2022兒童重癥監(jiān)護病房抗菌藥物管理存在的問題及對策(全文)摘要兒童重癥監(jiān)護病房在一定程度上存在抗菌藥物過度使用的問題，因此加強抗菌藥物使用的管理,避免不恰當、過度的使用，對減少藥物不良反應和細菌耐藥的發(fā)生具有重要意義。膿毒癥是兒童的首要死因,每年約有160萬兒童死于膿毒癥,而兒童重癥監(jiān)護病房(pediatricintensivecareunit,PICU)約1/4的死亡與膿毒癥相關。中國兒童膿毒癥發(fā)病率為181/100000,嚴重膿毒癥及膿毒性休克病死率達34.6%發(fā)病率及病死率均遠高于歐美發(fā)達國家。雖然近年來對膿毒癥的本質有了更深入的了解，但關于膿毒癥的研究進展尚未有效的應用于臨床,至今并未找到所謂的〃魔彈”,仍是抗菌藥物及綜合支持治療為主的集束化治療策略。根據流行病學調查，絕大多數兒童膿毒癥由細菌感染引起，因此早期合理使用抗菌藥物是阻止病情進展、降低病死率的關鍵環(huán)節(jié)。國際膿毒癥、膿毒性休克指南已經更新數版，但抗菌藥物早期合理應用作為強推薦的地位一直沒有改變,是膿毒癥集束化治療中的重要組成部分。一、PICU抗菌藥物使用中存在的問題由于病原學檢測技術的相對滯后，臨床上初始抗感染治療仍以經驗性治療為主，而初始經驗性抗感染治療的及時性和恰當性又與患兒預后密切相關。因此，無論成人還是兒童指南都強調對重癥細菌感染患兒早期使用廣譜抗菌藥物以覆蓋所有可疑的病原微生物?；谏鲜鲈蛞约?重拳出擊"策略的推廣，導致抗菌藥物不合理使用以及過度使用問題的出現。據統計，40%~80%的PICU患兒接受了抗菌藥物治療，其中多達一半的使用可能是不適當的，包括非感染患兒或病毒感染患兒不恰當使用了抗菌藥物此外在抗菌藥物選擇、細菌耐藥的判定、藥代動力學/藥效動力學管理以及抗菌藥物的降階梯策略等方面均存在不同程度的問題,導致廣譜抗菌藥物過度及過長時間不恰當應用。根據趙艷等的統計數據，在膿毒癥相關器官功能障礙和膿毒性休克患兒中，70?7%選用了聯合抗菌藥物并針對多重耐藥菌(multidrugresisitantorganisms,MDRO)的治療,但其中在有陽性病原學結果的病例中僅有8?1%最終證實為MDRO感染，即絕大多數的抗菌治療都可能存在過度使用抗菌藥物的情況。此外，僅有37?4%的重癥感染患兒采用了降階梯治療策略，很多患兒即使病原明確也未及時降階梯?？咕幬镞^度使用可能產生系列不良后果，包括器官損傷、抗菌藥物相關腹瀉、藥物過敏反應和細菌耐藥率增加等，尤其是細菌耐藥已成為一個日益嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題。由于抗菌藥物廣泛應用所產生的選擇壓力，使得PICU成為這些耐藥病原體在醫(yī)院內傳播的重要因素。我國PICU同樣普遍存在細菌耐藥的嚴峻形勢,多重耐藥、泛耐藥以及碳青霉烯耐藥并不鮮見，由此導致感染患兒治療難度加大，治療失敗率增加。因此，如何在保證療效的同時合理使用抗菌藥物，減少相關的不良反應，尤其是減少細菌耐藥的發(fā)生已成為全球共識。臨床實踐中，尤其是在病原不明的經驗性治療中，常面臨及時使用廣譜抗菌藥物和恰當使用抗菌藥物之間的沖突。但可提供的最佳抗菌藥物降級治療策略的數據有限,特別是疑似感染但沒有病原學證實的患兒，因此很多PICU醫(yī)生更加注重〃重拳出擊"理念的實施，而對〃抗菌藥物降階梯(antimicrobialde-escalation,ADE)治療〃理念的重視和落實不足。