第三章藥物的雜質檢查第一節(jié)藥物的雜質及其來源

一、藥物的純度

藥物的純度是指藥物純凈的程度，反映藥物質量的優(yōu)劣。含有雜質是影響藥物純度的主要因素。

藥物的雜質是指藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對動物有害的物質。

雜質(foreign、impurities)包括：

1.有毒副作用的物質如：砷鹽和重金屬

2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質

如：水分、異構體

3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學管理的物質如：Cl-、

SO42-信號雜質——反映工藝或純度？二、藥物中雜質的來源1.生產過程中引入（1）原料、反應中間體及副產物（2）試劑、溶劑、催化劑類

（3）生產中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(As\Pb\Fe)++例：阿斯匹林的生產乙酰化不完全水楊酸(雜質)剩余原料Asiplin雜質的來源制劑過程中可能產生新物質如：

制備過程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射劑

進一步脫羧轉化對氨基苯甲酸苯胺引起毒性反應雜質的來源2貯藏過程中引入

(1)保管不善或貯存時間過長(2)包裝不當雜質的來源CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時內使用例：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過氧化物.雜質的來源三種檢查方法含量測定法靈敏度法對照法三雜質的限量檢查第二節(jié)藥物的雜質限量及其計算雜質限量

在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下,藥物中所含雜質的最大允許量.

通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示雜質量≤雜質限量＜雜質量藥品合格藥品不合格操作:平行試驗比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質限量是否符合規(guī)定.管2（對照管）管1（樣品管）

取限度量的待檢雜質對照品配成的對照溶液,與一定量供試品配成的供試品溶液在相同條件下處理,比較反應結果,判斷供試液中所含雜質限度是否符合規(guī)定.1.對照法雜質限量的計算m*已知：cAs＝1g/ml＝1×106g/mlVAs＝2.0mlL＝=1ppm=0.0001%砷斑法檢查Glucose中的Asm2.0**乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對照品溶液:標準NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比較,濁度不得更大.計算：氯化物限量是多少(%)？

用TLC檢查鹽酸Procaine注射液中的對氨基苯甲酸的限量。供試品中Procaine的濃度為cs＝2.5mg/ml，對照品溶液中對氨基苯甲酸的濃度為30

g/ml，在同一薄層板上按同一條件點樣、展開、顯色觀察。

供試品顯示的雜質斑點與對照品溶液的主斑點比較，不得更深。求鹽酸Procaine注射液中對氨基苯甲酸的限量。L=(30/2.5）×10-3×100%=1.2%特殊雜質L的計算

在供試品溶液中加入試劑,在試驗條件下反應,不得出現正反應.既以檢測條件下反應靈敏度控制雜質限量.

如：蒸餾水中氯化物的檢查5滴1mL0.2mg/50mL4μg/mL2.靈敏度法

以一定的方法測定雜質的含量或含量相關的物理量3.含量測定法

高效液相色譜法藥物中的雜質按來源分為

一般雜質：在自然界分布廣，容易引入藥物中的物質

。如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。其檢查方法收載在藥典的附錄中

第二節(jié)一般雜質檢查

2.特殊雜質：指在有關藥物生產或貯藏過程中，因其生產工藝或藥物本身的性質可能引入的雜質。

隨藥物的品種而異，如：Aspirin中的游離水楊酸、甾體激素中的其他甾體來源分為檢查方法收載在藥典正文各藥品的質量標準中一、氯化物檢查法（一）原理標準對照法

樣品管對照管1.0mL用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：10gCl－/ml)（二）檢查方法

藥典附錄除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品葡萄糖中氯化物檢查在暗處放置5min

(避免AgCl分解)同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較即得（三）測定條件

1.標準NaCl溶液10gCl/ml，50ml供試溶液中含50～80g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當于標準NaCl溶液5～8ml。

2.反應需在硝酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀HNO310ml為宜。

a)加速AgCl渾濁的形成；b)產生較好的乳濁；c）避免弱酸銀鹽如Ag2CO3、

Ag3PO4以及Ag2O沉淀的形成。需在硝酸酸性條件下？（三）測定條件

3.試劑：硝酸銀5.避光、暗處放置5分鐘后比濁，因AgCl見光易分解。

4.供試液和對照液稀釋后，再加AgNO3溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

（三）測定條件

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。7.務必遵循平行操作原則

（三）測定條件

（四）干擾及排除

1.若供試品有色，需經處理后方可檢查。

（1）內消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。

（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。

a.內消色法如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查.

