11同濟(jì)醫(yī)學(xué)院第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics)

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系

DepartmentofPharmacology,

TongjiMedicalCollege

陳建國(guó)

國(guó)家精品課程藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,簡(jiǎn)稱藥效學(xué))

-----研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥物作用與藥理效應(yīng)的關(guān)系藥物作用是藥物與靶部位間的初始作用，是動(dòng)因，有其特異性；藥理效應(yīng)是機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，是結(jié)果，有其選擇性；由于不同部位可有相同受體分布，特異性高者選擇性不一定高。選擇性強(qiáng)的藥物作用范圍窄,只影響機(jī)體的一種或少數(shù)幾種功能;選擇性差的藥物作用廣泛,可影響機(jī)體多種功能。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院4符合用藥目的，并有利于患者恢復(fù)健康的作用急則治其標(biāo)（對(duì)癥），緩則治其本（對(duì)因），標(biāo)本兼治對(duì)因治療（etiologicaltreatment)對(duì)癥治療（symptomatictreatment)補(bǔ)充療法（supplementtherapy)治療作用（therapeuticeffect）同濟(jì)醫(yī)學(xué)院

Drugscanbeusedtocuredisease(etiologictreatment).Cureimpliesetiologictherapy(e.g.inbacterialandparasiticinfections)whenthediseaseiseliminatedandthedrugiswithdrawn.EtiologicTreatment同濟(jì)醫(yī)學(xué)院

Drugsalsocanbeusedcontinuouslyorintermittentlytosuppressofdiseaseandmaintainhealthwithoutattainingcure(symptomatictreatment)asinhypertension,diabetesmellitus,epilepsy,asthma,ortocontrolsymptomssuchaspainandcough,whilstawaitingrecoveryfromthecausativedisease.SymptomaticTreatment同濟(jì)醫(yī)學(xué)院不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）藥物所引起的不符合藥物治療目的，并給病人帶來(lái)痛苦或危害的反應(yīng)。藥物與毒物之間是沒(méi)有明顯界限的，因此藥物的治療作用和不良反應(yīng)是其本身固有的兩重性作用。由藥物不良反應(yīng)引起的疾病稱為藥源性疾病(druginduceddiseases)。

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院8不良反應(yīng)(adversereaction)不良反應(yīng)副作用(sideeffect)

非治療目的的藥理效應(yīng)。①發(fā)生于常用劑量;②由于藥物作用選擇性低;③一般不嚴(yán)重;④難以避免。毒性反應(yīng)(toxiceffect)

用量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。①較嚴(yán)重；②可預(yù)知；③應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延長(zhǎng)療程而增加療效受限。急性毒性：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等。三致(致癌、致畸、致突變)。后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。

停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)長(zhǎng)期應(yīng)用某種藥物，突然停藥后，原有疾病加重。變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

藥物引起的免疫反應(yīng)特點(diǎn)：①與劑量無(wú)關(guān)②與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)③用藥理拮抗藥解救無(wú)效④反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)①藥理遺傳異常所致的反應(yīng)②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效

③反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例。副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)依賴性繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction)繼發(fā)于藥物治療作用之后的不良反應(yīng)依賴性（dependence）強(qiáng)迫要求連續(xù)或定期使用該藥的行為或其他反應(yīng)身體依賴性（戒斷綜合征）精神依賴性Thalidomide-“反應(yīng)停事件”

1957年到1962年thalidomide正式上市和作為研究藥物使用的國(guó)家已有46個(gè)之多，有一萬(wàn)多位嬰兒因母親服用thalidomide而造成殘疾。

由于thalidomide事件的影響之大和受害者之多之廣，該事件被認(rèn)為20世紀(jì)最嚴(yán)重的藥物慘案。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院但卻有一個(gè)例外，就是美國(guó)，在所有西方國(guó)家中只有美國(guó)因?yàn)闆](méi)有批準(zhǔn)thalidomide上市而未造成嚴(yán)重后果。這一切都要?dú)w功于在FDA任職的Franceso.kelsey女士。

濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effectrelationship)

——在一定范圍內(nèi)，藥物劑量和藥理效應(yīng)成比例量效關(guān)系(劑量-效應(yīng)關(guān)系)

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院Dose-effectrelationship

藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可用具體的數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

量反應(yīng)(gradedresponse)

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院圖2-1藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖A：藥量用真數(shù)劑量表示；B：藥量用對(duì)數(shù)劑量表示；E：效應(yīng)強(qiáng)度；C：藥物濃度同濟(jì)醫(yī)學(xué)院閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectED5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency最小有效量（minimaleffectivedose）或最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）亦稱閾劑量或閾濃度（thresholddoseorconcentration）。半數(shù)有效量（50%effectivedose,ED50）或半數(shù)致死量（50%lethaldose，LD50）。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院最大效應(yīng)（maximaleffect，Emax）當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能（efficacy）。