事實上抗菌藥物治療決策是個復雜的過程，影響因素很多。Fontela等對加拿大科重癥醫(yī)生和感染科醫(yī)生的調查表明,導致抗菌藥物使用時間延長的主要因素有：疾病嚴重程度、存在免疫缺陷、嬰兒、細菌培養(yǎng)陽性、白細胞計數持續(xù)增高或C反應蛋白升高、病原不明確以及醫(yī)院獲得性感染等。在患兒臨床狀況已顯著改善的情況下，很多醫(yī)生仍根據不可靠的臨床或實驗室特征延長治療時間。因此，迫切需要最佳ADE策略的循證指南。二、PICU抗菌藥物管理策略抗菌藥物過度暴露與其耐藥性的發(fā)生以及不良反應有關，因此盡量減少抗菌藥物使用的數量、療程和縮窄抗菌譜是膿毒癥和膿毒癥休克患者抗菌藥物管理的重要策略。1?初始經驗性治療抗菌藥物正確選擇的重要性：對于疑似危重感染患兒，需要初步判斷感染原是否為細菌，可能的細菌種類以及是否存在多重耐藥風險并據此做出抗菌藥物的選擇OPICU抗菌藥物選擇中的最大問題是過于追求"保險〃，不去做是否有MDRO的風險評估。多數患兒的抗菌藥物選擇都是針對MDRo的，甚至常常是聯合用藥，比如常用的就是&內酰胺類或B內酰胺類抗菌藥物和B內酰胺酶抑制劑復合制劑+糖肽類或碳青霉烯類+糖肽類組合，表面看對患兒是安全的、〃保險”的，比如碳青霉烯和萬古霉素的組合就是為了覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，同時考慮了細菌多重耐藥的問題［產超廣譜B內酰胺酶細菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)等L此夕卜,某些組合通過使用具有協同效應的抗菌藥物針對同一病原來改善療效,如B內酰胺類與氨基糖昔類抗菌藥物合用針對革蘭陰性菌可以起到協同殺菌作用。但這樣的用藥策略也同時帶來了很多風險，尤其是細菌耐藥問題的日趨嚴重PICU成為MDRO的重災區(qū)甚至成為MDRO傳播的重要場所。實際上絕大多數情況下這樣的選擇策略是沒有必要的，重癥感染并不等同于耐藥菌感染，尤其對于既往體健的社區(qū)獲得性感染患兒，比如兒童社區(qū)獲得性肺炎較常見的細菌病原是肺炎鏈球菌以及流感嗜血桿菌等，這些病原二、三代頭飽或青霉素類(包括加酶抑制劑復合制劑)已經足夠，沒有必要使用碳青霉烯類+萬古霉素的組合。只有在存在耐藥高風險的患兒中才應選擇針對耐藥菌的抗菌藥物,否則就造成抗菌藥物過度使用。2.ADE治療：為了平衡抗菌藥物及時恰當應用與廣譜抗菌藥物過多暴露之間的矛盾，ADE的理念逐漸得到重視。ADE包括以下幾方面含義⑴用窄譜抗菌藥物或對生態(tài)影響較低的藥劑取代廣譜抗菌藥物。(2)停止聯合抗菌藥物中的某些種類,包括①在聯合治療中停用針對某些病原體提供雙重覆蓋的抗菌藥物中的一種；②停止經驗療法中覆蓋某種病原但最終培養(yǎng)結果不是該病原的抗菌藥物。(3)對于排除了感染的患兒,早期停止所有抗菌治療則不屬于降級治療。ADE是抗菌藥物管理的一個重要策略，總體目標是為了減少廣譜抗菌藥物的過多使用和暴露,雖然對該策略能否減少細菌耐藥的發(fā)生尚缺少循證依據，但廣譜抗菌藥物相較于窄譜抗菌藥物更易導致耐藥性的產生已是廣泛共識,另外該策略的安全性也已得至懦證依據支持。