（四）干擾及排除

向供試品溶液中加入某種試劑,使溶液顏色褪去后再依法檢查.例：高錳酸鉀中氯化物的檢查因溶液呈紫色,加入適量乙醇,使顏色消失后再檢查.b.外消色法（四）干擾及排除

2.當有其它干擾物質存在時，必需在檢查前除去（1）碘中氯化物的檢查

（2）碘化物中氯化物的檢查（3）溴化物中氯化物的檢查（四）干擾及排除

3.不溶于水的有機藥物

（1）加水振搖，過濾

（2）加熱，放冷，過濾

（3）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。（四）干擾及排除4.有機藥物中有機氯雜質的檢查，具體情況，具體分析（四）干擾及排除如：雜質中鹵素原子連接于苯環(huán)上

——先進行有機破壞,使分解后再檢查.氧瓶燃燒進行樣品處理.二、硫酸鹽檢查法（一）原理對照法（二）測定條件1.標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的所顯渾濁梯度明顯，相當于標準K2SO4溶液1～5ml。

2.反應需在鹽酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。

2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

樣品標準溶液3.試劑：氯化鋇5.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

4.供試液和對照液稀釋后，再加BaCl2溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

（二）測定條件***藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標準對照液是A.標準氯化鋇B.標準醋酸鉛溶液C.標準硝酸銀溶液D.標準硫酸鉀溶液

E.以上都不對

三、鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法1.原理2.檢查方法

藥典附錄

除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品：（一）硫氰酸鹽法4ml25ml稀HCl30%硫氰酸銨過硫酸銨50mgH2O50mlH2O

樣品標準溶液3mlHNO3與標準鐵溶液一定量制成的對照溶液（取各藥品項下規(guī)定量的標準鐵溶液，置50ml納氏比色管中，加水使成25ml，加稀鹽酸4ml與（NH4）2S2O850mg，用水稀釋使成35ml后，加30%NH4SCN溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻）

比較，即得。（一）硫氰酸鹽法（二）巰基醋酸法本法靈敏度較高，但試劑較貴

***Ch.P（2010年版）規(guī)定鐵鹽的檢查方法為

A.硫氰酸鹽法B.巰基醋酸法C.普魯士藍法D鄰二氮菲法E.水楊酸顯色法***中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對

四、重金屬檢查法以鉛為代表，共有4種方法

系指在實驗條件下，能與CH3CSNH2或Na2S作用顯色的金屬雜質。五毒/Ag/Cu/Sn/Ni/Co/Zn第一法硫代乙酰胺法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物

1.原理懸濁液操作方法樣品管對照管2.測定條件（1）用Pb(NO3)2

配制標準鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標準鉛溶液臨用前稀釋而成，標準Pb(NO3)2溶液10gPb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含10～20g的Pb2+。

硫代乙酰胺法

（2）本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為3～3.5

（3）顯色劑：CH3CSNH2

硫代乙酰胺法

供試品如有色，需處理后方可檢查。A.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液（指示劑調節(jié)）B.內消色法C.改用第四法，微孔濾膜過濾法3.干擾及排除硫代乙酰胺法

內消色法

——與氯化物檢查時的處理方法類似

第二法熾灼殘渣法

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。1.

