降尿酸治療新選擇

2定義痛風(fēng)是人體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)的新陳代謝發(fā)生紊亂，尿酸的合成增加或排出減少，造成高尿酸血癥，血尿酸濃度過(guò)高時(shí)，尿酸以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引起組織異物炎性反應(yīng)，即痛風(fēng)。高尿酸血癥尿酸排泄減少嘌呤代謝紊亂使尿酸產(chǎn)生過(guò)多尿酸鹽晶體沉積痛風(fēng)痛風(fēng)的發(fā)病特點(diǎn)痛風(fēng)可發(fā)生于任何年齡，以40歲以上中年人居多男女之比為20：140歲+中老年男性（95%）女性絕經(jīng)期后家族史痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)痛風(fēng)患者常伴有冠心病、腦血管和高血壓等疾病約25％的痛風(fēng)患者死于心臟和血管意外無(wú)癥狀高尿酸血癥期急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期痛風(fēng)石形成期（慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）痛風(fēng)腎病痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制尿酸生成過(guò)多尿酸排泄障礙外源性嘌呤內(nèi)源性嘌呤腎衰腎小管尿酸加入血清尿酸無(wú)癥狀高尿酸血癥期很多病人在首次痛風(fēng)發(fā)作前很多年就會(huì)出現(xiàn)血尿酸水平增高，但無(wú)癥狀尿酸在血清中的溶解度為7mg/dl尿酸水平越高，痛風(fēng)發(fā)作的危險(xiǎn)越大有些病人痛風(fēng)發(fā)作時(shí)血尿酸水平卻“正?！边€有病人雖然血尿酸水平很高，但從未發(fā)作過(guò)痛風(fēng)約5%-12%高尿酸血癥病人出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀尿酸水平（mg/dl）痛風(fēng)發(fā)病率（%）>9.07.0-8.97.0–8.90.5&0.37<7.00.1血尿酸水平與痛風(fēng)發(fā)病率的關(guān)系急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎——典型發(fā)病特點(diǎn)部位60%-70％（90%）首發(fā)于第一趾跖關(guān)節(jié)反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液急性痛風(fēng)發(fā)作特點(diǎn)起病急驟，通常出現(xiàn)在夜間或清晨常在幾小時(shí)內(nèi)達(dá)到頂峰受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛、功能障礙和活動(dòng)受限疼痛劇烈者可似刀割，無(wú)法忍受緩解后局部皮膚脫屑第一趾跖關(guān)節(jié)：最易受累部位跗跖關(guān)節(jié)足跟踝關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)指關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎——常發(fā)痛風(fēng)的關(guān)節(jié)痛風(fēng)發(fā)作通常會(huì)持續(xù)數(shù)天大多自限性，可自行緩解多數(shù)病人以后再次反復(fù)發(fā)作急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎——發(fā)作持續(xù)時(shí)間治療糖皮質(zhì)激素秋水仙堿NSAIDs急性發(fā)作的治療選擇NSAIDs無(wú)需考慮哪一種更有效-FDA批準(zhǔn)的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效關(guān)鍵是盡快治療，足量藥物和適當(dāng)療程（7-10d）-如大劑量塞來(lái)昔布（開始800mg，第1天再加400mg，接下來(lái)400mg，每日2次，持續(xù)1周）依托考昔有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)初始一次劑量1.2mg或1.0mg1小時(shí)后單次附加0.6mg或0.5mg12小時(shí)后繼續(xù)使用（最大0.5mg，每日3次）強(qiáng)調(diào)服藥12小時(shí)后，因此時(shí)血漿秋水仙堿藥物濃度已顯著下降療程7-10天可采用口服、肌注、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射方法1：口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天，停藥方法2：開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內(nèi)逐漸減量并