2004-12-20Guangzhou1基于煙堿的神經(jīng)系統(tǒng)

藥物化學(xué)研究2004-12-20Guangzhou2人生三大幸事金榜題名洞房花燭老友重逢2004-12-20Guangzhou3煙草化學(xué)

---由表及里的科學(xué)2004-12-20Guangzhou4吸煙有害健康是一種可以避免的疾病和死亡原因；可以引起癌癥,心臟疾病,中風(fēng),慢性堵塞性肺炎等；在北美地區(qū)，每年有超過50萬人死于吸煙引起的疾??；在北美地區(qū)，在成年人群中，約有25%的人吸煙；在北美地區(qū)，每天約有3500名青少年加入吸煙者的隊(duì)伍。2004-12-20Guangzhou5人們?yōu)槭裁次鼰?現(xiàn)在的研究也顯示，吸煙也有一些好的方面（

rewardingeffects）:降低憤怒情緒；減少體重；集中精神，增強(qiáng)記憶力；減少緊張程度等。2004-12-20Guangzhou6煙草大事記1930’s將煙草的使用確定為一種可以重復(fù)進(jìn)行，可以調(diào)節(jié)的，類似于個(gè)人愛好一類的活動(dòng)1964–第一次美國衛(wèi)生局報(bào)告吸煙被定義為一種可以上癮的行為1988–第二次美國衛(wèi)生局報(bào)告尼古丁被確認(rèn)為煙草中引起成癮性的化學(xué)物質(zhì)2004-12-20Guangzhou7煙堿（尼古?。┦鞘裁?物色液體天然物質(zhì)1828年首次從煙草Nicotianatabacum中分離獲得,可以由煙葉蕎尖萃取得到有毒生物堿2004-12-20Guangzhou8尼古丁的化學(xué)性質(zhì)叔胺水溶性、脂溶性兩個(gè)立體異構(gòu)體

(S)-nicotine,(R)-nicotine煙草只含有(S)-nicotine(較(R)-nicotine的藥學(xué)作用強(qiáng)很多)2004-12-20Guangzhou9一支香煙的結(jié)構(gòu)組成圖2004-12-20Guangzhou10尼古丁的藥學(xué)作用(S)-nicotine立體選擇性地與nicotiniccholinergicreceptors(nChRs)相結(jié)合；(R)-nicotine是nChRs的弱激動(dòng)劑。nChRs在大腦,交感叢神經(jīng)節(jié),以及神經(jīng)肌肉結(jié)合處等部位分布；(S)-nicotine在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛地與nChRs發(fā)生作用。2004-12-20Guangzhou11nCh受體配體把持的離子通道由兩個(gè)亞基和三個(gè)

亞基組成在CNS中，已經(jīng)確認(rèn)的亞基類型有2-9&2-4最為常見的受體包括兩個(gè)4

亞基和三個(gè)2

亞基(42),多于90%

的高結(jié)合形態(tài)屬于這一類型受體具有多樣性組合吸煙人群普遍比不吸煙人群高表達(dá)

(100-300%greater，smokersvs.non-smokers)2004-12-20Guangzhou12ThenChRN末端為一很大的親水性區(qū)域C末端為一高度變化的親水性區(qū)域四個(gè)跨膜區(qū)域(M1-4)2004-12-20Guangzhou13Nicotine與nChR的結(jié)合(S)-尼古丁與乙酰膽堿(Ach)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合這種結(jié)合發(fā)生在：非均一受體的和亞基之間，或者均一受體的亞基之間這種結(jié)合引發(fā)離子通道的空間構(gòu)象變化休息狀態(tài)活動(dòng)狀態(tài)(通道打開)兩種脫敏狀態(tài)(通道關(guān)閉)2004-12-20Guangzhou14DruginteractionsatthenicotinicacetylcholinereceptorSomedrugscompetewithnicotineSomedrugsbindontheaxis~100?(10nm)2004-12-20Guangzhou15聰明的尼古丁!尼古丁在模仿乙酰膽堿Ach，并競(jìng)爭(zhēng)性與nChRs結(jié)合。2004-12-20Guangzhou16尼古丁的作用結(jié)果尼古丁與神經(jīng)突觸前的nChRs發(fā)生結(jié)合結(jié)合引起Ca2+和Na+

在離子通道中的回流產(chǎn)生電位差，引起各種相應(yīng)動(dòng)作釋放神經(jīng)信號(hào)分子進(jìn)入神經(jīng)突觸空隙，如：乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)多巴胺(dopamine，DA)內(nèi)啡肽(-Endorphins，-ED)2004-12-20Guangzhou17Nicotine的益處由神經(jīng)突觸信號(hào)分子介導(dǎo)，結(jié)合到神經(jīng)突觸后的相應(yīng)受體，引起反應(yīng)乙酰膽堿ACh