原理：500～600℃熾灼，使有機結合的重金屬游離，經處理后，依一法檢查。2.操作方法熾灼殘渣法H2SO4進一步消化溶解

含鈉及氟的有機藥物應用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）熾灼殘渣法HNO3處理后,必須蒸干除盡NxOy

熾灼溫度嚴格控制：500-600℃3.注意事項

（三）第三法硫化鈉法

適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。1.原理

對照法懸濁液2.測定條件

（1）NaOH堿性條件下（5mL)（2）顯色劑：Na2S（5d)硫化鈉法（四）第四法微孔濾膜法

適用于含2～5g重金屬雜質及有色供試液的檢查。

依一法檢查，經微孔濾膜過濾后比較色斑。***重金屬檢查中，加入CH3CSNH2時溶液控制最佳的pH值是A.1.5B.3.5

C．7.5D.9.5E.11.5***微孔濾膜法是用來檢查A.氯化物B.砷鹽C.重金屬

D.硫化物E.氰化物***Ch.P(2010年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是

A.硫化氫試液

B.硫代乙酰胺試液

C.硫化鈉試液

D.氰化鉀試液

E.硫氰酸銨試液***葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是A.用硫代乙酰胺為標準對照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結果需在黑色背景下觀察

***現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用《中國藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法

A.一法

B.二法

C.三法

D.四法

E.以上都不對***下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法

A.500～600℃熾灼殘渣后,按一法操作

B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液

C.堿性下，加入硫化鈉試液

D.按一法操作，結果用微孔濾膜過濾后觀察色斑

E.以上都對五、砷鹽檢查法

（一）古蔡法

Ch.P（2010）采用As毒——須嚴格控制，常有3種方法1.原理

遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較古蔡法2.操作方法（1）標準砷斑用2ml標準砷溶液制備（2）供試品需經有機破壞，則標準砷溶液應平行操作古蔡法黃色棕色3.測定條件

（1）標準砷溶液臨用新配，1gAs/ml。（2）酸為反應物，酸量應足夠，所以加濃鹽酸5ml。（3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：古蔡法A.還原As5+為As3+，加快反應速度；

C.SnCl2與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；（3）酸性SnCl2及KI的作用是：D.可抑制微量Sb的干擾，在實驗條件下，100gSb存在不干擾。B.KI被氧化生成的I2又可被SnCl2還原為I-，I-與反應中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成AsH3的反應不斷進行；（4）Pb(Ac)2棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，Pb(Ac)2棉花60mg裝管高度60～80mm。（5）鋅粒應無砷（6）砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察3.測定條件

古蔡法4.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，△，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如Na2S2O3中砷鹽的檢查。古蔡法（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+。如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查（3）具環(huán)狀結構的有機藥物，要先把有機物破壞后,再進行檢查。4.干擾及排除（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。

酸破壞法：加稀硫酸與溴化鉀——如葡萄糖中砷鹽的檢查堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法如：無水碳酸鈉堿融——苯甲酸鈉常用的有機破壞方法：4.干擾及排除（二）Ag-DDC法

Ch.P(2010)、USP（25）

標準對照法

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。

a靈敏度高0.5gAs/30mlb可儀器測定,還可定量

cSb干擾?。ǘ〢g-DDC法

用有機堿吸收反應產生的HDDC有利于反應的進行。USP（25）用吡啶，ChP（2010）用三乙胺。

本法適用于含Sb量小于500g的供試品。Ag-DDC法（三）白田道夫法

Ch.P（2000）含Sb藥物中砷鹽的檢查

如葡萄糖酸銻鈉原理對照法一法不受Sb干擾但靈敏度低***在藥物的雜質檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是A.氯化物B.硫酸鹽C.醋酸鹽D.砷鹽

E.淀粉

***在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2S

D.除去HBrE.除去SbH3***古蔡氏法中，SnC12的作用有

A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊

E.除去其它雜質

***Ag—DDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與Ag—DDC吡啶作用，生成的物質是

A.砷斑

B.銻斑

C.膠態(tài)砷

D.三氧化二砷

E.膠態(tài)銀**葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應有

A．Pb2+標準液

B．SnCl2試液

C．KI試液

D．ZnE．醋酸鉛棉花***古蔡氏法檢砷，藥典規(guī)定制備標準砷斑時，應取標準砷溶液

A.1mlB.5mlC.2mlD.依限量大小決定

E.以上都不對***所含待測雜質的適宜檢測量為A.0.002mgB.0.01～0.02mgC.0.01～0.05mgD.0.05～0.08mgE.0.1～0.5mg

