多發(fā)性骨髓瘤一線治療的最佳抉擇內(nèi)容目錄MM一線治療的目的和目標(biāo)年輕MM患者的最佳治療年老MM患者的最佳治療其他相關(guān)研究課題MM一線治療的目的和目標(biāo)長(zhǎng)生存的影響因素和患者&疾病相關(guān)的因素：年齡、分期、高危因素、腫瘤生物學(xué)特性、身體狀態(tài)和對(duì)治療的耐受性和治療相關(guān)的因素：誘導(dǎo)治療的緩解質(zhì)量（CR）：治療方法的選擇和調(diào)整、劑量、療程鞏固和維持治療的持續(xù)時(shí)間安全性管理一線治療的目標(biāo)在患者耐受的情況下，盡早獲得CRCR有利于長(zhǎng)生存，并有更多希望接受以后的新藥治療，不斷延續(xù)生命早期獲得CR可最大程度上降低腫瘤負(fù)荷，保持較好的重要臟器功能，有利于以后的治療CR患者生活質(zhì)量較高，疾病治療態(tài)度更積極提高療效持續(xù)時(shí)間，延緩復(fù)發(fā)保證必要的療程進(jìn)行必要的鞏固和維持治療緩解癥狀，提高生活質(zhì)量年輕MM患者的最佳治療從TT1到TT3：療效不斷提高治療方案：VAD誘導(dǎo)，序貫移植，干擾素維持治療1990~1995年，231名MM初治患者入組5年EFS為40％。隨訪12年時(shí)出現(xiàn)EFS平臺(tái)，14％EFS，20％CCR，30％OSTT1BartBarlogieetalBlood,2005,11:106TotalTherapy2：方案設(shè)計(jì)668NewlydiagnosedRandomizaionThalidomidearmNoThalidomidearmTransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL200×2Firstyear:IFN+Dex;Secondyear:IFNConsolidateDPACE(Q3m×4)BrJHaematol.2008;140(6):625-34TT2長(zhǎng)期療效結(jié)果5年EFS:TT1vs.TT2-noThalvs.TT2-Thal=40%vs.42%vs.54%CR率：TT2-noThalvs.TT2-Thal=41％vs.59%TT2的5年OS>60%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423TT3長(zhǎng)期療效結(jié)果TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能夠完成單次和雙次移植TT3：18個(gè)月時(shí)CR/nCR率高達(dá)80％2年EFS：TT3vs.TT2+Thal=84%vs.77%2年OS:TT3vs.TT2+Thal=87%vs.83%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423從TT1到TT3：新藥＋序貫移植，

MM可能不再是不可治愈的疾?。?%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateofstartoftreatmentTT2TT1>50%10-yrEFSw/TT30%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateoffirstCRTT2TT1>60%10-yrCCRw/TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogieetal.ASCO2008,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal年老MM患者的最佳治療17III期VISTA臨床研究的更新結(jié)果

——來(lái)自2008EHA會(huì)議JesúsF.SanMiguel,1RudolfSchlag,2NurietK.Khuageva,3MeletiosA.Dimopoulos,4OferShpilberg,5MartinKropff,6IvanSpicka,7MariaT.Petrucci,8AntonioPalumbo,9OlgaS.Samoilova,10AnnaDmoszynska,11KudratM.Abdulkadyrov,12RikSchots,13BinJiang,14Maria-VictoriaMateos,1KennethC.Anderson,15DixieL.Esseltine,16KevinLiu,17AndrewCakana,18HelgivandeVelde,18PaulG.Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca,CIC,IBMCC(USAL-CSIC),Spain;2PraxisklinikDr.Schlag,Würzburg,Germany;3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital,RussianFederation;4UniversityofAthensSchoolofMedicine,Greece;5RabinMedicalCenter,Petah-Tiqva,Israel;6UniversityofMünster,Germany;7UniversityHospital,Prague,CzechRepublic;8UniversityLaSapienza,Rome,Italy;9UniversitadiTorino,Italy;10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital,RussianFederation;11MedicalUniversityofLublin,Poland;12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology&Transfusiology,RussianFederation;13MyelomaStudyGroupBelgianHematologicalSociety,Belgium;14People’sHospital,PekingUniversity,China;15Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;16MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium18試驗(yàn)背景對(duì)于不適合HDT-ASCT的MM患者，MP曾經(jīng)是標(biāo)準(zhǔn)方案。MP的CR率:<4%1–4MP的中位OS:29–37months1–3萬(wàn)珂:單藥化療對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MM有顯著療效5，6體外研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)珂聯(lián)用細(xì)胞毒性藥物如馬法蘭可有協(xié)同作用7。我們進(jìn)行的I/II期PETHEMA/GEM研究顯示：萬(wàn)珂聯(lián)合MP（VMP）可以使機(jī)體產(chǎn)生迅速而持久的緩解8,989%≥PR，其中32%CR中位TTP為27.2月8OS為85%(vs歷史研究中MP為38%)