效價(jià)強(qiáng)度（potency）用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較，達(dá)到等效時(shí)所需藥量較小者效價(jià)強(qiáng)度大，所用藥量大者效價(jià)強(qiáng)度小。

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院斜率（slope）：效應(yīng)量的16%~84%約呈直線，其與橫坐標(biāo)夾角的正切值為量效曲線的斜率。斜率大提示藥效較強(qiáng)。個(gè)體差異（individualvariability）:量效曲線上的任何一點(diǎn)均有4個(gè)方向的變異。

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥物的效價(jià)強(qiáng)度反映藥物與受體的親和力藥物的最大效應(yīng)（效能）

反映藥物的內(nèi)在活性同濟(jì)醫(yī)學(xué)院

效能與效價(jià)強(qiáng)度

18pD2pD2EmaxEmax>

藥理效應(yīng)是全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性，只能用出現(xiàn)率表示。

質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院頻數(shù)分布曲線累加量效曲線表示藥物的安全性的兩個(gè)指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）：

藥物的LD50與ED50的比值。安全范圍：用LD5與ED95值或LD1與ED99之間的距離。安全范圍較治療指數(shù)更可靠。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院22100400TherapeuticIndex4001004概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11構(gòu)效關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)（或藥理活性、藥理作用）之間的關(guān)系稱之為構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship)了解藥物的構(gòu)效關(guān)系，有利于指導(dǎo)臨床用藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、設(shè)計(jì)研制新藥。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥物的作用機(jī)制藥物作用機(jī)制回答：藥物在何處、以何種方式產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用？

理化反應(yīng)

◆

參與/干擾細(xì)胞代謝

◆

影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)◆

影響酶的活性

◆

作用與離子通道

◆

影響免疫機(jī)制◆

非特異性作用

◆改變pH值、改變滲透壓補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換

如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等同濟(jì)醫(yī)學(xué)院受體（Receptor）受體研究的由來(lái)

抓住現(xiàn)象，提出假說(shuō)，驗(yàn)證、修訂。

1878年：Langley:阿托品阻滯毛果蕓香堿促進(jìn)貓唾液分泌的作用—存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)

1905年：煙堿和箭毒分別能興奮和抑制骨骼肌—存在接受物質(zhì)(receptivesubstance)1908年：Ehrlich提出受體(receptor)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院對(duì)生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可與之選擇性結(jié)合的生物大分子。多數(shù)受體存在于細(xì)胞膜上，并鑲嵌在雙層脂質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)中（胞膜受體），少數(shù)受體存在于細(xì)胞內(nèi)（胞漿受體）。與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)稱為配體(ligand)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院受體的概念

Drugreceptorsarespecificproteins,locatedeitherincellmembranesorwithinthecellularcytoplasm.Foreachtypeofreceptor,thereisaspecificgroupofdrugsorendogenoussubstances(knownasligands)thatarecapableofbindingtothereceptor,therebycausingactivationorinhibition.同濟(jì)醫(yī)學(xué)院

受體的特性1、含量極微：約10fmol/1mg組織2、特異性——對(duì)配體識(shí)別能力強(qiáng)3、靈敏性——對(duì)配體親和力高4、飽和性——數(shù)量有限，同類配體競(jìng)爭(zhēng)5、可逆性——與配體的復(fù)合物可解離6、多樣性——亞型、分布、各種調(diào)節(jié)7、存在受體后信息放大系統(tǒng)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院3.二態(tài)模型學(xué)說(shuō)（two-modeltheory）受體與藥物的相互作用（一）關(guān)于藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)1.受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（occupationtheory）2.速率學(xué)說(shuō)（ratetheory）同濟(jì)醫(yī)學(xué)院Clark（1926年）：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，產(chǎn)生效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。修正——Ariens（1956年）：藥物需具內(nèi)在活性（intrinsicactivity），方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，受體結(jié)合的量效曲線應(yīng)與藥理效應(yīng)的量效曲線相重合。但實(shí)際上：①許多藥物只需與一部分(甚至是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最大效應(yīng)。②作用于同一受體的不同藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)時(shí)所占領(lǐng)的受體數(shù)或比例是不同的。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院引進(jìn)儲(chǔ)備受體（Sparereceptor）概念

由Paton于1961年創(chuàng)立。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合和分離的速度，即藥物分子與受體碰撞的頻率?！幬镒饔玫男?yīng)與其占有受體的速率成正比。

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院速率學(xué)說(shuō)二態(tài)模型學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)和失活狀態(tài)，二者處于動(dòng)態(tài)平衡，可互相轉(zhuǎn)變。激動(dòng)藥：與R*結(jié)合的藥物部分激動(dòng)藥：與R*結(jié)合占優(yōu)勢(shì)的藥物拮抗藥：與R*與R結(jié)合的藥物部分反向激動(dòng)藥：與R結(jié)合占優(yōu)勢(shì)的藥物反向激動(dòng)藥：與R結(jié)合的藥物（或超級(jí)拮抗）

