疼痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的探討【摘要】總結(jié)近年來國內(nèi)外廣泛應(yīng)用或新近建立的動(dòng)物疼痛模型，提出對今后疼痛模型發(fā)展的認(rèn)識。在模型建立的方法上，要?jiǎng)?chuàng)制接近臨床實(shí)際的中西醫(yī)證病結(jié)合模型；在有關(guān)疼痛指標(biāo)的檢測方面，要以觀察疼痛模型的行為反應(yīng)和反射活動(dòng)為主轉(zhuǎn)向以高科技手段定性、定量為主?！娟P(guān)鍵詞】疼痛；模型；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物疼痛是個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)病理與主觀感受癥狀，產(chǎn)生的原因多種多樣，近年來，在疼痛和鎮(zhèn)痛研究領(lǐng)域已普遍重視建立模擬臨床患者急、慢性或持續(xù)性疼痛的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。疼痛模型建立的方法可以多種多樣，一般地，有化學(xué)刺激性模型，物理刺激性模型，神經(jīng)源性損傷模型，內(nèi)臟牽拉疼痛模型以及其他多種模型。但要一個(gè)模型同時(shí)反映多種病因引起的疼痛是相當(dāng)困難的，實(shí)驗(yàn)者需針對研究的目的去選擇或建立實(shí)用的疼痛模型?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外廣泛應(yīng)用或新近建立的疼痛模型作一簡要探討。1化學(xué)刺激法化學(xué)刺激法制造的疼痛模型是目前研究最多、應(yīng)用最廣泛的的一類疼痛模型，主要有炎性刺激致痛和藥物刺激致痛兩種。1炎性刺激致痛1.1炎劑內(nèi)臟痛模型1.1.1.1炎劑扭體法［1］常用小鼠，腹腔注射0.6%冰乙酸0.2ml/只或0.05%酒石酸銻鉀0.2ml/只致痛。觀察10~20min扭體反應(yīng)的次數(shù)或出現(xiàn)扭體反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)，計(jì)算鎮(zhèn)痛百分率。本法適于篩選非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，尤其是篩選甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛作用的一種敏感而簡便的一種方法，但缺乏特異性，個(gè)體差異大，故腹腔時(shí)的部位和操作技術(shù)應(yīng)盡量保持一致。1.1.1.2蜂毒致結(jié)腸炎疼痛模型⑵在目視條件下將蜜蜂毒注入即時(shí)麻醉大鼠的乙狀結(jié)腸黏膜下，在一定時(shí)間范圍內(nèi)觀察清醒大鼠由于壇性內(nèi)臟痛所致的緊張性疼痛行為，如舔咬下腹部及陰部區(qū)域，腹部收縮，身體伸展及全身收縮。此法避免了由于腹腔注射化學(xué)刺激物造成的腹壁軀體性痛成分的介入以及大面積的彌散性臟器、黏膜以及腹腔壁層的損傷，具有行為反應(yīng)特征明顯、痛評分客觀實(shí)際、符合臨床癥狀、操作簡便且重現(xiàn)性好之優(yōu)點(diǎn)，與福爾馬林致痛相對照，前者比后者第二相炎癥反應(yīng)明顯且持續(xù)期長，這對炎癥性鎮(zhèn)痛藥的研究是至關(guān)重要的。1.1.2致炎劑致局部關(guān)節(jié)腫脹疼痛模型方法是選用適當(dāng)?shù)闹卵讋诖笫蠡蛐∈蠛笞沲呕蝓撞科は伦⑸?。