改善行為和記憶多巴胺DA

愉悅的心情去甲腎上腺素NE愉悅的心情,厭食內(nèi)啡肽-ED

情緒穩(wěn)定，緩解緊張THISISWHYPEOPLECONTINUETOSMOKE!!!2004-12-20Guangzhou18發(fā)展尼古丁的姐妹藥物Tobaccocompaniesmaybemanythings,butthey’renotstupid.Sothey’vegotteninvolvedwiththedrugdevelopmentprocess,hopingtodevelopnicotinesisterdrugs.藥業(yè)公司的研究計(jì)劃：Merck,Sibia,LaytonBioScience,McNeilLaboratories等。學(xué)術(shù)部門：Duke大學(xué),Scripps研究所,Cincinnati大學(xué),SouthFlorida大學(xué),Vermont大學(xué)等。

LevinChem.&Eng.News2000,78/13,23-262004-12-20Guangzhou19老年癡呆癥Alzheimer’sDeseases吸煙人群比不吸煙人群患Alzeimer’s癥的幾率低40％尼古丁受體的本質(zhì)：處于神經(jīng)末端的乙酰膽堿型受體Alzheimer’s癥：受體中的乙酰膽堿不見了！治療方法：組織乙酰膽堿的水解尼古丁類化合物：可以幫助中度患者學(xué)習(xí)新的知識(shí)。NicotineABT-418副作用小J.Neurosci.

2000,20,1318.2004-12-20Guangzhou20巴金森氏癥Parkinson’sDisease:

---尼古丁激動(dòng)劑吸煙能夠抵抗Parkinson’s癥Parkinson’s癥：大腦Striatum中的多巴胺神經(jīng)元死亡。化合物SIB1508Y作用于Striatum的尼古丁受體上，在鼠類實(shí)驗(yàn)中可以提高多巴胺的釋放水平。輕度患者：一次劑量SIB1508Y可以完全改善癥狀，并持續(xù)數(shù)日。SIB1508Y可能激活生長因子基因。SIB1508Y2004-12-20Guangzhou21揭開尼古丁的成癮性之謎

---最新研究前沿…Amutationinthea-4subunitofnAChRsexpressedbyneuronlowersthethresholdfortheinductionofnicotinedependence.Tapper,etal.Science2004,306,10292004-12-20Guangzhou22新的研究方法---化學(xué)基因?qū)W由表及里的研究方法---試圖解開nicotine的秘密。生物學(xué)表象生物學(xué)本質(zhì)有機(jī)小分子蛋白質(zhì)基因藥物靶點(diǎn)健康2004-12-20Guangzhou23與基因操作的區(qū)別2004-12-20Guangzhou24本研究課題目標(biāo)探索尼古丁類似物分子構(gòu)象與藥學(xué)性質(zhì)的關(guān)系旨在獲得治療老年癡呆癥和帕金森氏癥藥物的先導(dǎo)化合物屆時(shí)尼古丁依賴性，以及對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的作用規(guī)律自然界的啟示蛙毒：不成癮的鎮(zhèn)痛劑2004-12-20Guangzhou25已知?jiǎng)傂阅峁哦☆愃莆?004-12-20Guangzhou26我們的考慮2004-12-20Guangzhou27反合成分析2004-12-20Guangzhou28知識(shí)介紹：反合成分析E.J.Corey(HarvardUniversity)1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；1960s，提出基于“化學(xué)反應(yīng)知識(shí)”的“反合成分析”理論；1960-現(xiàn)在，90%以上的重要目標(biāo)的有機(jī)合成均遵循“反合成分析”理論。

TheNobelPrizeinChemistry1990.---"forhisdevelopmentofthetheoryandmethodologyoforganicsynthesis"2004-12-20Guangzhou29合成計(jì)劃實(shí)施---1羰基活化2004-12-20Guangzhou30合成計(jì)劃實(shí)施---22004-12-20Guangzhou31合成計(jì)劃實(shí)施---3鹵素交換Heck反應(yīng)2004-12-20Guangzhou32目標(biāo)獲得的高效率---“一箭六雕”N-甲基化Mannich甲基化2004-12-20Guangzhou33進(jìn)一步的設(shè)計(jì)2004-12-20Guangzhou34碳鏈長短細(xì)微調(diào)節(jié)構(gòu)象2004-12-20Guangzhou35第二代尼古丁類似物

的合成技術(shù)2004-12-20Guangzhou36設(shè)計(jì)化合物(2)的化學(xué)合成

---

高效率的協(xié)同式反應(yīng)的發(fā)明與成功應(yīng)用

6Stepsfrom3-Br-Py,45%overallyield.Zhai,etal.Org.Lett.

