1主要內(nèi)容1、人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性2、人類MHC產(chǎn)物-HLA分子3、HLA與臨床醫(yī)學(xué)第一頁，共33頁。2教學(xué)要求掌握：1、HLA的多態(tài)性

2、HLA的生物學(xué)功能熟悉：1、HLA的基因結(jié)構(gòu)及多基因特性

2、HLA分子和抗原肽的相互作用了解：HLA與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系第二頁，共33頁。3概述一、MHC分子的發(fā)現(xiàn)：

1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子.1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次檢測出人類移植抗原,并稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA分子）。

第三頁，共33頁。44第四頁，共33頁。5

主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是一組決定移植組織是否相容、與免疫應(yīng)答密切相關(guān)、緊密連鎖的基因群。第五頁，共33頁。6第一節(jié)人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性

MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，顯示多基因性和多態(tài)性多基因性指復(fù)合體由多個緊密相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能第六頁，共33頁。7一、經(jīng)典的HLAI類及II類基因MHC在染色體上的定位：HLA基因復(fù)合體位于人第6號染色體短臂。H-2復(fù)合體位于小鼠第17號染色體。第七頁，共33頁。8經(jīng)典HLA-I類和HLA-II類基因結(jié)構(gòu)：經(jīng)典HLA-I類基因包括B、C、A三個座位,產(chǎn)物為HLA-I類分子的重鏈經(jīng)典HLA-II類基因包括DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成，產(chǎn)物為HLA-II類分子

第八頁，共33頁。9第九頁，共33頁。10FGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASSIIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASSIIICLASSICentromerePseudogenesClassicalclassIandIIgenesImmunefunction-relatedgenes1、血清補(bǔ)體成分編碼基因2、抗原加工提呈相關(guān)基因3、非經(jīng)典I類基因4、炎癥相關(guān)基因

二、免疫功能相關(guān)基因第十頁，共33頁。11三、人類MHC的遺傳特點（一）HLA的多態(tài)性：多態(tài)性(polymorphism)：指群體中單個基因座位存在兩個以上不同等位基因的現(xiàn)象。

HLA-I類和HLA-II類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點。HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。第十一頁，共33頁。12兩類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點第十二頁，共33頁。13單體型(haplotype):指同一染色體上緊密連鎖的MHC等位基因的組合。（二）單體型和連鎖不平衡第十三頁，共33頁。141、等位基因的非隨機(jī)性表達(dá)2、連鎖不平衡（linkagedisequilibrium):分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率，高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。北方漢族人群分屬HLA兩個II類基因座位的等位基因頻率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它們同時出現(xiàn)在一條染色體上的理論值為:3.4%（0.034=0.1560.219）；但實際值為11.3%。后者明顯增高，表明在自然選擇的作用下，北方漢人中這兩個等位基因經(jīng)常連在一起，構(gòu)成特定的單元型。第十四頁，共33頁。15多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義：賦予物種極大應(yīng)變能力，使之能對付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲,是長期自然選擇的結(jié)果。第十五頁，共33頁。16第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物-HLA分子

HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點。

I類分子分布于所有有核細(xì)胞表面

II類分子由僅表達(dá)于淋巴樣組織中的某些細(xì)胞表面，如專職抗原提呈細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化T細(xì)胞。一、HLA分子的分布第十六頁，共33頁。17

分子結(jié)構(gòu)：

1、HLA-I類分子：

a鏈:a1,a2,a3,

跨膜蛋白;

b鏈:b2m(15號染色體編碼)b2mSSa2a3SSa1SS

a1和a2區(qū)----可結(jié)合病毒(或腫瘤)抗原肽。

a3和b2m區(qū)----可結(jié)合T細(xì)胞上CD8分子。第十七頁，共33頁。18

a鏈:a1,a2,跨膜蛋白

b鏈:b1,b2,

跨膜蛋白

a1和b1區(qū)----可結(jié)合外來(細(xì)菌)抗原肽。

a2和b2區(qū)----可結(jié)合T細(xì)胞上CD4分子。2、HLA-II類分子：SSSSb1b2a2a1SS第十八頁，共33頁。19

二、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的相互作用抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)：抗原肽的錨定氨基酸與HLA分子的抗原結(jié)合溝槽第十九頁，共33頁。20第二十頁，共33頁。21HLA-I類分子凹槽接納8-10個氨基酸殘基HLA-II類分子凹槽接納13-17個氨基酸殘基HLA分子的肽結(jié)合溝槽第二十一頁，共33頁。22

抗原肽與HLA分子相互作用的特點：

一定的專一性，但非嚴(yán)格的一對一。包容性：一種類型HLA分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。

第二十二頁，共33頁。23TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGTMSLMLLALLYLALWLFFGLDIIRPQPEDKELKNIEAEQCVKFTDRWDAPNTSLYYTKFTPEYLLTERYPTALADDPILVVVVVTSLKDKKLYKGPAYD12

34567

8

9等位基因抗原肽氨基酸殘基組成殘基數(shù)抗原肽來源HLA-A*

0201

（I類）HLA-DRB1*

0405

（II類）

99109991413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信號肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原熱休克蛋白68-81ras相關(guān)蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2101-117組織蛋白酶C62-76

核心序列殘基（錨著位）核心序列殘基非核心序列殘基抗原肽與MHC分子相互作用的包容性共用基序

xL/Mx

xxxx

x

L/V第二十三頁，共33頁。24三、HLA分子的功能（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫1.MHC限制性MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→供T細(xì)胞識別→形成MHC–抗原肽-TCR三分子復(fù)合體→啟動特異性免疫應(yīng)答。第二十四頁，共33頁。25MHC限制性（MHCrestriction）:

指T細(xì)胞以其TCR對抗原肽和自身MHC分子進(jìn)行雙重識別，即T細(xì)胞只能識別自身MHC分子提呈的抗原肽。第二十五頁，共33頁。26第二十六頁，共33頁。272、參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化3、決定疾病易感性的個體差異4、參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性第二十七頁，共33頁。28（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1、編碼補(bǔ)體基因2、非經(jīng)典I類基因,如:HLA-E3、炎癥相關(guān)基因

第二十八頁，共33頁。29第三節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植同卵雙生同胞間---HLA單倍型完全匹配；家庭成員間兩條HLA單倍型全相同者移植成功率大于僅1條單倍型相同者間的移植

HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系：多次接受輸血的病人，有時可發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與產(chǎn)生抗白細(xì)胞HLA分子的抗體有關(guān)。第二十九頁，共33頁。30二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病

1、HLA-I類分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)HLA-I類分子,以逃避免疫殺傷。如60%大腸癌細(xì)胞無HLA-I類分子表達(dá)。

2、HLA-II類分子表達(dá)異常