如注入?.5?1h腫脹達(dá)峰值的雞蛋清、5-HT、組織胺、緩激肽、右旋糖酐等短效致炎劑，或在注入后2~4h腫脹達(dá)峰值的福爾馬林（50pl4%）、交叉菜膠（0.1ml0.5%）、瓊脂、白陶土、酵母等中效致炎劑；甲醛（0.2mg/50pl）、氮芥、結(jié)晶尿酸鈉在注入24h后才達(dá)到峰值，持續(xù)約兩周，消退也晚，為長效致炎劑。注入以后造成關(guān)節(jié)或足跖腫脹，測定足跖容積或關(guān)節(jié)周長。1.1.3佐劑關(guān)節(jié)炎模型［3］其基本方法是在大鼠尾根部皮內(nèi)或足跖部注射福氏完全佐劑，注射后原發(fā)病變?yōu)橹卵拙植康难装Y反應(yīng)，致炎后8h炎癥局部即出現(xiàn)紅腫疼痛，18h可達(dá)高峰，持續(xù)6d左右，以后逐漸減退，持續(xù)數(shù)周、繼發(fā)病變一般于致炎后10d左右出現(xiàn)，表現(xiàn)為全身多發(fā)性關(guān)節(jié)損害。此模型與人的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎很相似，其造模特異性高，假陽性率低，被認(rèn)為是慢性痛最為理想的模型之一。1.1.4鉀離子皮下透入或注射致炎性疼痛模型［1］常用動(dòng)物為兔與大鼠，飽和KCl溶液，經(jīng)一定強(qiáng)度的直流電透入或直接注射進(jìn)入動(dòng)物的不同皮下部位，引起疼痛。一般以引起上述疼痛反應(yīng)的電流強(qiáng)度（mA值）作為痛閾。該模型主要用于藥物或針刺在外周的鎮(zhèn)痛機(jī)制。1.1.5辣椒素靜脈推注致偏頭疼模型［4］李樹壯等用辣椒素靜脈刺激和電刺激的方法，造成大鼠硬腦膜內(nèi)血漿蛋白滲出，建立神經(jīng)源性炎癥動(dòng)物偏頭痛模型。1.2藥物刺激致痛模型1.2.1硝酸甘油注射致偏頭疼模型［5］大鼠，皮下注射硝酸甘油10mg/kg，造模后動(dòng)物出現(xiàn)雙耳發(fā)紅、前肢頻繁撓頭、活動(dòng)增多等表現(xiàn)?？赡軝C(jī)理為，硝酸甘油在體內(nèi)生成NO,NO通過強(qiáng)烈的擴(kuò)張腦血管作用，造成無菌性眼炎癥；另一方面NO具有神經(jīng)毒性作用，可激發(fā)三叉神經(jīng)的血管反射，誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性偏頭疼，該模型具有經(jīng)濟(jì)、簡便、相似性好，實(shí)用性強(qiáng)等特點(diǎn)，已被廣泛用在偏頭疼的研究領(lǐng)域。1.2.2利血平化低5-HT伴局部腦血管痙攣頭痛模型［6］方法小鼠，皮下注射利血平10mg/kg，共14d。于第14天將小鼠乙醚麻醉，大腦皮層注射血凝塊2pl/只。機(jī)理為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)耗竭劑利血平能夠誘發(fā)偏頭疼，又局部注射血凝塊可以誘發(fā)腦血管痙攣。造模后，小鼠凝血時(shí)間明顯縮短，痛閾值降低，全血及腦內(nèi)5-HT含量明顯下降，這些基本上反映了偏頭疼的特點(diǎn)。1.2.3組胺、利血平與m-CPP［1-（3-氯苯基）］哌嗪頭痛模型［7］Olesen用連續(xù)給予組胺、利血平與m-CPP作為另一個(gè)實(shí)驗(yàn)性頭痛模型，提示其中組胺作用最為明顯，它通過擴(kuò)張血管作用的H1受體,并涉及NO通道而發(fā)揮作用。