血脂調(diào)節(jié)藥血漿中的脂質(zhì)：1膽固醇2膽固醇酯3甘油三酯4磷脂等通常它們與載脂蛋白結(jié)合，以水溶性的脂蛋白形式存在。脂蛋白：乳糜微粒（CM）體積最大，主要包括甘油三酯。極低密度脂蛋白（VLDL）55-65%甘油三酯，12-14%膽固醇，12-18%磷脂低密度脂蛋白（LDL）5-10%膽固醇，35-40%膽固醇酯，20-30%磷脂，高密度脂蛋白（HDL）體積小，有利于防止冠狀動脈硬化臨床上血漿膽固醇高于230毫克/100毫升甘油三酯140毫克/100毫升稱為高血脂癥降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物苯氧乙酸酯類和煙酸類。氯貝丁酯具有明顯的降低甘油三酯作用，尤以降低極密度脂蛋白（VLDL）為主，還可以降低腺苷環(huán)化酶的活性并能抑制乙酰輔酶A，降低血小板的粘附聚集，減少血栓形成。環(huán)丙貝特(Cyprofibrate)的活性較氯貝丁酯強(qiáng)，副作用極小

非諾貝特治療高血脂癥，藥效較強(qiáng)，毒副作用小，耐受性好，通?？诜o藥吉非貝齊（Gemfibrozil）是近年來發(fā)現(xiàn)的新的血脂調(diào)節(jié)藥，其結(jié)構(gòu)為非鹵代的苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、VLDL、LDL，還可升高HDL。煙酸肌醇酯(Inositolnicotinate)、煙酸戊四醇酯(Niceritrol)、煙酸生育酚酯(Tocopherylnicotinate)

羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的研究喹啉類和吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計(jì)和合成

導(dǎo)師尤啟冬教授李志裕副教授

研究生傅志君

喹啉類和吲哚類HMGR抑制劑的設(shè)計(jì)和合成

第一部分研究背景第二部分設(shè)計(jì)思想第三部分化學(xué)合成及討論第四部分小結(jié)第五部分實(shí)驗(yàn)部分

第一部分研究背景1．他汀類藥物的發(fā)展及現(xiàn)狀2．對人類HMGR及其與底物和抑制劑的結(jié)合的研究

第一部分研究背景幻燈片6

美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀鈉第一代他汀類藥物（Ⅰ型）

Merck公司于1987年開發(fā)上市了第一個(gè)他汀類藥物洛伐他汀（Lovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代謝產(chǎn)物。Merck公司于次年又上市第二個(gè)他汀類藥物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一個(gè)半合成他汀類藥物。二者都是具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的憎水性前藥它們在肝臟內(nèi)經(jīng)酶的水解作用生成β-羥基酸的活性形式發(fā)揮藥效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年聯(lián)合開發(fā)上市，它是一個(gè)真菌代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)中具有β-羥基酸的活性形式。它們對人類Hep-G2細(xì)胞的HMGR的IC50值分別為13nM，3nM和40nM。以上三個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)中都含有脫氫萘環(huán)，這是藥物與酶結(jié)合所必需的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)。2．對人類HMGR及其與底物和抑制劑的結(jié)合的研究

第一部分研究背景

圖1hHMGR單體的帶狀圖

圖2hHMGR四聚體的帶狀圖

圖3與天然底物結(jié)合的hHMGR的帶狀圖

圖4與Rosuvastatin結(jié)合的hHMGR的帶狀圖

第二代他汀類藥物(Ⅱ型)是在第一代他汀類藥物基礎(chǔ)之上進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化的全合成藥物，用雜環(huán)或稠雜環(huán)取代了脫氫萘環(huán)。氟伐他?。‵luvastatinsodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一個(gè)全合成的他汀類藥物，其對人類Hep-G2細(xì)胞的HMGR的IC50值為8nM。病人用藥六周后，血漿中LDL水平下降25%，并顯示良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年聯(lián)合開發(fā)上市，其體內(nèi)活性比洛伐他汀強(qiáng)100-150倍，病人用藥7天后血漿中LDL水平顯著下降。其T1/2為3小時(shí)，在體內(nèi)無積累，對年齡和性別無顯著影響。臨床研究顯示其具有良好的耐受性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。由于上市后出現(xiàn)因橫紋肌溶解癥而導(dǎo)致的死亡病例，Bayer公司于2001年將該藥從市場上撤銷。阿托伐他汀鈣，1998年其全球銷售額為18億美元，1999年超過40億美元，2001年為64億美元，2002年達(dá)79億美元，2003和2004年分別以103億和120億美元高居全球暢銷藥的第一名。HMGCoA還原酶抑制劑類藥物見表7-1。Pitavastatincalcium（NK-104）(9)由Nissanchemical和Kowa公司聯(lián)合研制，目前結(jié)束了Ⅲ期臨床研究并申請上市。病人用藥四周后。甘油三酯和LDL水平分別下降了28%和37%，除偶見轉(zhuǎn)氨酶升高外未見其他明顯的副作用，是一個(gè)高選擇性的強(qiáng)效降脂藥物。通過對他汀類藥物和相關(guān)類似物，以及酶與底物和Statins的復(fù)合物研究，初步確定了他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系。他汀類藥物的結(jié)構(gòu)可分為三個(gè)部分：A部分，一個(gè)與酶的底物HMG-CoA中HMG結(jié)構(gòu)類似的β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)；B部分，一個(gè)與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié)合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)；C部分，上述二者之間的連接部分。A部分（1）β，δ-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團(tuán)，其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)可在體內(nèi)經(jīng)酶解作用轉(zhuǎn)變?yōu)棣?，?二羥基戊酸形式而產(chǎn)生活性，但活性相對較低。β-甲基-β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)與HMG結(jié)構(gòu)更為接近，若替代β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)卻導(dǎo)致活性明顯降低。（2）β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)中兩個(gè)羥基位于兩個(gè)手性碳上，兩個(gè)羥基處于順式且β-羥基為R構(gòu)型是活性所必需的。若構(gòu)型發(fā)生改變，則活性急劇降低。B部分（1）B部分為一個(gè)憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)，可為苯環(huán)，萘環(huán)，脫氫萘環(huán)，芳雜環(huán)或稠雜環(huán)等，一般稠合苯環(huán)或稠雜環(huán)的活性優(yōu)于相應(yīng)的苯環(huán)或芳雜環(huán)。（2）在憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)上的β，δ-二羥基酸鏈的鄰位引入一個(gè)體積較大的憎水性基團(tuán)，它可以控制憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)產(chǎn)生最佳的空間排列與酶發(fā)生最大結(jié)合，同時(shí)可以調(diào)節(jié)憎水性，是產(chǎn)生最佳活性的必需基團(tuán)。它可以為取代苯基，環(huán)己甲基，環(huán)己基等，這其中4-氟苯基取代的化合物活性最佳。（3）在憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)上的β，δ-二羥基酸鏈的另一個(gè)鄰位引入異丙基，環(huán)丙基，螺戊烷等，它們可通過立體調(diào)節(jié)使化合物與酶產(chǎn)生最大結(jié)合，是產(chǎn)生最大活性的必需基團(tuán)。通常引入異丙基或環(huán)丙基，而引入環(huán)丙基的化合物在體內(nèi)的代謝較引入異丙基的化合物穩(wěn)定。（4）在憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)上的其他位置引入