一項隨機對照試驗研究提示，ADE與未進行ADE策略患者之間的病死率差異無統計學意義（P=°?49\因此膿毒癥相關指南均建議一旦明確病原體及藥敏結果，應該縮小經驗性抗菌藥物治療范圍。若沒有明確具體病原，也應該根據臨床表現、感染部位、宿主危險因素等綜合評價,縮小或停用經驗性抗菌藥物治療。但由于缺乏足夠證據，這項建議被歸類為最佳實踐聲明。目前較為公認的定義及應用推薦是由歐洲重癥醫(yī)學學會和歐洲臨床微生物與感染病學大會危重癥患者研究小組提出的共識，該共識強烈推薦在培養(yǎng)結果及藥敏試驗回報后24h內進行ADE治療。近年發(fā)表的國際指南中均強調在廣譜抗菌藥物使用后每天評估是否可以安全地縮窄抗菌譜或完全停止使用。也強調對治療困難的病原體如泛耐藥菌、全耐藥菌引起的高死亡風險患者實施ADE應慎重。在1項有關碳青霉烯耐藥腸桿菌科血流感染的多國參與的隊列研究中，研究人員描述了在死亡風險較高的患者中聯合用藥是有益的，提示在難治性病原引起的患者中，聯合治療可能是一種慎重選擇。3?縮短抗菌藥物的療程：最初診斷為膿毒癥或膿毒性休克并且病灶得以很好處理的患者（如膿腫病灶的引流）,建議更短時間的抗菌藥物療程。對初始經驗性治療臨床無改善的患者，一味延長原有抗菌藥物使用是有害的,而對初始經驗治療有顯著療效者則更應根據病原學結果以及臨床判斷縮窄抗菌譜并縮短療程。對于無并發(fā)癥的社區(qū)或醫(yī)院獲得性肺炎指南均推薦7d的抗菌療程。此外有研究表明呼吸機相關肺炎ventilatorassociatedpneumoniaZVAP）的短療程抗感染治療不會增加病死率或降低臨床治愈率。成人VAP抗菌藥物短療程可以降低再發(fā)MDRO感染的概率。許多研究表明抗菌藥物短療程（5?7d）與長療程（10?15d）相比預后相當。生物標志物可以作為區(qū)分細菌感染和其他病原感染的篩選工具，并可指導停藥一項大型隨機試驗表明，與常規(guī)治療相比,使用降鈣素原作為停用抗菌藥物的指標時,成年重癥監(jiān)護病房患者的抗菌藥物治療時間更短,病死率更低。然而，關于這種方法的有效性研究結論不一，最佳I閾值在不同研究中差異較大，且兒科數據非常有限。2021版成人拯救膿毒癥運動指南推薦：對最初診斷為膿毒癥或膿毒癥休克且最佳治療時間不明確的患者,在充分清除病灶的前提下，建議降鈣素原和臨床評估相結合來決定何時停用抗菌藥物,而非單獨使用臨床評估。新興的快速分子生物學診斷技術如PCR或二代測序技術,可通過快速識別病原體及耐藥基因，更早開出精準治療的處方，與傳統病原學檢測方法相比可更早地開始降階梯治療或減少抗菌藥物使用，如盡快篩選出MRSA可能有助于識別MRSA侵入性感染患者，有助于及時開始或更早停止萬古霉素治療。此外PICU醫(yī)生、感染科醫(yī)生以及微生物學和臨床藥學專家在抗菌藥物管理過程中的合作非常重要，研究表明多學科合作會更早、更有效地進行抗菌藥物調整以及改善患者預后。Adams等通過PICU內改善抗菌藥物使用策略的實施，初始抗菌藥物治療48-72h后有針對性調整抗菌藥物使用在不影響預后的情況下，顯著減少了PICU內常用抗菌藥物美羅培南（降低48%X萬古霉素（降低41%\哌拉西林和他嗖巴坦復合制劑的使用量（減少27%）,并且顯著縮短了抗菌藥物的使用時間，同時也顯著降低了醫(yī)療費用。綜上,PICU醫(yī)生在重癥感染抗菌藥物治療方案的制定、優(yōu)化和推廣方面發(fā)揮著重要作用,應積極參與到抗菌藥物合理使用管理