膠質(zhì)瘤免疫診療研究進展劉海龍摘要膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見惡性腫瘤,因為其較高惡性程度,尤其是三期和四期膠質(zhì)瘤,以及高復(fù)發(fā)率,其診療方法若單純依靠手術(shù)診療,則很大程度上難以完全切除,甚至,關(guān)診療輔助手術(shù)等其她診療方法,可顯著抑制腫瘤細胞生長,減緩其她診療方法毒副作用,延長患者生存期。關(guān)鍵詞膠質(zhì)瘤免疫診療,40—50%,是神經(jīng)系統(tǒng)最常見惡性腫瘤。分為,膠質(zhì)瘤綜合發(fā)病年紀在30—40,以大腦半球膠質(zhì)瘤最為多見。依據(jù),,但認為誘發(fā)腫瘤原因包含遺傳原因、物理原因、化學(xué)原因、生物原因等綜合作用。臨床表現(xiàn)以顱內(nèi)壓增高癥狀以及局灶性癥狀和體征為主,如頭痛、嘔吐、運動障礙、感覺障礙,對其診療已經(jīng)由原來單純依靠手術(shù)診療發(fā)展為現(xiàn)在以手術(shù)診療為主綜合診療,包含手術(shù)、化療、放療、基因診療、免疫診療、中醫(yī)現(xiàn)在,大家逐步認識到膠質(zhì)瘤發(fā)病與患者免疫力低下相關(guān),故對于膠質(zhì)瘤免疫診療關(guān),來達成防御腫瘤和殺傷腫瘤目,,,而特異性免疫關(guān)鍵經(jīng)過細胞核體液免疫發(fā)揮作用。其中巨噬細胞、CD8+T淋巴細胞對腫瘤監(jiān)測和殺傷起CD8+T,包含重組細胞因子、單克隆抗體、分子疫苗、過繼性淋巴細胞、樹突狀細胞等多個方法。一、細胞因子細胞因子是腫瘤免疫診療關(guān)鍵,膠質(zhì)瘤細胞本身即可分泌多個細胞因子如IL-2、TGF-10、PGE-2等,這些細胞因子協(xié)同或拮抗,相互作用組成細胞因子網(wǎng)絡(luò),促進腫瘤細胞發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等?，F(xiàn)在,研究人員期望能夠經(jīng)過一個或者多個細胞因子作用于人體,發(fā)揮其本身細胞毒作用或輔助特異性免疫作用,達成殺傷腫瘤目。:T;NK;3）刺激T細胞、NK細胞分泌IFN-γ;4）;5）瘤細胞MHC,;;7）,誘導(dǎo)分化?，F(xiàn)在,Ohno等人和Ogbomo等人關(guān)鍵對EGFRv,發(fā)覺膠質(zhì)瘤細胞表面特異性表示3C10/CD3ζ,EGFRv,,IFN-β,。田道鋒、郭宗澤和李光宗等人關(guān)鍵對IFN-βMSCs-hIFN-β瘤內(nèi)注射觀察荷瘤鼠,使用MRI,幷體外培養(yǎng)C6膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)檢驗和腫,C6,體內(nèi)發(fā)覺注射MSCs-hIFN-βIFN-β基因轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤來探討其對膠質(zhì)瘤生長抑制和誘導(dǎo)凋亡作用,結(jié)果示IFN-β基因轉(zhuǎn)染能夠顯著抑制腫瘤細,48h72h37.3%46.0%?；蜣D(zhuǎn)染還能夠,48h72h31.7%48.2%。李光宗等人經(jīng)過建立陽離子脂質(zhì)體介導(dǎo)IFN-β基因轉(zhuǎn)染也一樣發(fā)覺其能夠抑制人膠質(zhì)瘤生長。王雪峰、鄧懷慈、張曉智和劉曉謙等人關(guān)鍵對IFN-γ病毒將IFN-γ基因?qū)氪笫竽z質(zhì)瘤細胞制成細胞株,,觀察大鼠生,結(jié)果發(fā)覺診療組大鼠平均生存期約為對照組2質(zhì)瘤外,研究人員逐步嘗試將多個細胞因子聯(lián)合使用,如鄧懷慈等人將全反式維甲酸與IFN-γ聯(lián)合使用,SHG-44;劉曉謙等人將IL-4與IFN-γ,王玉寶等人將腫瘤壞死因子與干擾素聯(lián)合使用診療膠質(zhì)瘤,也一樣發(fā)覺二者含有顯著系統(tǒng)作用。