2物理刺激法1熱刺激法1.1熱板法［1］選用雌性小鼠，用熱板測痛儀測量每鼠的痛閾（即痛反應(yīng)情況潛伏期，指小鼠觸熱板至舔后足的時(shí)間）。對照組的痛閾按100%計(jì)算，求出給藥組的痛閾提高率。本法對組織損傷最小，動(dòng)物可反復(fù)利用，且簡便易行，但對甾體類抗炎藥不太敏感。2.1.2輻射熱刺激甩尾法［1］小鼠或大鼠，用全反射式電影放映燈泡發(fā)出光來，聚集照射，以啟動(dòng)光源至鼠尾急速擺動(dòng)的時(shí)間為甩尾潛伏期測痛閾，計(jì)算痛閾提高百分率。該法裝置簡單，操作方便，反應(yīng)恒定、靈敏，能準(zhǔn)確測出閾值及刺激強(qiáng)度。實(shí)用于麻醉性及非麻醉性陣痛藥物的篩選,是純粹的脊髓反射。2.2.3其他熱刺激法采用一定功率之輻射熱，從下向上照射動(dòng)物之腳底測定其回縮潛伏期，或采用后腳浸泡方法測試一定溫度下后腳回縮潛伏期［8］；或采用后腳浸泡方法測試一定溫度下后腳回縮潛伏期［9］；也有采用不同溫度的熱探頭刺激以觀測后腳回縮閾值［10］.2.2冷刺激法-冷板法將動(dòng)物置于保持在1°C?5°C金屬板上,觀測動(dòng)物在一定時(shí)間內(nèi)后腳收縮的次數(shù)及后腳保持在空中的時(shí)間，以衡量動(dòng)物對冷刺激的敏感性［11］;carlton將后腳插入不同溫度冷水中以觀測后腳的回縮潛伏期［10］;最近也有應(yīng)用丙酮及氯仿進(jìn)行冷刺激的方法［12］.2.3電刺激法2.3.1電刺激-嘶叫法［1］常用小鼠尾刺激和家兔齒髓刺激的方法（以方波脈沖電刺激致痛）,動(dòng)物因疼痛可出現(xiàn)嘶叫反應(yīng)，以嘶叫反應(yīng)為疼痛指標(biāo)，觀察鎮(zhèn)痛作用，該方法簡便易行，疼痛反應(yīng)指標(biāo)明確，重現(xiàn)性好，方法可靠，但個(gè)體差異較大。2.3.2電刺激三叉神經(jīng)偏頭疼模型麻醉大鼠，沿正中線切開皮膚，暴露顱骨，從前鹵向后3.7mm，矢狀縫旁開2.9?3.1mm處，左右各鉆一直徑2mm的小空，下置不銹鋼電極，經(jīng)股靜脈插管,深度為顱骨下9.2?9.7mm，給于右側(cè)神經(jīng)電刺激（1.2mA,5Hz）,持續(xù)5min。一次性給予I標(biāo)記人血清白蛋白（125I-HAS）,結(jié)果電刺增加了刺激側(cè)硬腦膜內(nèi)125I-HAS的滲出；刺激側(cè)血漿蛋白的滲出量隨刺激后時(shí)間的延長而逐漸減少，而非刺激側(cè)I-HAS的滲出水平直到刺激后180min未發(fā)生明顯波動(dòng)［13］此模型造成大鼠硬腦膜內(nèi)血漿蛋白滲出，是一成功的神經(jīng)源性動(dòng)物疼痛模型。2.4機(jī)械性痛覺過敏模型一般可用軟毛刷或鉛筆頭輕觸動(dòng)物的皮毛以測試動(dòng)物對輕觸覺刺激的反應(yīng)，目前較常用的方法為應(yīng)用系列的Vonfry針絲壓迫皮膚以產(chǎn)生不同程度的壓力?？捎眠@種針絲按從小到達(dá)的順序刺激動(dòng)物腳底記錄縮退之痛閾值（機(jī)械刺激回縮閾值），或以一定壓力的Vonfry針絲以一定頻率的反復(fù)刺激測試其后腿收縮頻率［13］，動(dòng)物對這些刺激常表現(xiàn)為縮腳、逃跑、嘶叫及攻擊性行為。3神經(jīng)源性損傷模型3.1神經(jīng)瘤模型［14］是20世紀(jì)70年代，由Wall及其同事首先介紹的神經(jīng)病理疼痛模型。方法是：大鼠，麻醉，于一側(cè)后肢大腿外側(cè)切開皮膚，分離肌肉，暴露坐骨神經(jīng)干，在大腿中斷，用細(xì)細(xì)線緊扎神經(jīng)干，然后在結(jié)扎的遠(yuǎn)斷完全切開神經(jīng)干，再將斷面的近中斷神經(jīng)干5?8mm植入一端密閉的醫(yī)用聚乙烯管內(nèi)，最后縫合皮膚。