癥已成為PD藥物治療中最為棘手的難題和焦點運動并發(fā)癥：⑴癥狀波動：可預測的劑末現(xiàn)象；不可預測的“開-關”現(xiàn)象、“開期”延遲、藥物失效等；⑵異動癥：劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)解決之道盡可能避免運動并發(fā)癥的發(fā)生；如不能避免，則盡可能延遲或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)具體方法⑴調整左旋多巴的劑量、劑型和給藥方法；⑵添加或減少MAO-B抑制劑；⑶添加或減少COMT抑制劑；⑷添加金剛烷胺等。

3.2運動并發(fā)癥的處理－EBM證據(jù)(三)抗PD藥物的選擇策略和使用注意事項

根據(jù)PD的疾病進展及病情輕重程度進行藥物的選擇：早期與中晚期1.抗PD藥物的選擇策略診斷PD神經(jīng)保護劑治療及早神經(jīng)保護治療神經(jīng)保護治療單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑

司來吉蘭（Selegiline）ZydisSelegilineRasagiline司來吉蘭（Selegiline）早期輕癥單藥治療癥狀輕度改善晚期癥狀波動聯(lián)合用藥增加“開期”左旋多巴用量減少25%神經(jīng)保護治療神經(jīng)保護治療司來吉蘭（Selegiline）用量：2.5~5mg，每日二次（早、中午）副作用：運動障礙（異動癥） 精神障礙老年患者初始劑量2.5mg（每日二次）根據(jù)需要再增至5mgZydisSelegiline經(jīng)口腔粘膜吸收吸收更有效、更穩(wěn)定，更安全Rasagiline

正處于III期臨床試驗中

神經(jīng)保護治療潛在的神經(jīng)保護劑（未經(jīng)循證醫(yī)學驗證） （1）谷氨酸毒性阻滯劑興奮性氨基酸拮抗劑谷氨酸釋放抑制劑（如利嚕唑）谷氨酸再攝取增強劑一氧化氮合成抑制劑多（ADP-核糖）聚合酶抑制劑神經(jīng)保護治療（2）抗氧化劑

自由基捕獲劑（VitE，谷胱甘肽） 鐵螯合劑（3）鈣通道阻滯劑（4）促線粒體生物能轉換劑 肌酸

輔酶Q10 銀杏制劑 煙堿 肉毒堿神經(jīng)保護治療（5）抗炎制劑非甾體抗炎劑（如COX-2抑制劑）（6）類固醇雌激素（7）營養(yǎng)因子 膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）神經(jīng)保護治療神經(jīng)保護治療（8）移植策略 人胎腦黑質細胞移植 豬胎腦黑質細胞移植（9）抗凋亡制劑 去甲基司來吉蘭，TCH-346

Caspase抑制劑（10）維持線粒體孔關閉的制劑（如環(huán)孢霉素)（11）防止蛋白積聚和聚合的制劑何時開始對癥治療？一旦造成影響即使病情不重對癥治療病情尚未造成心理生理影響鼓勵體療繼續(xù)觀察早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認知功能障礙患者（>65歲）或有認知障礙患者非麥角類DR激動劑

MAO-B抑制劑

Stalevo復方左旋多巴苯海索金剛烷胺

復方左旋多巴或＋COMT抑制劑首選藥物原則（1）老年前（<65歲）患者，且不伴智能減退，可有如下選擇：①非麥角類DR激動劑；②MAO-B抑制劑司來吉蘭，或加用維生素E；③金剛烷胺；若和/或/和抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則時，可選用抗膽堿能藥④復方左旋多巴+COMT抑制劑，即Stalevo；⑤復方左旋多巴：一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。但在某些患者，如果出現(xiàn)認知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運動癥狀，復方左旋多巴也可作為首選。首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)不同患者的情況，而選擇不同方案。若順應美國、歐洲治療指南應首選①方案，也可首選②方案，或可首選④方案；若由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則可首選⑤或④方案，或可小劑量應用①、②或③方案時，同時小劑量合用⑤方案。首選藥物原則（2）老年（≥65歲）患者，或伴智能減退：首選復方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。苯海索盡可能不用，尤其老年男性患者，因有較多副作用，除非有嚴重震顫，并明顯影響患者的日常生活能力。首選藥物原則首選藥物左旋多巴多巴胺受體激動劑早期治療早期治療左旋多巴用藥原則劑量滴定細水長流不求全效最小劑量達到滿意效果左旋多巴常用劑量300mg～600mg/d（左旋多巴劑量）飯前1小時或飯后1個半小時服用急性副作用惡心、嘔吐和直立性低血壓長期副作用運動并發(fā)癥(30-50%患者在左旋多巴治療5年后出現(xiàn))非運動癥狀