,,,;使用細胞因,,前人試驗及經(jīng)驗總結(jié),能夠看出未來使用細胞因子診療膠質(zhì)瘤關(guān)鍵應(yīng)沿著兩個方向繼續(xù)發(fā)展:;,而顱內(nèi)或瘤內(nèi)局部用藥效果更優(yōu)。二、單克隆抗體,:未經(jīng)修飾單抗經(jīng)過效應(yīng)細胞如巨;2）拮抗腫瘤細胞因子如EGF-Β;3）利用單抗特異性結(jié)合靶點特異性將抗癌藥品、藥品前體、毒素或放射性核素特異導(dǎo)向瘤體起到殺傷作,,,起到殺傷腫瘤細胞作用。VCAM-1單,發(fā)覺光動力聯(lián)合抗VCAM-1抗體組、光動力組、抗VCAM-180.7%,和54.6%131I交聯(lián)對膠質(zhì)瘤內(nèi)放免診療,結(jié)果示單抗與131I交聯(lián)后靶向于腫瘤細胞核,并將負載放射性,Anti-uPAR質(zhì)瘤增殖和uPAR,還有學(xué)者單獨使用單抗診療膠質(zhì)瘤。王曉澎、游潮等人體外培養(yǎng)U251細胞分為對照組、低劑量組和高劑量組,分別加入不一樣劑量CD147/HAB18GCD147,并用免疫熒光法檢測各組細胞膜上表示分布改變,結(jié)果示相對對照組低劑量組和高劑量組其細胞膜有效表示均降低,CD147/HAB18G單抗經(jīng)過干擾CD147對MCT1表示引導(dǎo)使膠質(zhì)瘤細胞膜上MCT1有效成份,從而抑制腫瘤生長。即使單克隆抗體交聯(lián)生物彈頭能夠抑制膠質(zhì)瘤細胞生長,不過因為鼠抗免疫原性強,,,,非特異性結(jié)合正常組織,被快速清除。三、分子疫苗分子疫苗是將腫瘤細胞或其合成抗原肽制成腫瘤疫苗,保持其抗原性,誘發(fā)宿主特異,現(xiàn)在,體,,如趙麗波等人使用從膠質(zhì)卜寧等人使用膠質(zhì)瘤釋放exosomes負載到,ft了5,每七天一次皮下接種DC,,,結(jié)果示5例膠質(zhì)瘤標本中均含有不一樣比率CD133+DC聯(lián),Ueda等人將從膠質(zhì)瘤細胞或膠質(zhì)瘤干細胞中提取SOX6作為抗原肽致敏CTLs,,結(jié)果示SOX6分子疫苗使HLA-A24或HLA-A2董超等人則經(jīng)過溶瘤病毒新城疫病毒溶瘤作用,提升免疫細胞殺傷腫瘤作用。新城疫病毒（NDV）其2HN基金表示產(chǎn)物能夠吸附唾液酸受體和有神經(jīng)氨酸酶,其,,從而增強機體免疫識別能力。,,,細胞。四、過繼性免疫診療過繼性免疫診療又稱為被動免疫療法是取對腫瘤有免疫作用供者淋巴細胞轉(zhuǎn)輸給使其在患者體內(nèi)發(fā)T淋巴細胞、細胞因子誘導(dǎo)殺傷細胞、NK細胞、巨噬細胞、淋巴因子激活殺傷細胞）和腫瘤浸潤性淋巴細胞）殺傷腫瘤細胞中起作用?，F(xiàn)在,研究人員多使用患者本身免疫細胞,經(jīng)過細胞因子在體外活化,再回輸入患者體2CD3IL-2協(xié)同誘導(dǎo)PBMC,羅俊生等人前后使用PHA、CD3IL-2以及人身皂苷、CD3IL-2協(xié)同誘導(dǎo)PBMC,,能夠使CD3AK細胞成為較CD3AK細胞增值能力、殺傷活性更強免疫效應(yīng)細胞。王啟宏等人經(jīng)過體外培養(yǎng)人胚胎胸腺細胞（ETC）表面抗原轉(zhuǎn)變,比較不一樣源LAK細胞、活化ETC聯(lián)合對TJ905,發(fā)覺單獨ETC在體外對膠質(zhì)瘤細胞無抑,而不一樣源LAK細胞核活化ETC聯(lián)合對TJ905欣江等人將IL-13受體α抗原肽致敏DC-CIK細胞,幷將其與U251細胞共培養(yǎng)二十四小時后,U251,DC誘導(dǎo)CTLs與CIK及LAK,發(fā)覺從人外周血中誘導(dǎo)出DC負載膠,CTLs,顯著強于CIK細LAK細胞。2使用過繼性免疫診療方法診療膠質(zhì)瘤關(guān)鍵是取得足夠殺傷活性強免疫活性細胞?