抗菌藥物的臨床使用青霉素的發(fā)現(xiàn)----醫(yī)學奇跡

開創(chuàng)了疾病治療的新紀元1928年的一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室里研究葡萄球菌。由于蓋子沒有蓋好，他發(fā)覺培養(yǎng)細菌用的瓊脂上附了一層青霉菌，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了英國細菌學家弗萊明與錢恩和霍華德.弗羅里，1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎,磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)1932年，德國合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料同年，德國生物化學家杜馬克發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，使用“百浪多息”，結果女兒得救。

令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內才能殺死鏈球菌，而在試管內則不能。分解出“氨苯磺胺”,1937年“磺胺吡啶”，1939年“磺胺噻唑”，1941年“磺胺嘧啶”1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。二、抗菌藥物的臨床應用原則（一）細菌性感染是抗菌藥物應用的唯一指征：

----“用”和“不用”

1、有感染或懷疑感染的2、預防性應用抗菌藥物：非手術患者外科圍手術期

非手術患者預防性抗菌藥物的應用：昏迷、中性粒細胞缺乏、免疫缺陷者風心患者拔牙等（爭議）目的：防止1、2種細菌感染避免聯(lián)合應用外科圍術期預防用藥：清潔切口：一般不需預防性應用術前0.5-2h內給藥，手術時間超過3小時或失血量大于1500ml，術中給第2劑，全身應用為主?？偟念A防用藥時間原則不超過24h，個別延長到48h。1、感染的部位和類型：感染的部位：呼吸道，消化道和泌尿生殖道，其他（血流神經系統(tǒng)皮膚軟組織腹腔心臟等）感染發(fā)生的場所：社區(qū)獲得性感染院內獲得性感染（患者細菌耐藥）2、感染病原菌的種類和敏感性經驗性治療：基礎疾病病情的嚴重性感染部位發(fā)病場所----可能是什么細菌？G+G-還是復數(shù)菌感染？是否是耐藥細菌（結合本地區(qū)）？目標性治療：有標本必留有標本必送降階梯治療：抗菌藥物實行三級管理（非限制、限制和特殊）

臨床標本的正確采集

（1）部位準確：痰——清潔口腔，咳深部痰“合格痰液”

（2）時間恰當：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)時或體溫升高時，抗菌藥物使用前（3）標本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml2次以上（同時不同部位或間隔30-60分鐘）（4）即采即送抗菌藥物分類

青霉素

頭孢菌素類頭霉素?-內酰胺類

單環(huán)類不典型：碳青霉烯類?-內酰胺酶抑制劑及復方制劑氨基糖苷類大環(huán)內酯類抗生素四環(huán)素類氯霉素類

惡唑烷酮類糖肽類抗感染藥物林可霉素克林霉素其他：利福霉素類磷霉素

喹諾酮類硝咪唑類

合成抗細菌藥磺胺類呋喃類抗真菌抗生素抗真菌藥物合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲藥

天然青霉素：青霉素鈉鹽/鉀鹽

（除葡萄球菌外的G+球菌奈瑟菌梅毒鉤體氣性壞疽炭疽等）

耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林（產酶的葡萄球菌）廣譜氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林

（廣譜，尤其對流感嗜血桿菌，腸球菌部分腸道桿菌耐藥較高包括志賀菌和沙門菌）廣譜羥芐青霉素：羥芐西林替卡西林廣譜磺基青霉素：磺芐西林

廣譜酰脲類青霉素：阿洛西林哌拉西林美洛西林

（抗假單孢菌）青霉素類

1代頭孢唑啉、頭孢拉定頭孢氨芐等2代頭孢呋辛頭孢替安頭孢克羅

（銅綠假單胞菌不動桿菌基本耐藥）

3代頭孢他啶和頭孢哌酮（抗銅綠假單孢菌）頭孢曲松（半衰期長）頭孢噻肟

（除頭孢哌酮外血腦屏障通透率高；腸球菌無效）4代頭孢吡肟、頭孢匹羅

（多頭孢菌素酶穩(wěn)定，但對ESBL不穩(wěn)定，抗假單胞菌活性）

5代頭孢匹普頭孢洛林（抗MRSA）國外

（根據(jù)藥學特征進行分代，總體其廣譜G+菌G-菌）

頭孢菌素類

碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南比阿培南等（廣譜G+G-和厭氧菌；抗菌強對頭孢菌素酶和ESBL穩(wěn)定，抗假單胞菌）