早期治療復方左旋多巴制劑美多芭＝芐絲肼（Benserazide）＋左旋多巴息寧＝卡比多巴（Carbidopa）＋左旋多巴常用劑型有標準片和控釋片

早期治療劑型應用優(yōu)勢標準片起效較快，有利于初始用藥滴定

控釋片藥效時間長，有利于長時穩(wěn)定控制病情

水溶制劑（water-dispersibletablet）

能被迅速吸收，適用于晨僵、“開期”延遲的患者

左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中）

皮下給藥，快速誘導處在嚴重“關期”的患者產生反應；或口服給藥，治療“開期”延遲的患者

腸道外給藥劑型

適用于正經(jīng)受手術以及不能口服的患者

左旋多巴各種劑型的應用早期治療息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD患者以增加“開期”生物利用度較低，只相當于美多芭的70%早期治療復方左旋多巴

美多芭標準片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日多巴胺受體激動劑麥角類衍生物溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麥角乙脲(lisuride)α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達）羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole，森福羅)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）DA受體激動劑適用于：年輕的早期患者國內上市的藥物溴隱亭培高利特（協(xié)良行）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達）α二氫麥角隱亭（克瑞帕）普拉克索（森福羅）早期治療少見早期治療DA受體激動劑急性副作用與左旋多巴類似易引起精神癥狀（幻覺和精神病）

紅斑性肢痛癥肺或腹膜纖維化雷諾現(xiàn)象突發(fā)睡眠發(fā)作限制性瓣膜心臟病(培高利特)Starttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循證醫(yī)學推薦N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;<70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurologyClinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSocietyEvidencebasedrecommendationforPDtherapy

第二代、高選擇性、不可逆的、強效MAO-BI增加了紋狀體細胞外多巴胺水平代謝產物1-(R)-aminoindan可改善運動功能及認知神經(jīng)保護作用，此作用不依賴MAO-B抑制作用雷沙吉蘭經(jīng)口腔粘膜吸收，生物利用度高有利于有吞咽障礙及嗆咳的患者服用減少了第一次通過肝臟所產生的代謝1.25mg相當與10mg司來吉蘭標準片，但其代謝產物減少了90％，副作用減少ZydisSelegiline(司來吉蘭口嘣片)容許更大劑量的ZydisSelegiline，而不產生司來吉蘭標準片10mg以上所產生的副作用（10mg以上可抑制MAO-A）輔助LD治療可改善患者的劑末現(xiàn)象，與安慰劑比較，減少關期1.5h/d，隨機雙盲安慰劑對照試驗服藥時間：12周服藥組劑量：1.25~2.5mg/d入組標準：PD，對LD有效，出現(xiàn)運動波動，關期>3h/d，入組前3月內未服用過MAO-B抑制劑與安慰劑組相比，司來吉蘭口嘣片明顯改善PGI-I（p=0.020），傾向于改善CGI-I（p=0.064）。但UPDRS總分及分項分兩組無顯著差異。早期治療Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）復方制劑極有可能代表左旋多巴的最佳和最實際的給藥模式0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴單純左旋多巴治療

正常早期治療0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常持續(xù)性DA受體刺激早期治療早期治療復方左旋多巴＋COMT抑制劑

癥狀波動的PD患者 增加“開期” 減少“關期”對穩(wěn)定的PD患者 進一步改善癥狀預防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生持續(xù)性紋狀體DA能刺激

早期治療恩他卡朋(Entacapone),珂丹(Comtan)托卡朋(Tolcapone),答是美(Tasmar)

-需與左旋多巴合用

-單用無效

-每次給藥100-200mg-主要副作用運動障礙

-降低左旋多巴劑量可避免早期治療其他對癥治療藥物

抗膽堿能藥苯海索（安坦）東莨菪堿開馬君苯甲托品金剛烷胺

帕金森病傳出通路改變一種腺苷受體拮抗劑作為添加治療帕金森病的研究腺苷A2A受體拮抗劑雙盲、安慰劑對照研究伴有運動波動及左旋多巴誘導的異動癥的中晚期帕金森病患者

Istradefylline單藥治療

Istradefylline＋持續(xù)性靜脈內滴注左旋多巴并產生輕度抗帕金森病療效，不伴有或有輕度異動癥3.Istradefylline＋持續(xù)性靜脈內滴注左旋多巴，劑量調整到最佳抗帕金森病療效（伴或不伴異動癥）Istrdefylline（40或80mg）單用或與最佳LD