通常在術(shù)后9~40d，切斷的軸突形成神經(jīng)瘤，并長出枝芽。該模型主要模擬臨床截肢后的幻肢痛和神經(jīng)全切斷以后的癥狀。動(dòng)物常表現(xiàn)為“自殘”（self-intilate）現(xiàn)象，盡管不知道自殘是否與進(jìn)行性病理疼痛有關(guān)，但這一模型已被廣泛用于外周神經(jīng)病理機(jī)制的研究，并取得了長足的進(jìn)展。3.2背根節(jié)慢性壓迫實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停–CD）［15］麻醉大鼠，于背部正中L.J4-L6部位切開皮膚，分離脊椎一側(cè)肌肉，用L型探針頭按一定方向插入L5椎間孔約4mm,然后抽出針頭再將不銹鋼針（長4mm,直徑0.5?0.8mm）沿探針進(jìn)入方向與途徑插入L5椎間孔。本模型的特點(diǎn)是受損的DRG神經(jīng)元出現(xiàn)自發(fā)放電的頻率較高,并呈現(xiàn)多種放電節(jié)律形式，這一神經(jīng)元超興奮的客觀指標(biāo)，為研究痛敏的細(xì)胞機(jī)制以及痛信號的起搏機(jī)制提供了有效的手段，該模型仍保留外周神經(jīng)的傳出與傳入功能，與臨床椎間孔狹窄和椎間盤突出等引起腰背痛和坐骨神經(jīng)痛的情況相似。3慢性結(jié)扎損傷模型（CCI）［16］大鼠暴露坐骨神經(jīng)干，作3~4個(gè)輕度結(jié)扎，間距1mm，結(jié)扎強(qiáng)度以引起小腿肌肉輕度顫動(dòng)為宜,動(dòng)物于5?7d開始出現(xiàn)自發(fā)痛、痛敏、痛覺異常等，因此類似臨床的慢性疼痛癥狀，近年已成為應(yīng)用最為廣泛的神經(jīng)病的疼痛模型。3.4段性脊神經(jīng)結(jié)扎損傷模型［17］將大鼠L5和/或L6脊神經(jīng)切斷或結(jié)扎，可以造成坐骨神經(jīng)的部分損傷,這種模型具有較明確的損傷定量和脊髓階段定位,而且有利于研究受損與未受損神經(jīng)纖維在疼痛機(jī)制中的作用。3.5外周神經(jīng)冰凍損傷模型［18］Deleo采用-60°C的冰凍探頭直接接觸坐骨神經(jīng)干而造成坐骨神經(jīng)冰凍損傷,該模型適用于研究暫時(shí)性外周神損傷引起的神經(jīng)源性疼痛。6其他神經(jīng)源性損傷模型［19］除以上模型外，還有多種通過不同損傷方法制備的神經(jīng)病理疼痛模型。例如，切斷一側(cè)坐骨神經(jīng)（1/3）,引起雙側(cè)后肢痛敏;切斷支配區(qū)的交感神經(jīng)，可以消除異常疼痛反應(yīng);在一側(cè)緊靠DRG的外周端，結(jié)扎1或2支腰部脊神經(jīng)，可引起術(shù)側(cè)后肢長達(dá)5?10周的疼痛反應(yīng)，其優(yōu)點(diǎn)是損傷與正常的脊神經(jīng)完全分開,缺點(diǎn)是手術(shù)要切除L5或L6橫突，波及范圍較大。4內(nèi)臟牽拉痛動(dòng)物模型［19,20］目前國內(nèi)以有不少內(nèi)臟牽拉造成的疼痛模型，造模的方法有:用氣囊擴(kuò)張胃；用套塑料管的線繩拉胃;電刺激內(nèi)臟大神經(jīng)等。作為內(nèi)臟牽拉反應(yīng)的客觀指標(biāo)有:不同水平中樞的誘發(fā)電位，內(nèi)臟大神經(jīng)的反射性放電、肋間神經(jīng)放電、動(dòng)脈血壓、食道運(yùn)動(dòng)、動(dòng)物的胃腸外翻、掙扎、吼叫等。