硫酸鹽檢查法中，50ml溶液中(E)

鐵鹽檢查法中，50ml溶液中(C)

重金屬檢查法中，35ml溶液中(B)

古蔡氏法中，反應液中(A)

氯化物檢查法中，50ml溶液中(D)A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液E.硫氰酸鹽試液藥物中鐵鹽檢查（E）

磺胺嘧啶中重金屬檢查（D）藥物中硫酸鹽檢查（B）

葡萄糖中重金屬檢查（C）藥物中氯化物檢查（A）***可用于檢查的雜質為A.氯化物B.砷鹽C.鐵鹽D.硫酸鹽E.重金屬

在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法（D）

在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法（C）

在實驗條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法（E）

Ag-DDC法（B）古蔡法（B）***雜質檢查中所用的酸是A.稀硝酸B.稀鹽酸C.硝酸D.鹽酸E.醋酸鹽緩沖液1.氯化物檢查法（A）2.硫酸鹽檢查法（B）3.鐵鹽檢查法（B）4.重金屬檢查法（E）5.砷鹽檢查法（D）九、酸堿度檢查法

酸度、堿度、酸堿度、水溶性酸、水溶性堿、游離堿和pH值都是衡量藥物中的酸堿性雜質的。酸堿滴定法(NaCl)指示劑法（distilledwater)pH值測定法(injectedwater5.0~7.0)具體方法十、溶液澄清度檢查法

不溶性雜質的存在標準比濁液：硫酸肼+烏洛托品白色渾濁的福末肼聚合物1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標準貯備液濁度標準原液濁度標準液（5個級號）澄清度標準溶液配制

與藥物的穩(wěn)定性、理化特性及生理功能相關，須控制其限量十一、水分測定法

1.Karl-Fisher水分滴定法

適用于熱不穩(wěn)定的藥物為非水氧化還原滴定反應

I2+SO2+H2O2HI+SO3吡啶+甲醇十一、水分測定法

2.甲苯共沸法適用于

顏色較深的藥物

氧化劑、還原劑皂類、油類十二、易炭化物檢查法

檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機雜質。

方法：H2SO4炭化后與對照液比較。液體石蠟中的樹脂、色素、芳香烴等檸檬酸中的酒石酸對照液：（1）“溶液顏色檢查”項下的標準比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對照液；（3）高錳酸鉀液比色：同置白色背景前，平視觀察比較

檢查不含金屬的有機藥物或揮發(fā)性無機藥物中混入的無機雜質(金屬氧化物或無機鹽類)。

1.原理

樣品炭化后+H2SO4濕潤→700～800℃熾灼至恒重→熾灼殘渣（硫酸灰分）

限量一般為0.1%～0.2%十三、熾灼殘渣檢查法2.操作方法

供試品的取樣量應根據熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。***熾灼殘渣檢查后，將殘渣留作重金屬檢查時，熾灼溫度應為

A.500～600℃B.600～700℃C.700～800℃D.800～1000℃E.1000～1200℃***熾灼殘渣的限量一般為A.1％B.0.5％～1％C.0.4％～0.5％D.0.2％～0.3％E.0.1％～0.2％十一、干燥失重測定法

干燥失重是指藥物在規(guī)定條件下經干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發(fā)性物質。測定方法：

（一）常壓恒溫干燥法

適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥溫度一般為105℃。

干燥失重：第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進行。

熾灼殘渣：第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼０.5h后進行。

（二）干燥劑干燥法

適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品。干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O5

干燥失重測定法（三）減壓干燥法

適用于熔點低，受熱不穩(wěn)定或水分難趕除的藥物。

除另有規(guī)定外，壓力應在2.67kPa（20mmHg）以下。干燥失重測定法

A．干燥失重測定法B．熾灼殘渣檢查

C．兩者皆是D．兩者皆不是1.有機物雜質檢測法（D）2.不溶物的測定法（D）3.雜質檢查法（C）4.有機藥物中不揮發(fā)無機物的檢測法(B)5.藥物中揮發(fā)性物質的檢測法（A）***干燥失重測定的方法有A．熾灼（500～600℃）法B．常壓恒溫干澡法C．減壓干燥法D．干燥劑干燥法E．減壓干燥劑干燥法***干燥失重測定中應注意哪幾個方面