劑量靜滴合用均未顯示抗帕金森病療效與低于最佳劑量LD靜滴合用，顯示

－每日40mg增強了LD療效，UPDRS-III

減少了24％（p<0.05)

－每日80mg增強了LD療效，UPDRS-III

減少了36％（p<0.02)

LD靜滴中止時，加用istrdefylline延長LD

療效76％，或47min（p<0.05）

Istradefylline與低于最佳劑量LD合用，產生－所有帕金森病特征性癥狀（震顫、強直和運動緩慢）得到改善－達到與最佳LD劑量的相同療效－與最佳LD劑量相比，異動癥減少45％兩項雙盲、安慰劑對照的多中心研究，方法學一致，但istradefylline劑量不同受試者選擇標準－晚期帕金森病患者，伴運動波動－服用卡左雙多巴至少每日4次，如果有2

次及以上是控釋片，至少每日3次－每天“關”期≥2h，根據(jù)患者日記評估其他抗帕金森病添加治療允許使用，但在研究期間不得改變結論作為添加治療，istradefylline40mg/d減少每日“關”期時間具有統(tǒng)計學差異Istradefylline20mg/d及60mg/d也減少了“關”期時間在左旋多巴及其他抗帕金森病藥物治療的基礎上加用istradefylline可增加“開”期時間，僅少數(shù)病例出現(xiàn)“非棘手”的異動癥唑尼沙胺（Zonisamide）抗癲癇藥增加紋狀體多巴胺合成；減少谷氨酸的釋放1例癲癇伴PD患者應用有效9例開放性觀察，50-200mg/日治療12周觀察指標：UPDRS(Ⅱ,Ⅲ),Yahr,offtime,運動波動關期顯著，開期改善，但無統(tǒng)計學差異

安坦（Artane）適用于靜止性震顫為主且認知功能完好年輕患者起始用量為1mgBid－Tid2mgTid

前列腺增生或閉角型青光眼的患者需慎用撤藥效應（withdrawaleffects）PD癥狀的急性惡化（acuteexacerbation）

早期治療早期治療金剛烷胺（Amantadine）

有一定的抗PD效果（有限）可能有神經(jīng)保護作用初始用量為50mg，Bid~Tid必要時可增至100mgBid~Tid中樞副作用：意識模糊、幻覺、失眠和夢魘外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊撤藥效應

1.1早期(初期)PD治療的藥物選擇注：+++=有效控制癥狀；++=中度控制癥狀；+=輕度控制癥狀；↑=增加危險性；↓=減小危險性。國外將抗膽堿能藥物和金剛烷胺不列為首選治療，然而國內由于藥物費用等原因多數(shù)仍作為首選治療。晚期治療晚期PD的各種表現(xiàn)（1）運動并發(fā)癥

癥狀波動運動障礙（2）神經(jīng)精神障礙（3）自主神經(jīng)功能紊亂（4）摔跤（5）睡眠障礙1.2中晚期PD治療的藥物選擇注：++=中度控制癥狀；+=輕度控制癥狀；-=控制癥狀無效；↑=增加危險性；↓=減小危險性。治療中晚期PD的新藥選擇

持續(xù)的多巴能受體刺激藥物阿普嗎啡持續(xù)泵入（目前唯一可以靜脈給藥的DA受體激動劑）

L-dopa凝膠：需要胃造嘍手術在十二指內持久植入導管，向十二指腸內輸注左旋多巴腸膠透皮DA受體激動劑

RotogotineTDS治療中晚期PD的新藥選擇

新型MAO-B抑制劑

Rasagiline，safinamideCOMT抑制劑恩他卡朋，托卡朋，BIA3202左旋多巴新劑型左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收）DA再攝取抑制劑

NS-2330運動并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象左旋多巴與DA受體激動劑合用加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑增加服用左旋多巴的次數(shù)，減少每次服藥劑量改用控釋片（劑量增加20%~30%）減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食嚴重“關期”－－皮下注射阿樸嗎啡（Apomorphine）手術治療延遲“開”或無“開”反應加用COMT抑制劑

增加左旋多巴劑量（易誘導運動障礙）空腹服用、減少蛋白攝入提前半小時服用嗎丁啉或西沙必利運動并發(fā)癥治療運動并發(fā)癥治療不可預測的“關期”發(fā)作

處理原則基本同劑末現(xiàn)象凍結大部分情況與給藥無關非藥物技巧可能有所幫助抗焦慮治療運動并發(fā)癥治療癥狀波動處理原則加用COMT抑制劑/MAO-B抑制劑