厄他培南（無抗假單胞菌），近年來出現(xiàn)耐藥的

KPC,CAB等

單環(huán)β-內酰胺類：氨曲南(窄譜抗菌，G+和厭氧菌無效，對β內酰胺酶穩(wěn)定，但對ESBL不穩(wěn)定）

頭霉素類：頭孢美唑頭孢西?。ㄆ淠负说?位碳有甲氧基側鏈，對β內酰胺酶穩(wěn)定，對ESBL耐受為70%；廣譜，厭氧菌有效）拉氧頭孢：與頭霉素類似。

β-內酰胺酶抑制劑的復合劑（舒巴坦他唑巴坦克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）哌拉西林/他唑巴坦（特治星）

（不可逆競爭性抑制β內酰胺酶的活性，舒巴坦抗不動桿菌活性）不典型-內酰胺類氨基糖苷類水溶性好，在堿性環(huán)境中作用強抗菌譜廣需注射給藥，因胃腸吸收差血清蛋白結合率低，原型經腎排出，腎毒性部分和完全交叉耐藥神經肌肉接頭有阻滯作用，禁止與林可霉素同用聽神經毒性，小兒醫(yī)源性耳聾常用品種名稱藥效學特點氨基糖苷類主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素只用于治療結核、鼠疫和布氏菌（聯(lián)合）慶大霉素用于治療嚴重G-桿菌感染，耐藥高妥布霉素抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星對耐慶大、妥布霉素的細菌有效，對鈍化酶穩(wěn)定，對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌有效異帕米星與阿米卡星類似依替米星耐藥高奈替米星耐藥高新大環(huán)內酯類對胃酸穩(wěn)定，口服吸收好：羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素：半衰期長，抗菌藥物的后效應，每日一次，組織濃度高如前列腺肺扁桃體，抗菌譜拓寬（除了G+菌，還有軍團菌淋球菌李斯特菌支原體衣原體非結核分枝桿菌等有效。不良反應少紅霉素的高耐藥四環(huán)素類抗菌譜廣，對各種細菌支原體衣原體立克次體螺旋體等有作用四環(huán)素—影響骨骼發(fā)育，“四環(huán)素牙”高耐藥率，基本淘汰；金霉素外用米諾環(huán)素：MRSA不動桿菌軍團菌立克次體布氏桿菌霍亂鼠疫等替加環(huán)素：四環(huán)素衍生物，廣譜，抗菌強，對MRSACABKPC嗜麥芽窄食單胞菌有效，但銅綠假單胞菌無效（復雜腹腔感染，SSSI，CAP等）糖肽類萬古霉素去甲萬古霉素和替考拉寧耐藥的G+，如MRSAMRCNS腸球菌及PRSP的感染。口服治療艱難梭菌所致的偽膜性腸炎磺胺類復方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）：肺孢子蟲性肺炎（AIDS），弓形蟲，奴卡菌和嗜麥芽窄食單孢菌。其他因耐藥高已少用柳氮磺胺吡啶（SASP）：炎癥性腸病，風濕性疾病外用：燒傷病人，磺胺嘧啶銀等常用品種名稱藥效學特點氯霉素類用于細菌性腦膜炎、厭氧菌感染、立克次體及眼科感染林可霉素克林霉素金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染磷霉素抗菌譜廣、安全性好、耐藥不高利福平類用藥抗結核主要重要的藥物，但對葡萄球菌與奈瑟菌有效抗菌藥物藥代/藥效動力學的臨床意義Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關系，包括血藥濃度與抗菌作用的關系。

PK/Pd的結合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。最小抑菌濃度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)

在特定環(huán)境下孵育24小時，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。

常用藥代/藥效動力學參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名 T＞MIC血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間

Cmax:MIC血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比

（AUIC）

PK/PD

藥時曲線與抗菌作用模式抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖

抗生素后效應（post-antibioticeffect，PAE）是指細菌在接觸抗菌藥物后雖然抗菌藥物血清濃度降至MIC以下或已消失后，但對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應。T-C341、濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標是：

Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125時可或良好療效，亦可防止在治療過程中產生耐藥突變株。2、時間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標是：%T>MIC≥40~50％，即血藥濃度達到或超過MIC的時間達到兩次給藥間期的40～50％，細菌清除率可達85％以上，預期可達到理想的臨床療效。T>MIC達到給藥間期的60-70%，預期可達最佳細菌學療效。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類4、患者的生理、病理和免疫狀態(tài)

使用抗菌藥物是還應注意患者的肝腎功能，不同年齡（新生兒、老年人），是否妊娠等來選擇判斷；血液透析或腹膜透析的影響新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點：

●體內酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結合能力弱

●細胞外液容積較大

●腎功能發(fā)育不全（