這些模型從不同角度給研究內(nèi)臟疼痛積累了資料。5冠心病心絞痛模型張頁［21］等采用食餌性動(dòng)脈粥樣硬化加“耳緣靜脈放血”及垂體后葉素法，建立冠心病心絞痛氣虛痰濁證的動(dòng)物模型，從主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、心肌病理形態(tài)學(xué)證實(shí)此法可應(yīng)用于中醫(yī)模型學(xué)；譚之生等［22］用結(jié)扎犬左冠狀動(dòng)脈前降支，造成心肌缺血、心肌梗塞疼痛模型，觀察舒冠滴丸對心絞痛的作用，證明該模型穩(wěn)定可靠，符合臨床實(shí)際。6結(jié)語一個(gè)較為理想的疼痛模型應(yīng)該滿足下述基本要求：①致痛原因近似臨床實(shí)際情況；②動(dòng)物的疼痛行為反應(yīng)以及逃避疼痛刺激的反射活動(dòng)與某種或某些慢性疼痛癥狀相似，可以客觀檢測；③便于進(jìn)行疼痛發(fā)生機(jī)制的研究；④模型制備簡便，成功率高。目前，西醫(yī)疼痛模型在其藥理與病理研究中已相當(dāng)成熟，但在新方法的建立，原有技術(shù)的完善以及新理論的形成上還存在差距，為了達(dá)到以上的基本要求和彌補(bǔ)不足，我們認(rèn)為，疼痛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型還應(yīng)在以下幾個(gè)方面進(jìn)一步加強(qiáng)。6.1在疼痛模型建立的方法上，目前多采用單純外界傷害性刺激的方法，尚不能全面反映疾病內(nèi)在的實(shí)際情況，所以，首先應(yīng)提倡建立接近臨床實(shí)際的具體疾病模型或證病結(jié)合模型。例如，陳丁生等［23］以50mg/kg給予Wistar雄性大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）造成實(shí)驗(yàn)性大鼠糖尿病模型，同時(shí)采用輻射熱刺激法照射大鼠右足外踝部致使發(fā)生痛敏觀察引起大鼠縮腿反應(yīng)的潛伏期，以研究中藥渴痹康對防治糖尿病神經(jīng)病變的影響，觀察到STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型有著與臨床完全一致的多飲、多食、多尿、形體消瘦“三多一少”癥狀，值得參考。其次，要重視理解疾病的起因，病理機(jī)制及發(fā)展過程,使要建立的動(dòng)物模型與某一疾病發(fā)生的病因、病理過程相吻合、把造模成功與否的標(biāo)準(zhǔn)由原有的表象、直觀、整體觀改變?yōu)橐蚬治龇椒?，系統(tǒng)整體觀。最后，要加強(qiáng)與臨床研究進(jìn)行合作，弄清某一疾病出現(xiàn)疼痛癥狀的根本生理與病理機(jī)制，為疼痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。6.2在動(dòng)物學(xué)上，隨著醫(yī)學(xué)模式的改變，疼痛模型的建立要求動(dòng)物與人必須完全相似，即必須采用自然病因，且把疼痛的病因與病性、病位、環(huán)境、年齡、體質(zhì)等因素綜合在一起考慮，這就要求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)重視人與動(dòng)物的相似形研究，注意動(dòng)物的個(gè)體差異研究，注意不同疼痛動(dòng)物的行為研究。