，F(xiàn)在LAKCIK,,她免疫療法如細胞因子、單克隆抗體等聯(lián)合使用診療膠質(zhì)瘤已成趨勢,但怎樣盡可能在體,仍然是未來需要關(guān)鍵關(guān)注課題。五、樹突狀細胞,T細胞致敏、激活和擴增均依靠于抗原提呈細胞,發(fā)覺功效最強抗原提呈細胞:能高水平表示MHC2）3）,然后遷移至T,T,用少許抗原和少許樹突狀細胞可激活T細胞。Liau等人利用酸洗脫方法從膠質(zhì)瘤細從小鼠骨髓中分離干細胞再經(jīng)過體外GM-CSF和IL-4刺激擴增得到樹突狀細胞在體外以腫瘤抗原肽沖擊樹突狀細胞隨即回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)可顯著延長小,,CD8+CD4+TYu,7,4例接種后顯示CTL2例在接種前后均顯示CTLOkada等人將自體膠質(zhì)瘤細胞沖擊樹結(jié)果發(fā)覺研究如花瑋和宮平靜等人使用從膠質(zhì)瘤干細胞,U251細胞,苗壯等人使用凋亡膠質(zhì)瘤細胞與T淋巴,俞建波等人則使用是G422膠質(zhì)母細胞瘤RNADC,DCCTL,DC細胞對荷瘤鼠有顯著免疫抑制作用,能夠延長動物生存期。,如1）較緩慢2）3）4）免疫逃避。這些問題都將成為未來研究關(guān)鍵方向。首先達成療效未來應(yīng)愈加重視多個方法聯(lián)合使用如細胞因子協(xié)同過繼性淋巴細胞診療爭取發(fā)明多個免疫療法協(xié)同作用其次現(xiàn)在不管是分子疫苗還是過繼性淋巴細胞多數(shù)是經(jīng)過,,未來能夠探討局部應(yīng)用免疫療法再次現(xiàn)在只是局限于將免疫診療方法用于腫瘤發(fā)病或復(fù)發(fā)患者未來更應(yīng)重視篩查膠質(zhì)瘤高危患者,將細胞因子或分子疫苗等用于預(yù)防其發(fā)生或延緩其發(fā)生,真正起到“疫苗”作用?，F(xiàn)在,針對膠質(zhì)瘤診療方法仍然以手術(shù)診療為首選,但因其高復(fù)發(fā)率,以及尤其三期、四期高惡性程度,單純手術(shù)診療遠遠不能達成理想效果。伴隨大家對免疫學(xué)、分子生物學(xué)研究深入,以及基因工程、細胞生物工程技術(shù)發(fā)展,膠質(zhì)瘤免疫診療日趨成為備受關(guān)注課題。參考文件1、王忠誠、于春江,等.王忠誠神經(jīng)外科學(xué),第一版.湖北科學(xué)技術(shù)出版社,2、鐘南ft、陸再英,內(nèi)科學(xué),第七版.人民衛(wèi)生出版社,3,,.,4、田道鋒,陳謙學(xué),等.轉(zhuǎn)染人IFN-β基因骨髓間充質(zhì)干細胞診療大鼠顱內(nèi)膠質(zhì)瘤,中華試驗外科雜志,5、郭宗澤,張曉春,等.IFN-β轉(zhuǎn)染對膠質(zhì)瘤診療和細胞因子調(diào)整作用,解剖學(xué)進展,6,,等.陽離子脂質(zhì)體介導(dǎo),,7、王雪峰,陶海泉,等.IFN-γ基因?qū)Υ笫竽z質(zhì)瘤細胞生長及生存期影響,中國臨床康復(fù),8等全反式維甲酸和協(xié)同作用對人膠質(zhì)瘤細胞系SHG-44,,9、王雪峰,劉曉謙,等.IL-4與IFN-γ基因聯(lián)合診療膠質(zhì)瘤,中華試驗外科雜志,10、王玉寶,魏志斌,袁群芳,腫瘤壞死因子和干擾素診療移植性腦膠質(zhì)瘤試驗研究,廣后醫(yī)學(xué),1995、王曉澎,,等.CD147/HAB18G,,12胡韶ftVCAM-1PDTC6,13、傅相平,李安民,等.單克隆抗體標載131I腦膠質(zhì)瘤內(nèi)放免診療,臨床軍醫(yī)雜志,14、陳劍,種衍軍,趙洪祥,Anti-uPAR康克隆抗體順鉑對膠質(zhì)瘤增殖和uPAR蛋白表示影響,15,,等抗人DR4DR5,,16,,CD3IL-2PBMC究,,17、花瑋,等.人膠質(zhì)瘤干細胞抗原致敏樹突狀細胞疫苗I期臨床試驗研究,中華神經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