（38月時(shí)）9,10患者可以很好的耐受VMP;患者接受該方案的中位時(shí)間為9個(gè)月81.Palumboetal.Lancet2006;367:825-3. 6.Richardsonetal.NEnglJMed.2005;352:2487.2.Faconetal.Lancet2007;370:1209-1218. 7.Maetal.ClinCancerRes.2003;9:1136.3.MyelomaTrialists’CollaborativeGroupJCO1998;16:3832-42. 8.Mateosetal.Blood2006;108:2165-72.4.Waageetal.Blood2007;110:Abstract78. 9.Mateosetal.Haematologica2008;93:560-5.5.Richardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609. 10.Hernandezetal.BrJHaematol2004;127:159-64. VISTA:硼替佐米聯(lián)合馬法蘭和潑尼松作為

新診斷MM的標(biāo)準(zhǔn)治療VMP1-4療程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,4,8,11,22,25,29,32馬法蘭9mg/m2+潑尼松60mg/m2d1-45-9療程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,8,22,29馬法蘭9mg/m2+潑尼松60mg/m2d1-4MP1-9療程馬法蘭9mg/m2+潑尼松60mg/m2d1-4隨機(jī)6周/療程,共9療程(54周),兩組療程數(shù)相同國(guó)際多中心,不考慮HDT-ASCT的初治MM進(jìn)行VMP和MP隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)患者:有癥狀的MM/可預(yù)測(cè)的器官損害疾病≥65歲或

<65歲而不適合移植;KPS≥60%首要終點(diǎn):TTP次要終點(diǎn):CR率,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)21嚴(yán)格的療效與安全性評(píng)估測(cè)量出現(xiàn)事件的時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):

從隨機(jī)分組到首次出現(xiàn)PD/復(fù)發(fā)證據(jù)的時(shí)間無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS):

從隨機(jī)分組到首次出現(xiàn)PD/復(fù)發(fā)證據(jù)或死亡的時(shí)間PD包括從CR出現(xiàn)復(fù)發(fā)，定義為免疫固定電泳從陰性變?yōu)殛?yáng)性至下次治療間隔時(shí)間(TNT):

從隨機(jī)分組到下次方案第一劑用藥時(shí)間，包括治療間隔期（TFI）

TFI:從研究藥物末次給藥到下次方案第一劑給藥時(shí)間22結(jié)果從2004年12月到2006年9月間，全球22個(gè)國(guó)家的151家中心一共入選了682名患者。IDMC于2007年9月建議中止試驗(yàn)基于方案指定的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期2007年7月15日)VMP在所有療效終點(diǎn)顯示出顯著優(yōu)勢(shì)療效終點(diǎn)HR95%CIp-值TTP0.5400.417–0.6990.000002PFS0.6090.486–0.7630.00001OS0.6070.419–0.8800.00782TNT0.5220.390–0.6990.000009CR11.2*6.1–20.6<0.000001*比值比Oddsratio23患者人口學(xué)特征和疾病情況VMP,N=344MP,N=338男性,%5149白人,%8887中位年齡，歲7171年齡≥75歲,%3130KPS≤70%,%3533ISS分期I/II/III,%19/47/3519/47/34中位?2M水平,mg/L4.24.3?2M<2.5/2.5-5.5/>5.5mg/L,%12/55/3312/55/33中位白蛋白水平,g/dL3.33.3白蛋白<3.5g/dL,%5859區(qū)域:歐洲/北美/其它,%78/9/1278/9/13IgG/IgA/輕鏈,%64/24/862/26/8血肌酐,中位數(shù)(mg/dL)1.11.1肌酐清除率≤30/>30–60/>60mL/min,%6/48/465/50/4625治療反應(yīng)

