Antiepilepsy&anticonvulsant第十二章抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié)抗癲癇藥2癲癇由腦組織局部病灶的神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致大腦功能短暫失調(diào)綜合癥。第一節(jié)抗癲癇藥3癲癇類型根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖(EEG)特點(diǎn)分類：EEG（electroencephalogram）41.局限性發(fā)作

(1)單純性局限性發(fā)作

(2)復(fù)合性局限性發(fā)作(神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)52.全身性發(fā)作：

(1)失神性發(fā)作(小發(fā)作)(2)肌肉痙攣性發(fā)作

(3)強(qiáng)直痙攣性發(fā)作(大發(fā)作)(4)癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作腦電圖各種病因遺傳，外傷，感染等基因表達(dá)異常神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常離子異?？缒み\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴(kuò)布引起癲癇的發(fā)作8抗癲癇藥:1.作用于病灶神經(jīng)元，減少異常放電；

2.作用于周圍正常組織，防止異常放電的擴(kuò)散。發(fā)展過(guò)程：

1857年——溴化物

1912年——苯巴比妥

1938年——苯妥英鈉

1964年——丙戊酸鈉廣譜常用藥物10第二節(jié)常用抗癲癇藥物苯妥英鈉(Sodiumphenytoin,大侖丁)11【藥理作用及機(jī)制】抑制病灶異常放電向周圍正常組織擴(kuò)散；但不能抑制癲癇病灶的放電；抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)(posttetanicpoetentiation,PTP)有關(guān),

PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過(guò)程中也起易化作用。

PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。12【藥理作用及機(jī)制】

膜穩(wěn)定作用：降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性

1.阻滯電壓依賴性鈉通道→抑制動(dòng)作電位形成

選擇性阻斷神經(jīng)元的持久高頻反復(fù)放電（SRF）

與失活態(tài)Na+通道結(jié)合-鈉通道“利用依賴性”阻滯

2.阻滯電壓依賴性鈣通道：選擇性阻斷L、N型Ca2+通道。3.對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響：

Ca2+

→受體蛋白→鈣調(diào)素及其偶聯(lián)的激酶→生物效應(yīng)

SRF:

sustainedhighfrequencerepetitivefiring13【體內(nèi)過(guò)程】p.o.吸收慢，不規(guī)則，個(gè)體差異大；6～10天達(dá)有效血藥濃度，蛋白結(jié)合率90%；肝代謝為主。

為藥酶誘導(dǎo)劑。消除特點(diǎn)：<10mg/ml時(shí)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)（等比）

>10mg/ml時(shí)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)（等量）14【臨床作用】抗癲癇：大發(fā)作、局限性發(fā)作首選；小發(fā)作無(wú)效，甚至使病情惡化。(2)外周神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，坐骨神經(jīng)痛。(3)抗心律失常

15【不良反應(yīng)及防治】

1.局部刺激：胃腸道刺激大，惡心，嘔吐。進(jìn)食后服。iv→靜脈炎。2.齒齦增生:

3.神經(jīng)系統(tǒng)：量大→中毒：眼球震顫、復(fù)視、眩暈，共濟(jì)失調(diào)；嚴(yán)重者瞻妄、昏迷--藥物中毒性精神病。

164.造血系統(tǒng)反應(yīng)：久用→抑制葉酸吸收、加速代謝、抑制二氫葉酸還原酶→巨幼紅細(xì)胞貧血5.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，粒細(xì)胞↓，血小板減少，再障，肝損害6.骨胳系統(tǒng)：肝藥酶誘導(dǎo)劑，促進(jìn)維生素D代謝加速→軟骨癥，佝僂病7.其他反應(yīng)：男--乳腺增生、多毛、淋巴結(jié)腫大；偶致畸胎，胎兒妥因綜合癥(fetalhydantionsyndrome)，孕婦慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

