心力衰竭講座之三

心力衰竭研究中的熱點問題

對心衰認識的簡史1628WilliamHarvey描述了循環(huán)1785WilliamWithering發(fā)表了洋地黃藥用的論述1819RencLacnnce發(fā)明了聽診器1895WhihelnRontgen發(fā)現(xiàn)了X線1920首次使用有機汞利尿劑1954IngeEdler和HellmuthHertz運用超聲波顯示心臟結(jié)構(gòu)1958噻嗪類利尿劑進入臨床1967ChristianBamard施行了第一例人類心臟移植1987CONSENSUS-1研究顯示ACE抑制劑對重度心衰有明確的生存率效益1995歐洲心臟病學會發(fā)布了有關(guān)心衰診斷的指南（一）心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

——促進了心衰發(fā)病機理和治療概念的更新

交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加示意圖示

心衰時：血壓降低頸動脈竇壓力感受器發(fā)放抑制性沖動減少氧飽和度降低，CO2濃度增高，頸動脈竇化學感受器興奮性增加腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，加強交感神經(jīng)受兒茶酚胺類物質(zhì)外周效應(yīng)

興奮中樞↑抑制中樞↓交感神經(jīng)興奮兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加兒茶酚胺類物質(zhì)增多的正負效應(yīng)心肌收縮力增加動脈收縮維持血壓靜脈收縮維持心室充盈腎血管收縮減少水鈉排出激活腎素血管緊張素系統(tǒng)血管加壓素分泌增加CA導致心肌壞死（細胞內(nèi)Ca++超載）血管收縮,后負荷增加心肌重塑β受體信號傳遞減敏心肌耗氧增加心律失常

部分代償CHF

心功能

CHF失代償(2)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增加

示意圖

心衰時：腎血流量減少交感神經(jīng)興奮↑腎血管收縮↑→腎缺血腎素分泌增加血管緊張素II生成增加醛固酮↑心臟局部RAAS:

心力衰竭時心臟局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性增加,心臟局部血管緊張素II增加,加強AC作用,促使冠狀動脈阻力增加,心肌缺血加重;促進心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.（3）內(nèi)皮素水平增加示意圖

血管內(nèi)皮受損促進血管加壓素分泌血小板聚集激活去甲腎上腺素↑內(nèi)皮素水平↑血管加壓素↑白介素—2促進醛固酮分泌增加2、緩和減輕因素

心鈉素

血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）前列腺素如：PGE2PGI2緩激肽

(二）腫瘤壞死因子與心力衰竭

腫瘤壞死因子（TuromorNecrosisFactor–αTNF-α）是由激活的單核細胞分泌的一種具有多種生物學效應(yīng)的細胞因子。TNF-α的產(chǎn)生心衰病人血流動力學負荷可導致心肌TNF-α的產(chǎn)生。TNF-α的表達受壓力或容量負荷的調(diào)控。

TNF-α對心臟的影響1、心臟收縮功能減低在體內(nèi)TNF-α可介導心肌收縮功能不全，其機制可能是能過影響心肌細胞收縮過程中細胞內(nèi)鈣濃度，或是通過調(diào)節(jié)NO的代謝而間接減弱心肌收縮力。2、TNF-α可能是作為一種已知的細胞程序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要媒介之一。（三）細胞凋亡與心力衰竭

細胞凋亡（Apoptosis）原詞義指“從樹上飄落的葉子”，用來描述細胞死亡的一種獨特形式，亦稱程序性細胞死亡，是在基因控制下的主動進行、精密調(diào)節(jié)的需能過程。誘導心肌細胞凋亡的因素

去甲腎上腺素、血管緊張素、炎性細胞因子、氧自由基、一氧化氮、

缺氧、再灌注損傷，生長因子、機械牽拉、細胞內(nèi)鈣離子濃度超載

（四）心力衰竭中的β腎上腺素能變化機制——β阻滯劑治療的基礎(chǔ)1、腎上腺素能假說

心力衰竭病人心臟中腎上腺素能活性增加是心力衰竭的代償機制，但這種腎上腺素能活性的慢性持續(xù)增加可產(chǎn)生2種不利效應(yīng)：既受體信號傳遞敏感性降低和心肌細胞的生物學副效應(yīng)。2、心力衰竭時β受體信號傳遞功能降低

——受體下調(diào)與信號傳遞減敏正常心臟的β受體結(jié)構(gòu)、分布及功能示意圖

細胞外β1β2β3細胞內(nèi)ATPAMP

Gs

Gi

C心力衰竭時β受體的變化

IDCISCDCPPH（右室）β1受體下調(diào)++++++β2受體失耦聯(lián)+++β1受體失耦聯(lián)-++-β腎上腺素能受體激酶++++~Gi蛋白活性增加++-腺苷環(huán)酶活性減弱+-++異常表現(xiàn)

腎上腺素能活性增加導致心肌生物學副效應(yīng)示意圖

心臟損害心功能下降

負荷增加系統(tǒng)灌注不足改變基因表達腎上腺素能系統(tǒng)激活心臟毒性、心肌缺血能量耗竭凋亡壞死死亡

TheAmericanJournalofCardiologVol.80(11A)，Decomber1997

（五）心肌重塑（remodeling）與心力衰竭

心肌重塑是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌細胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達、心肌細胞外基質(zhì)量和組成的變化。臨床表現(xiàn)為心肌肌重量、心室容量的增加和心室形狀的改變。

心力衰竭時心肌重塑有關(guān)介導因素及其針對性治療

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

β腎上腺素能系統(tǒng)

內(nèi)皮素（ET）

醛固酮（ALD）炎癥性細胞因子氧化應(yīng)激