A.供試品平鋪在稱量瓶中的厚度一般不超過5mmB.干燥溫度一般為105℃C.可用干燥劑干燥

D.主要指水分和揮發(fā)性物質

E.測定時間不超過3小時

熱分析法是在程序控制溫度下，精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系，研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學變化，對物質進行（四）熱分析法干燥失重測定法

物理常數（如m.p和b.p）的確定的方法

對物質進行鑒別和純度檢查亦可用于藥物的穩(wěn)定性研究及制劑輔料的優(yōu)選熱分析法1.熱重法（TGA）

熱重法是在程序控制溫度下，測量物質質量與溫度關系的一種技術。

記錄質量變化對溫度的關系曲線即熱重曲線。熱重曲線的縱坐標為質量(m)，橫坐標為溫度(T)或時間(t)。m

本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。特點：準確測量物質的質量變化及變化速度、樣品用量少、速度快2.差熱分析法（DTA）

差熱分析法是在程序控制溫度下，測量待測物質和參比物之間的溫度差（△T）與溫度(或時間)之間的關系的一種技術。

差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差(T)，T與熱容量差(CR—Cs)成正比，橫坐標為溫度。差熱分析法△T

本法可鑒別藥物或其多晶形，可檢查藥物的純度差熱分析法3.差示掃描量熱法（DSC）

差示掃描量熱法是在程序控制溫度下，測量輸給待測物質和參比物的能量差與溫度(或時間)關系的一種技術。

本法可鑒別藥物或其多晶形、純度檢查以及熔點和水分等的測定。差示掃描量熱法十二、有機溶劑殘留量測定法

1.有機溶劑殘留量測定法是用以檢查藥物在生產過程中引入的有害有機溶劑，包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。2.檢查方法藥典采用氣相色譜法3.測定法殘留溶劑的測定有直接進樣法和頂空進樣法兩種。有機溶劑殘留量測定法***藥典（2000年版）中規(guī)定的一般雜質檢查中不包括的項目是

A.硫酸鹽檢查

B.氯化物檢查

C.溶出度檢查

D.重金屬檢查

E.砷鹽檢查***在藥物生產過程中引入雜質的途徑為

A.原料不純或部分未反應完全的原料造成

B.合成過程中產生的中間體或副產物分離不凈造成

C.需加入的各種試劑產生吸附，共沉淀生成混晶等造成

D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質

E.由于操作不妥，日光曝曬而使產品發(fā)生分解引入的雜質**臨床所用藥物的純度與化學品及試劑純度的主要區(qū)別是A.所含雜質的生理效應不同B.所含有效成分的量不同C.所含雜質的絕對量不同D.化學性質及化學反應速度不同E.所含有效成分的生理效應不同***檢查某藥物中的砷鹽，取標準砷溶液2ml（每1ml相當于1g的As）制備標準砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應取供試品的量為

A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g***藥物中氯化物雜質檢查，是使該雜質在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是A.硫酸B.硝酸

C.鹽酸D.醋酸E.磷酸

***藥典（2000年版）規(guī)定，檢查氯化物雜質時，一般取用標準氯化鈉溶液（10μgCl－/ml）5～8ml的原因是A.使檢查反應完全B.藥物中含氯化物的量均在此范圍C.加速反應D.所產生的濁度梯度明顯E.避免干擾

***采用硝酸銀試液檢查氯化物時，加入硝酸使溶液酸化的目的是A．加速生成氯化銀渾濁反應B．消除某些弱酸鹽的干擾C．消除碳酸鹽干擾D．消除磷酸鹽干擾E．避免氧化銀沉淀生成***當采用比濁法檢查氯化物雜質時，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應該選用的處理方法為A．內消色法B．外消色法C．比色法D．差示比濁法