停藥14急性發(fā)作的治療--單藥治療輕中度疼痛（VAS評(píng)分<=6分）1個(gè)或少數(shù)幾個(gè)小關(guān)節(jié)1或2個(gè)大關(guān)節(jié)單藥治療口服NSAIDs口服秋水仙堿口服糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)疼痛程度受累關(guān)節(jié)數(shù)目治療方案三類藥物指南無(wú)優(yōu)先推薦，根據(jù)患者偏好、以前治療反應(yīng)、合并癥綜合考慮急性發(fā)作的治療--聯(lián)合治療重度疼痛（VAS評(píng)分>=7分）多個(gè)（>=4個(gè)）小關(guān)節(jié)1-2個(gè)大關(guān)節(jié)聯(lián)合治療口服秋水仙堿+NSAIDs口服秋水仙堿+糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素+口服秋水仙堿/NSAIDs/糖皮質(zhì)激素NSAIDs+糖皮質(zhì)激素NO適于NSAIDs、秋水仙堿或激素?zé)o效的難治性急性痛風(fēng)或者有使用NSAIDs和秋水仙堿的禁忌阿那白滯素1(Anakinra)重組、非糖基化的人IL-1R拮抗劑，2009年批準(zhǔn)上市安全有效，應(yīng)用24h內(nèi)67%的痛風(fēng)患者癥狀緩解，治療5天后72.5%患者癥狀緩解用法：100mg皮下注射，每天一次，連用3天。目前無(wú)痛風(fēng)適應(yīng)癥康納單抗2，3（canakinumab）全人源化抗IL-1β單克隆抗體，2009年上市康納單抗≥50mg預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作效果優(yōu)于秋水仙堿每日0.5mg康納單抗150mg快速改善疼痛，降低了再次復(fù)發(fā)率用法：150mg皮下注射，目前無(wú)痛風(fēng)適應(yīng)癥不僅阻斷IL-1β通路，同時(shí)與IL-1α結(jié)合具有良好的耐受性1.GhoshP,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2013;65(8):1381-4.2.SchlesingerN,etal.AnnRheumDis.2011;70(7):1264-713.Lyseng-WilliamsonKA.BioDrugs.2013;27(4):401-6.4.TerkeltaubRA,etal.ArthritisResTher.2013;15(1):R25.急性發(fā)作的新藥治療--IL-1阻斷劑利納西普4（rilonacept）1.TauscheAK,etal.AnnRheumDis.2004;63(10):1351-2.2.LaDucaJR,etal.DermatolClin.2001;19(4):617-35.3.Perez-RuizF,etal.JointBoneSpine.2013;80(3):236-7.阻斷TNF-α1，2抗TNFα療法治療痛風(fēng)，可減少中性粒細(xì)胞聚集和炎性損傷，緩解關(guān)節(jié)炎癥狀對(duì)于嚴(yán)重的多發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作，并且應(yīng)用秋水仙堿、NSAIDs及糖皮質(zhì)激素?zé)o效者可用TNF-α拮抗劑依那西普皮下注射ACTH類似物ACTH類似物可以用來(lái)治療急性痛風(fēng)3推薦禁食的多關(guān)節(jié)受累的患者，皮下注射ACTH25-40IU,但皮下注射ATCH未獲得指南一致同意急性發(fā)作的新藥治療痛風(fēng)發(fā)作間歇期6個(gè)月~2年（5~10年）此期通常無(wú)明顯癥狀，僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高痛風(fēng)石形成（慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）如果痛風(fēng)不進(jìn)行治療，將會(huì)失去行動(dòng)能力現(xiàn)在大多數(shù)病人因早期的診斷和治療而幸免于此多關(guān)節(jié)受累，發(fā)作頻繁，間歇期縮短，疼痛日見(jiàn)加劇對(duì)軟骨、骨和周圍組織造成破壞長(zhǎng)期或經(jīng)常關(guān)節(jié)痛約半數(shù)病人在發(fā)病中會(huì)形成一種堅(jiān)硬如石的結(jié)節(jié)，稱為痛風(fēng)石（黃白色贅生物，又名痛風(fēng)結(jié)節(jié)）關(guān)節(jié)周圍、耳輪是本期最常見(jiàn)的特征性改變是尿酸鹽結(jié)晶沉積于軟組織引起慢性炎癥及纖維組織增生關(guān)節(jié)畸形：炎癥反復(fù)發(fā)作，尿酸鹽在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積造成。痛風(fēng)石形成—特點(diǎn)痛風(fēng)石——部位好發(fā)于耳輪其次手指，足趾等關(guān)節(jié)嚴(yán)重病人可出現(xiàn)骨質(zhì)破壞和畸形