2002,4,43852004-12-20Guangzhou37設(shè)計(jì)化合物2新的快捷合成

---Zhai,etal.Tetrahedron2004,60,5353.

2stepsfrom3-Py-CHO,38%overallyield.一鍋法引入現(xiàn)場(chǎng)保護(hù)2004-12-20Guangzhou38方法的擴(kuò)展：合成化合物3

---中間環(huán)系的尺寸調(diào)節(jié)碳鏈長度調(diào)節(jié)2004-12-20Guangzhou39化合物4的合成

---雜環(huán)與雜原子（1）雜原子的引入雜原子的引入2004-12-20Guangzhou40化合物5的合成

---雜環(huán)與雜原子（2）雜原子的引入2004-12-20Guangzhou41尼古丁類似物的藥學(xué)性質(zhì)研究2004-12-20Guangzhou42藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果

---與上海交通大學(xué)藥學(xué)院合作對(duì)所有化合物進(jìn)行了典型的神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)研究：進(jìn)行了對(duì)腦老化小鼠腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)的影響、細(xì)胞保護(hù)、學(xué)習(xí)記憶、急性毒性實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)：其中一個(gè)B環(huán)為五元環(huán)的尼古丁類似物（化合物2）具有高效和低毒作用。這類化合物可能是通過選擇性作用于煙堿受體的某一種或某些亞型而實(shí)現(xiàn)的，這種作用特性可能有別于煙堿（因?yàn)槎拘孕〉枚啵?，因而具有進(jìn)一步開發(fā)的潛力，對(duì)老年癡呆癥及有關(guān)神經(jīng)變性疾病的防治可能具有重要意義.現(xiàn)有的研究表明：深入進(jìn)行該化合物的研究，將對(duì)于研究擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、防治老年癡呆癥的創(chuàng)新一類新藥，具有積極意義。2004-12-20Guangzhou43化合物2對(duì)乙醇引起的記憶重現(xiàn)

障礙小鼠的作用（±SD,n=14）藥物劑量/mg.kg-1受刺激時(shí)間（秒）錯(cuò)誤次數(shù)反應(yīng)潛伏期（秒）正常對(duì)照

0.1±0.30.1±0.3291±34.7模型組

4.1±3.0▲▲2.9±2.8▲▲172±67.1▲▲煙堿0.280.4±0.7**0.4±0.5*249±49.7**ZY-10.150.4±1.6**0.3±0.6**248±52.1**ZY-10.300.9±3.3*0.2±1.0*228±45.6*ZY-10.601.3±2.0**0.2±1.5*229±37.8**▲P<0.05,▲▲P<0.01,與正常對(duì)照組比較；

*P<0.05,**P<0.01,與模型組比較2004-12-20Guangzhou44化合物2對(duì)環(huán)己酰亞胺引起的小鼠

記憶鞏固障礙的作用（±SD,n=16）藥物劑量/mg.kg-1平臺(tái)停留期（秒）受刺激時(shí)間（秒）錯(cuò)誤次數(shù)反應(yīng)潛伏期（秒）正常對(duì)照176±1.40.2±0.50.2±0.50.7±1.3模型組157±8.1▲▲1.6±1.5▲▲6.3±3.9▲▲5.7±3.3▲▲煙堿0.28178±2.5**0.4±0.6**0.4±0.6**0.6±1.0**ZY-10.15178±1.8**0.4±0.9*0.5±1.2**0.8±3.4ZY-10.30179±1.1**0.3±0.5**0.4±0.9**0.6±2.3*ZY-10.60180±1.5**0.2±0.6*0.2±1.1**0.4±2.5*▲P<0.05,▲▲P<0.01,與正常對(duì)照組比較；

*P<0.05,**P<0.01,與模型組比較2004-12-20Guangzhou45化合物2對(duì)PC12與疊氮鈉共孵36小時(shí)后細(xì)胞生存率的影響。n=7，±SD*P<0.05與煙堿比較煙堿的LD50約為50mg/kg，化合物2（即ZY1）的LD50為504mg/kg，毒性僅為煙堿的1/102004-12-20Guangzhou46研究情況總結(jié)完成了多個(gè)具有剛性構(gòu)象的尼古丁類似物（神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的先導(dǎo)化合物）的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、合成設(shè)計(jì)和合成工作；本項(xiàng)目合成工作中的技術(shù)關(guān)鍵是分子內(nèi)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，該反應(yīng)同時(shí)建立B、C兩個(gè)環(huán)；對(duì)其中一