VMP組的高CR率VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(≥PR)71%74%35%39%<10-6CR30%33%4%4%<10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NASD18%23%40%58%1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.2.Durieetal.Leukemia2006;20:1467-73.*Post-hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2VMP組有79名患者（23%）達(dá)到Uniform標(biāo)準(zhǔn)的SD:4(1%)CR,19

(6%)PR，但缺乏確證試驗(yàn)＊。如果納入這些患者，有效率為：82%≥PR，35%CR此外,38(11%)名患者出現(xiàn)了依據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)的MR;相應(yīng)的,僅有18(5%)人為VMP方案的“真正”無(wú)反應(yīng)者。*CT或尿檢26起效時(shí)間&療效持續(xù)時(shí)間

VMP可使患者產(chǎn)生迅速而持久的反應(yīng)VMPMPP值中位起效時(shí)間,月至首次治療有效時(shí)間*1.44.2<10-10到達(dá)CR的時(shí)間*4.25.3<10-10中位DOR,月所有治療有效患者19.913.1達(dá)到CR患者24.012.8*治療有效的患者的中位時(shí)間；ｐ值計(jì)算基于研究的整體人群29總體生存率

VMP組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低~36%MP組患者有

45%

在疾病進(jìn)展后接受了萬(wàn)珂。分析萬(wàn)珂>4個(gè)周期:1&2年時(shí)OS率:98,5%&89%治療相關(guān)死亡事件:VMP組1%vsMP組2%時(shí)間(月)受試者百分?jǐn)?shù)w/o事件(%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位隨訪時(shí)間25.9monthsVMP:未達(dá)到中位OS(75人死亡);3年OS率=72%MP:未達(dá)到中位OS(111人死亡);3年OS率=59%HR=0.644,p=0.003230VMP顯示出不同亞組間OS獲益對(duì)VMP有利對(duì)MP有利31TFI和TNT的關(guān)系治療時(shí)間段無(wú)治療間隔期（TFI）至下次治療時(shí)間（TNT）下次治療VMP組未達(dá)到TNT

vsMP組20.8月(p=0.000009)VMP組患者接受二線治療的風(fēng)險(xiǎn)要低48%對(duì)于VMP組vsMP組患者,

36%vs52%在第2年開(kāi)始了二線治療VMP組未達(dá)到

TFIvsMP組9.4月

(p=0.0001)VMPMPVMP:未達(dá)到(73事件)MP:20.8月(127事件)HR=0.522,p=0.000009有風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)目MP:3383092612291781197738154VMP:344311285266209142895026232VMP–對(duì)于有不良預(yù)后指標(biāo)的患者仍然有效TTPOS年齡≥75歲vs<75歲肌酐清除率<60vs≥60mL/min高危(t(4;14),t(14;16),del17p)vs標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（FISH檢測(cè)）33不良事件

嚴(yán)重不良事件發(fā)生率:VMP組46%

vsMP組36%VMP(N=340)MP(N=337)AE,%3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少30102315血小板減少20171614貧血163208胃腸道1915<1周圍神經(jīng)病13<100疲乏7120虛弱6<130肺炎5241帶狀皰疹3020VMP組總的外周神經(jīng)病變發(fā)生率為44%,包括１級(jí)14%,2級(jí)

17%截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，74%的周圍神經(jīng)病(PN)事件都緩解至基線水平(56%)或至少降低１級(jí)嚴(yán)重程度(18%)（中位時(shí)間２個(gè)月）帶狀皰疹在VMP組更常見(jiàn)(13%vs4%);而對(duì)于接受了預(yù)防性抗病毒治療的患者，VMP組僅為3%VMP和MP組的DVT發(fā)生率都很低，且相近(1%vs2%)34治療耐受性第1–4周期:初期每周兩次萬(wàn)珂治療期間，VMP組的毒性反應(yīng)稍高；第5–9周期:每周使用萬(wàn)珂維持治療期間，患者反