E．差示可見分光法

***若要進行高錳酸鉀中氯化物的檢查，最佳方法是

A.加入一定量氯仿提取后測定B.氧瓶燃燒C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不對***下列哪些條件為藥物中氯化物檢查的必要條件A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分鐘D.用硝酸銀標準溶液做對照E.在白色背景下觀察

特殊雜質的檢查法二、化學性質的差異一、物理性質的差異

第四節(jié)特殊雜質檢查三、光學性質的差異四、色譜性質的差異

臭味及揮發(fā)性差異顏色差異溶解行為差異旋光性質的差異對光吸收性質的差異吸附或分配性質的差異一物理性質差異

2.雜質無揮發(fā)性利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后,遺留殘渣于一定溫度加熱至恒重,其重量不得超過規(guī)定.

例：乙醇中不揮發(fā)物的檢查.(一)嗅味及揮發(fā)性差異1.雜質有特殊氣味：例：乙醇中的雜醇油（異臭）一物理性質差異

藥物自身無色

生產中引入有色的有關物質或分解產物.例：磺胺嘧啶原料藥顏色檢查

——磺胺苯環(huán)上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(二)顏色差異一物理性質差異

根據藥物與雜質溶解度的差異例：葡萄糖中糊精的檢查

(三)溶解行為的差異一物理性質差異

1.藥物有旋光度而雜質沒有例:黃體酮在乙醇中[α]+186°~+198°(四)旋光性質的差異2.雜質有旋光度而藥物沒有例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試品水溶液50mg/mL不得過-0.4°一物理性質差異

1酸堿性的差異例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查甲基橙不得顯紅色

2氧化還原性的差異

例：氯化物中碘化物檢查供試品與含亞硝酸鈉的淀粉指示劑不得顯藍。

Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2.I-的氧化電位低(0.53)能被氧化為I2

二化學性質差異

3雜質與一定試劑反應產生沉淀間苯二酚中鄰苯二酚檢查4雜質與一定試劑反應產生顏色

Aspirin中游離水楊酸的測定5雜質與一定試劑反應產生氣體

鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.二化學性質差異檢查原理紫堇色（有酚羥基）阿司匹林+Fe3+×（無酚羥基）水楊酸+Fe3+Aspirin中游離水楊酸的測定水楊酸鑒別反應

色譜法

(一)薄層色譜法(TLC)

(二)高效液相色譜法(HPLC)

(三)氣相色譜法(GC)

三色譜行為差異

根據藥物與雜質對吸附劑的吸附或對展開劑的解析能力不同(Rf值的差異),加以分離和檢查.(一)薄層色譜法(TLC)

三色譜行為差異

本法靈敏、簡便、快速；不需特殊的設備、費用低；分離和鑒定同步進行.1.TLC法特點

三色譜行為差異1)雜質對照品法

——適用于雜質已知并有雜質對照品的情況.

方法根據雜質限量,取供試品溶液和一定濃度的雜質對照品溶液,分別點于同一薄層板上展開,定位后進行檢查.

三色譜行為差異2.TLC法應用——適用于雜質的結構不能確定或無雜質對照品的情況.2)供試品自身對照法

三色譜行為差異2.TLC法應用例：氫化可的松中“其他甾體”檢查供試液:3mg/ml對照液:60g/ml(供試液稀釋50倍)判斷:供試液的雜質斑點數≯3個,且供試液的雜質斑點顏色≯對照液主斑點顏色.2)供試品自身對照法

——選用質量符合規(guī)定的與供試品相同的藥物作為對照品.3)標準藥物對照法

三色譜行為差異

根據供試品與雜質的對照品保留時間相同測定各雜質峰面積.(二)高效液相色譜法(HPLC)特點分離效能高、應用范圍廣，能準確、快速、分離分析同時進行

三色譜行為差異(三)氣相色譜法(GC)——用于藥物中揮發(fā)性雜質的檢查,如藥物中殘留溶劑、農藥殘留量等.

三色譜行為差異(一)紫外分光光度法

(二)可見分光光度法

四光譜行為差異光譜法腎上腺素腎上腺酮紫外分光光