合用藥物機(jī)理結(jié)果保泰松、磺胺類、水楊酸類、BDZ競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位苯妥英鈉游離濃度↑苯巴比妥、卡馬西平誘導(dǎo)肝藥酶苯妥英鈉血濃↓氯霉素、異煙肼抑制肝藥酶苯妥英鈉血濃↑皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴誘導(dǎo)肝藥酶自身及皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴等藥物代謝加快17巴比妥類—

苯巴比妥

藥理作用限制異常放電擴(kuò)散抑制病灶神經(jīng)元異常放電作用機(jī)制GABA受體細(xì)胞膜超極化突觸前膜降低對(duì)Ca2+的通透性抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放突觸后膜抑制電壓依賴性鈣通道20苯巴比妥(phenobarbital)起效快、療效好、毒性低和價(jià)格低廉。主要用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)；單純的局限性發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效；對(duì)小發(fā)作療效差。21乙琥胺(ethosuximide)為癲癇小發(fā)作的首選藥，雖然療效不如氯硝西泮，但副作用小，耐受性產(chǎn)生慢。不良反應(yīng)：常見胃腸道、其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。作用及作用機(jī)制選擇性對(duì)抗戊四唑引起的陣攣性驚厥

作用機(jī)制：選擇性阻斷T-型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶高于治療濃度23苯二氮?類：地西泮、硝西泮、氯硝西泮地西泮首選用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。i.v起效快、安全性較大。硝西泮主要用于小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作及幼兒痙攣等效果較好。氯硝西泮抗癲癇譜廣，小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、幼兒痙攣、癲癇持續(xù)狀態(tài)。24丙戊酸鈉(sodiumvalproate)

口服吸收良好，廣譜抗癲癇藥。對(duì)小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺，但對(duì)肝臟毒性大，對(duì)胎兒有致畸。作用機(jī)制：增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶→GABA代謝減少→腦內(nèi)GABA↑；提高谷氨酸脫羧酶的活性→GABA生成↑；提高神經(jīng)突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性。抑制Na+通道和L型Ca2+通道突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體丙戊酸鈉（+）（—）（—）26卡馬西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)1.廣譜。大發(fā)作和單純性局限性發(fā)作的首選藥之一。治療神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥英鈉。

2.常見有眩暈、視力模糊、惡心、嘔吐、皮疹和共濟(jì)失調(diào)等。藥理作用能阻滯Na+通道，抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元放電精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作＞大發(fā)作、部分性發(fā)作三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，療效優(yōu)于苯妥英鈉27抗癇靈(antiepilepsirine)對(duì)大發(fā)作效果較好，其作用機(jī)制可能與升高腦內(nèi)5-HT含量有關(guān)。氟桂利嗪(flunarizine)對(duì)各型癲癇均有效，尤其對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作效果好。新抗癲癇藥托吡酯（topiramate）單糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigabatrin）GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑加巴噴丁（gabapentin）擬GABA藥拉莫三嗪（lamotrigine）顛癇的分類治療藥物一、全身性發(fā)作1、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：苯妥英鈉，卡馬西平，苯巴比妥2、失神性發(fā)作（小發(fā)作）：乙琥胺，丙戊酸鈉，氯硝西泮3、肌陣攣性發(fā)作：丙戊酸鈉，氯硝西泮4、癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥二、局限性發(fā)作

1、單純性局限：苯妥英鈉，卡馬西平,苯巴比妥

2、復(fù)合性局限性發(fā)作：苯妥英鈉，卡馬西平，撲米酮為首選藥物1.劑量：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)整一次劑量2.用法：先單用，再聯(lián)合3.堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥：持續(xù)用藥3～4年，再逐漸減藥1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測(cè)血藥濃度治療方案?jìng)€(gè)體化抗驚厥藥31中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼及不自主的強(qiáng)烈收縮，多見于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作和中樞興奮藥中毒等?？贵@厥藥32硫酸鎂(Magnesiumsulfate)【藥理作用】給藥途徑不同，產(chǎn)生不同的作用

1.口服產(chǎn)生瀉下和利膽

2.注射可引起中樞抑