另外，在大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、狗等襲用的動(dòng)物之外，是否還具有更具特色的或便于疼痛機(jī)制研究的受試對象可供選擇，必要時(shí)還應(yīng)與獸醫(yī)學(xué)聯(lián)合進(jìn)行研究。6.3在指標(biāo)的選擇和檢測上，對于疼痛與鎮(zhèn)痛機(jī)理的分析以前常以模型動(dòng)物的行為反應(yīng)和逃避疼痛刺激的反射活動(dòng)為依據(jù)，雖然能說明一定的問題，但主觀因素多，個(gè)體差異大，結(jié)果分析粗淺，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不符合時(shí)代發(fā)展的要求。因此，現(xiàn)代對于疼痛相關(guān)指標(biāo)的檢測分析就急需引入高科技的手段和技術(shù)(如膜片鉗技術(shù)、色譜技術(shù)、計(jì)算機(jī)分析技術(shù)、免疫組化和原位雜交等技術(shù))進(jìn)行定性和定量;在相關(guān)指標(biāo)的選擇上，重視與疼痛發(fā)生機(jī)制關(guān)系較為密切的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、與神經(jīng)通路密切相關(guān)的即刻早期基因(immediatelyearlygene,IEG)以及與外周中樞不同水平的痛覺調(diào)制中起重要作用的NO及NOS等，使疼痛這種本來模糊的主觀感覺定性定量。6.4在模型的實(shí)用性和可操作性上，則要求模型制備方法簡便，程序簡單，一次性造模成功率高，盡量避免對模型無關(guān)的創(chuàng)傷和損害，模型應(yīng)具重現(xiàn)性和一致性，而且要便于進(jìn)行疼痛發(fā)生機(jī)制的研究。6.5目前，科研中使用較多的為西醫(yī)病理疼痛模型，卻忽視了中醫(yī)對于疼痛病癥的認(rèn)識或缺少中西醫(yī)疼痛模型之間的對比研究。應(yīng)根據(jù)中醫(yī)對疼痛“不通則痛”和“不榮則痛”病理機(jī)制的認(rèn)識，建立符合中醫(yī)理論的中醫(yī)“證候”疼痛模型或中西醫(yī)病癥結(jié)合模型，這將有利于全面深入的揭示痛與鎮(zhèn)痛的機(jī)理，有利于探討疼痛這種癥候在某一具體疾病中的體現(xiàn)，同時(shí)對于發(fā)展中醫(yī)對于疼痛生理病理機(jī)制認(rèn)識的理論也具有重要意義。陳小野［24］用醋酸給予大鼠胃底注射造成醋酸性胃潰瘍疼痛病模型與破氣耗氣加饑飽失常造成大鼠脾虛證的中西醫(yī)病證結(jié)合模型，為研究中醫(yī)“脾胃虛寒疼痛”提供了科學(xué)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，同時(shí)也為建立符合臨床實(shí)際的證病結(jié)合模型開創(chuàng)了道路，提供了思路。參考文獻(xiàn)1陳奇.中藥藥理研究方法學(xué).人名衛(wèi)生出版社,2000：7.2陳京紅.蜂毒致結(jié)腸炎痛模型的建立.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2000,6(1S):24.3許建陽.電針對實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛機(jī)理的研究.南京中醫(yī)藥大學(xué)博士后研究工作報(bào)告,1999：6.4李樹壯.刺激大鼠三叉神經(jīng)造成硬腦膜內(nèi)神經(jīng)源性炎癥 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