替換DR激動劑增加復方左旋多巴次數(shù)

改用左旋多巴控釋片

合用DR激動劑改用左旋多巴水溶劑手術治療藥物調整調整蛋白飲食運動并發(fā)癥治療復方左旋多巴減量，增加次數(shù)復方左旋多巴減量，加用DR激動劑復左旋多巴減量，加用COMT抑制劑改用復方左旋多巴控釋片金剛烷胺藥物調整手術治療運動并發(fā)癥治療異動癥處理原則運動并發(fā)癥治療劑峰異動癥

首先考慮減少左旋多巴劑量合用DA受體激動劑加用COMT抑制劑應用左旋多巴水溶性制劑停用控釋片，避免累積效應

雙向異動癥

增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效）最好停用控釋片左旋多巴水溶性制劑（劑初異動癥）手術治療運動并發(fā)癥治療運動并發(fā)癥治療肌張力障礙

晨起肌張力障礙睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑起床前服用左旋多巴標準片或水熔制劑左旋多巴治療后效果最顯著時處理同“劑峰運動障礙”運動并發(fā)癥治療藥物治療療效減退時可考慮手術治療1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)“開-關”現(xiàn)象(on-offphenomenon)-換用左旋多巴控釋片-金剛烷胺-氯氮平-口服液體左旋多巴制劑可以改善開期延遲（C級）-恩托卡朋和雷沙吉蘭可以縮短關期（A級）-普拉克索、羅匹尼羅、托卡朋可以縮短關期（B級）-阿樸嗎啡、卡麥角林、司來吉蘭可以縮短關期（C級）-卡比多巴/左旋多巴控釋片（息寧）、溴隱亭可能不能縮短關期（C級）左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學證據(jù)1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)劑末現(xiàn)象(endofdosephenomenon)/藥效減退(wearingoff)

增加左旋多巴的次數(shù)(4-6次/天)換用左旋多巴控釋片加用COMT抑制劑加用多巴胺受體激動劑加用MAO-B抑制劑調整飲食，減少蛋白攝入換用左旋多巴控釋片可以改善藥效減退（C級）左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學證據(jù)1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)藥物失效(drugfailure)

-加用多潘立酮-皮下注射阿樸嗎啡-避免使用左旋多巴控釋片

左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學證據(jù)1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)劑峰異動癥(peak-dosedyskinesia)

/雙相異動癥(biphasicdyskinesia)-多次少量服用左旋多巴-加用抗膽堿能藥物-加用金剛烷胺-加用非典型性抗精神病藥物

-金剛烷胺可用于異動癥治療（A級）-苯海索（安坦）可用于異動癥治療（C級）-氯氮平可用于治療異動癥（A級），但其潛在的副作用限制了臨床應用-喹硫平（quetiapine）可用于治療異動癥（C級）

左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學證據(jù)1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)早晨（關期）肌張力障礙(offperiodandearlymorningdystonia)-處理同藥效減退-晚間加用左旋多巴或多巴胺受體激動劑-外科手術-局部注射肉毒毒素

深部腦刺激術(DeepBrainStimulation,DBS)用于治療肌張力障礙（B級）

左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學證據(jù)1.2運動并發(fā)癥的處理及EBM依據(jù)凍結狀態(tài)（freezing）

-關期凍結：處理同藥效減退-開期凍結：減少左旋多巴用量

視覺及聽覺輔助裝置治療（C級）

注：根據(jù)所研究文獻的質量將證據(jù)分為I-IV級，最后根據(jù)證據(jù)級別提出診斷或治療建議（A、B、C、D）。A級：至少兩項結論一致的I級研究支持；B級：很可能有效、無效或有害；C級；可能有效、無效或有害；U級：數(shù)據(jù)不充分，尚無法得出結論。左列：運動并發(fā)癥類型 中列：目前常用處理方法 右列：循證醫(yī)學證據(jù)藥物的副作用藥物的劑量問題撤藥問題換藥問題手術前后的藥物治療2.抗PD藥物使用的注意事項國內外學者建議將藥物副作用分為：A型副作用B型副作用2.1藥物副作用問題

國內外學者建議將藥物副作用分為：A型副作用：可預測，符合藥理學特征，較普遍，劑量依賴，通常無致死性；例如：左旋多巴在外周引起的惡心、嘔吐、低血壓；在中樞引起的幻視和癥狀波動等

對策：開發(fā)高度選擇性藥物有可能減少副作用2.1藥物副作用問題

國內外學者建議將藥物副作用分為：B型副作用：通常不可預測，發(fā)生機理與藥物的藥理作用無關；例如：