氯沙坦阻斷尿酸重吸收的陰離子交換途徑，從而阻斷尿酸在近曲小管的重吸收比例達(dá)40％，促進(jìn)尿酸排泄增加，對(duì)伴有高尿酸血癥的高血壓患者的治療具有重要的作用。非諾貝特臨床上常用的調(diào)脂藥物，它可以促進(jìn)尿酸排泄和降低血尿酸，可用于伴有高尿酸血癥的高脂血癥（甘油三酯）患者的治療。間歇期和慢性期的治療尿酸酶

人體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶，不能將嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸氧化分解為極易溶于水的尿囊素隨尿排出體外。目前主要有重組黃曲霉菌氧化酶、聚乙二醇(PEG)化重組尿酸氧化酶。具有快速、強(qiáng)大的降尿酸作用，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)、有痛風(fēng)石并可能逐漸溶解的患者。

間歇期和慢性期的治療高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系尿酸排泄不良高尿酸血癥男性血尿酸超過(guò)416μmol/L（7.0mg/dl）女性血尿酸超過(guò)357μmol/L（6.0mg/dl）嘌呤代謝紊亂，過(guò)度生成尿酸尿酸鹽結(jié)晶形成尿酸鹽微晶釋放炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)痛風(fēng)發(fā)作痛風(fēng)可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)腎功能受損、關(guān)節(jié)破壞，也常伴發(fā)代謝綜合征如高血壓、高血脂、糖尿病、以及心血管疾病高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的最重要生化基礎(chǔ)30高尿酸血癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)*MultifariousArticles高尿酸糖尿病一項(xiàng)持續(xù)10年針對(duì)4536例患者的研究發(fā)現(xiàn)，25%的糖尿病是由于高尿酸導(dǎo)致代謝綜合征72.9%的男性HUA患者同時(shí)具有一個(gè)以上代謝綜合征因素，支持將HUA納入代謝綜合征(P＜0.05)

高血壓Framingham研究表明，血尿酸(SUA)每增加77μmol/L，發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)比為1.17(P=0.02)腦卒中HUA是腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并加重患者預(yù)后不良冠心病HUA是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，加重冠心病不良預(yù)后心肌梗死HUA是心梗的風(fēng)險(xiǎn)因素，SUA>381μmol/L，患者死亡率風(fēng)險(xiǎn)比為1.87(P<0.05)腎臟損害HUA明顯增加終末腎病的風(fēng)險(xiǎn)，男SUA≥7mg/dL，女≥6mg/dL時(shí)，終末腎病發(fā)生危險(xiǎn)：男性增加4倍；女性增加9倍31高尿酸血癥與腎功能的關(guān)系全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)

—高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.lancet,2012,379(9818):815-82232高尿酸血癥是CKD的危險(xiǎn)因素入選49295例無(wú)心血管疾病的患者，發(fā)現(xiàn)血尿酸越高，CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大血尿酸男性＞7.1mg/dL與＜5.4mg/dL相比，女性＞5.5mg/dL與＜3.8mg/dL相比，發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)比均增加4.67倍（P＜0.0001）NephrolDialTransplant(2010)25:3593–359933降低血尿酸水平改善痛風(fēng)患者腎功能入選267例痛風(fēng)患者，發(fā)現(xiàn)降尿酸治療能夠有效改善患者內(nèi)生肌酐清除率和血清肌酐。JournalofRheumaticDiseases.2011:18(1):26-3134高尿酸血癥，腎病的隱形殺手高尿酸血癥引起腎臟損傷的機(jī)制KangDH,etalJAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.MazzalM,etal.Hypertension,2001,38:1101-1106.35

痛風(fēng)、腎功能損害只是HUA危害的冰山一角痛風(fēng)腎功能損害腦卒中心肌梗塞冠心病高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心肌病糖尿病HUA與多個(gè)靶器官的損害密切相關(guān)36商品名：瑞揚(yáng)通用名：非布司他(Febuxostat)化學(xué)式：C16H16N2O3S適應(yīng)癥：高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的長(zhǎng)期治療。作用特點(diǎn)：非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑規(guī)格：40mg*10片/盒用法用量：推薦起始劑量40mg，每日一次，2周后血尿酸水平仍不低于360μmol/L，建議劑量增至80mg，每日一次。新型降尿酸藥--非布司他（瑞揚(yáng)）37非布司他--選擇性抑制作用次黃嘌呤黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤脫氨酶尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶選擇性抑制非布司他38療效顯著，優(yōu)于別嘌呤醇不同于別嘌呤醇的非嘌呤類XOR酶抑制劑非布司他：針對(duì)雙位點(diǎn)，作用更強(qiáng)勁還原型XO鉬蝶呤中心自氧化氧化型XO(-)別嘌醇(-)(-)非布司他同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。100-300mg40-80mg39臨床試驗(yàn)Theurate-loweringefficacyandsafetyoffebuxostatinthetreatmentofthehyperuricemiaofgout:theCONFIRMStrialMichaelABecker.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63參與機(jī)構(gòu)：美國(guó)324家醫(yī)療機(jī)構(gòu)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：為期6個(gè)月的多中心，隨機(jī)，雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比非布司他和別嘌呤醇有效性和安全性。最終入組2269例病例，非布司他40mg組757例，80mg組756例，別嘌醇200/300mg組756例。40入組病人情況中度腎功能損傷：eCLcr30-59ml/min輕度腎功能損傷：eCLcr60-89ml/min心血管疾病包含高血壓41療效對(duì)比最終拜訪血尿酸水平小于6.0mg/dL(360μmol/L)的病例數(shù)以及比例