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院R

R*R*R

R*DR*R

DR

R

R*R

R*DR*DR*DR*DR

DR

DR

靜息狀態(tài)激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗藥反向激動(dòng)藥R

R*DR*DR

部分拮抗藥

根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，藥物和受體的相互作用遵循質(zhì)量作用定律，用公式表達(dá)：AR+ARE(1)KD[A][AR][R]達(dá)到平衡時(shí)，解離常數(shù)KD為：=(2)K1K2=受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)(一)受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本公式同濟(jì)醫(yī)學(xué)院設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=[R]+[AR]，代入上式KD+[A]KDKD+[A]

[AR][A][AR][RT][A]([RT-[AR])整理得：=(3)[AR]=(4)[AR]=E,則RT=Emax[RT][A]EEmax==(5)[A]KDKD+[A]

r[A][AR][RT]若設(shè)=r,則：=[AR]=[RT][A]1-r==rr(KD+[A])KD：反映L與R的親和力，令pD2=-logKD

pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（EC50的負(fù)對(duì)數(shù)）。

pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。EEmax[AR][RT]KD+[A][A]==當(dāng)[A]=0時(shí)，E=0；

當(dāng)[A]KD時(shí)，趨近于100%，E=Emax

當(dāng)=50%時(shí)，即EC50時(shí)，KD=[A]。[AR][RT][AR][RT]1）兩藥親和力相等時(shí)，最大效能取決于內(nèi)在活性。親和力：a=b=c內(nèi)在活性：a>b>c2）兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力。親和力：X>Y>Z內(nèi)在活性：X=Y=ZE(%)-logC50E(%)-logC50pD2abcxyzpD2xpD2YpD2Z激動(dòng)藥與拮抗藥的概念激動(dòng)藥(agonist)：既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。分為：完全激動(dòng)藥(fullagonist)部分激動(dòng)藥(partialagonist)。

拮抗藥(antagonist)：有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性(α=0)的藥物。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院=100%:

0<<100%:

=0:

=-100%:

-100%<<0:激動(dòng)藥(agonist)或完全激動(dòng)藥(fullagonist)部分激動(dòng)藥(partialagonist)

拮抗藥(antagonist)

反向激動(dòng)藥(inverseagonist)或超級(jí)拮抗藥(superantagonist)或負(fù)性拮抗藥(negativeantagonist)部分反向激動(dòng)藥(partialinverseagonist)EEmax=α[DR][RT]-100%≤α≤100%43競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonists)

當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的濃度逐漸增加時(shí)，激動(dòng)藥量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。pA2：若2倍濃度激動(dòng)藥產(chǎn)生效應(yīng)等于未加入競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥引起的效應(yīng)，則加入競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱為pA2值反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)激動(dòng)藥的拮抗作用強(qiáng)度反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體的親和力，正比同濟(jì)醫(yī)學(xué)院45ElogC激動(dòng)藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥使激動(dòng)藥量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(petitiveantagonists)多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，而激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗這種干擾。pA2’：使激動(dòng)藥的最大效應(yīng)降低一半時(shí)，非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)，又稱減活指數(shù)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院47激動(dòng)藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC最大效應(yīng)下移部分激動(dòng)藥(partialagonist)

0<<100%，具有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性同濟(jì)醫(yī)學(xué)院+高濃度部分激動(dòng)藥激動(dòng)藥低濃度部分激動(dòng)藥ElogC跨膜信息傳遞與細(xì)胞內(nèi)信使細(xì)胞外界的信息分子特異地與細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，刺激細(xì)胞產(chǎn)生胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號(hào)，并傳遞到細(xì)胞特定的反應(yīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生應(yīng)答，這一過(guò)程稱為細(xì)胞跨膜信息傳遞（transmembranesignaling）

同濟(jì)醫(yī)學(xué)院1、G-蛋白偶聯(lián)受體

（Gprotein-coupledreceptors)2、配體門控離子通道受體

(ligand-gatedionchannelreceptors)3、酶活性受體

(Enzyme-likereceptors)4、細(xì)胞內(nèi)受體

(Intracellularreceptors)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院根據(jù)跨膜信息傳遞機(jī)制對(duì)受體的分類G蛋白偶聯(lián)受體共同的基本結(jié)構(gòu)：七次跨膜區(qū)段，這些跨膜肽段均為螺旋結(jié)構(gòu)并由疏水氨基酸組成；在各跨膜區(qū)由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)及外側(cè)的親水肽環(huán)連接，其N末端位于膜外，具有糖基化位點(diǎn)。G蛋白可分為四種主要類型，即Gs,Gi,Gt及Go。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院N端C端細(xì)胞膜外側(cè)內(nèi)側(cè)O1O2O3i1i2i3G蛋白偶聯(lián)受體：7次跨膜區(qū)段N末端位于膜外，具有糖基化位點(diǎn)DiversityofGProtein-CoupledReceptorSignalTransductionPathways同濟(jì)醫(yī)學(xué)院Gs，Gi，Gp，Gt，Go配體門控離