第二章藥物設(shè)計基本原理和方法

BasicPrinciplesofDrugDesign

1主要內(nèi)容：

先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合的優(yōu)化2一、新藥開發(fā)的兩階段先導化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadGeneration）先導化合物優(yōu)化（LeadOptimization）

兩者相輔相成

NCEleaddiscoveryleadoptimization3先導化合物Leadcompound

簡稱先導物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。有獨特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點4先導化合物Leadcompound

Achemicalstructureorseriesofstructuresthatshowactivityandselectivityinapharmacologicalorbiochemicallyrelevantscreen.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.5二、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計46（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥（2）通過藥物代謝研究得到先導物（3）以現(xiàn)有突破性藥物作先導1、改進和優(yōu)化已有藥物

FirstStrategy:Improvementofexistingdrugs7（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥藥物對機體有多種藥理作用用于治療的稱治療作用其他的作用通常稱為毒副作用藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥8如:異煙肼(Isoniazid)是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學界的注意。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥9異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用

Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）異丙嗪(Promethazine)是抗過敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強，由此啟發(fā)找到了新的先導化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)10（2）藥物代謝研究得到先導物藥物研究的先導物選擇其活化形式避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)采用這類先導物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大甚至直接得到比原來藥物更好的藥物11百浪多息（Prontosil）磺胺類抗菌藥（2）藥物代謝研究得到先導物12（3）以突破性藥物作先導近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.13“Me-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究

比全新結(jié)構(gòu)藥物的創(chuàng)制研究難度低、風險小、成功率高是新藥研究的一條重要途徑,是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑。14Me-toodrugH2受體拮抗劑類抗?jié)兯?5二、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計4162、篩選

廣泛篩選Extensivescreening隨機篩選RandomScreening中間體篩選Thescreeningofsynthesisintermediates高通量篩選High-throughputscreening虛擬篩選VirtualscreeningSecondStrategy:SystematicScreening17Virtualscreening用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預定標準的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動力學性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學實現(xiàn)的。18類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標準:分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))ClogP值不超過5。19ADMET

ADMET(藥物的吸收,分配,代謝,排泄和毒性)藥物動力學方法是當代藥物設(shè)計和藥物篩選中十分重要的方法。A：吸收Absorption

D：分配Distribution

M：代謝MetabolismE：排泄Excretion

T：毒性Toxcity

20二、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計4213、利用自然界生物資源

天然生物活性物質(zhì)作為先導物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物ThirdStrategy:Exploitationofbiologicalinformation22目前臨床應用的不少藥物是直接從植物中提取到的?？芍苯幼鳛樗幬锸褂茫瑫r又是良好的先導化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物。天然生物活性物質(zhì)的特點

新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復雜，作用強度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導物23南美洲古柯普魯卡因（Procaine）天然生物活性物質(zhì)作為先導物24結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）天然生物活性物質(zhì)作為先導物從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥紫杉醇25天然生物活性物質(zhì)作為先導物1929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開了青霉素研究的序幕。26天然生物活性物質(zhì)作為先導物海葵毒素是從海洋生物中分離出的一種劇毒物質(zhì)，有望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物。27二、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

Approachesforleaddiscovery

改進和優(yōu)化已有藥物1

篩選途徑2

利用自然界生物資源3

合理藥物設(shè)計4284、合理藥物設(shè)計

FourthStrategy:Plannedresearchandrationalapproaches以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學作用機制為基礎(chǔ)進行藥物設(shè)計?；跈C理的藥物設(shè)計Mechanism-baseddrugdesign基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計Structure-baseddrugdesign29H1受體拮抗劑類的抗過敏藥H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬铮缥鬟涮娑。–imetidine），用于潰瘍病的治療。西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-baseddrugdesign組胺西咪替丁30Structure-baseddrugdesign

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵31傳統(tǒng)藥物化學的主要方法:1、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造2、生物電子等排3、前藥4、軟藥5、硬藥6、孿藥三、先導化合物的優(yōu)化LeadOptimization321、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造

AlterationsofCompoundwithAlkylorRing

同系物引入烯鍵環(huán)結(jié)構(gòu)的改變官能團的改變332、生物電子等排

Bioisosteris電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子“生物電子等排體”具有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團有時這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體34藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二價原子和基團類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三價原子和基團類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=四價原子類電子等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等價體環(huán)類其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR35生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導化合物特點：

第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學實體或類似物。me-toodrug36第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物

第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學性質(zhì)。生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導化合物特點：

373、前藥（Prodrug）藥物分子進入人體要面臨的其中一關(guān)就是肝臟，因為要在這里被代謝轉(zhuǎn)化。或者說“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這個效應也被稱為“首過效應”。藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。怎么辦？“潛伏”起來！38前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛39生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化40載體連接前藥41載體連接前藥將藥物分子和一個叫“二氫吡啶”的載體連在一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入血腦屏障進入大腦42利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性提高藥物的選擇性增加藥物的穩(wěn)定性延長藥物作用時間改善藥物的吸收，提高生物利用度改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用前藥設(shè)計目的及作用：434、軟藥（Soft-drug）“硬藥”（harddrug）在歷史上曾有人試圖設(shè)計一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生“軟藥”（softdrug）容易代謝失活的藥物使藥物在完成治療作用后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設(shè)計的方法可減少藥物蓄積的副作用44阿曲庫銨（Atracuriun）