心臟疾病用藥和血脂調(diào)節(jié)藥內(nèi)容治療充血性心力衰竭的藥物抗心律失常藥物抗心絞痛藥物血脂調(diào)節(jié)藥治療充血性心力衰竭的藥物充血性心力衰竭(CHF)又稱慢性心功能不全，是一種多病因、多癥狀的慢性綜合征。CHF是指在有充分的靜脈回流的前提下，心臟排出血量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。臨床上以組織血液灌流不足及體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血為主要特征。隨著心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率的增高及人口趨于老齡化，CHF的發(fā)病逐漸增多，致殘率和病死率都較高。目前，藥物治療是CHF主要的治療手段。治療充血性心力衰竭的藥物一、CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類1、CHF時心肌功能及結(jié)構(gòu)變化（1）心肌功能變化CHF時由于心肌受損，心肌細(xì)胞對能量的利用發(fā)生障礙，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率加快，前、后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，出現(xiàn)收縮和（或）舒張功能障礙，前者表現(xiàn)為心搏出量減少，組織器官灌流不足；后者主要是心室的充盈異常，心室舒張受限和不協(xié)調(diào)，心室順應(yīng)性降低，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血。（2）心臟結(jié)構(gòu)變化A、心肌細(xì)胞的變化：CHF時，心肌缺血、缺氧、心肌細(xì)胞能量生成障礙，心肌過度牽張，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等病理生理改變引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。治療充血性心力衰竭的藥物B、心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化：心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）由膠原、纖連蛋白等組成。CHF時，ECM堆積，膠原量增加，膠原網(wǎng)受到破壞，心肌組織纖維化，導(dǎo)致心臟的收縮功能和舒張功能障礙。引起ECM堆積的因素有很多，其中轉(zhuǎn)化因子β1(TGFβ1)的基因表達(dá)上調(diào)是ECM堆積的始動因子。此外，血管緊張素II，去甲腎上腺素，內(nèi)皮素等也有促ECM堆積作用。C、心肌肥厚與重構(gòu)：又稱心臟構(gòu)形重建，是指CHF發(fā)病過程中，心肌處在長期的超負(fù)荷狀態(tài)，在神經(jīng)體液因素及其他促生長物質(zhì)影響下，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增加，心肌組織纖維化等形態(tài)學(xué)改變，心室形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的同時伴有功能的減退，并最終發(fā)展為心力衰竭。2、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化治療充血性心力衰竭的藥物心衰時全身性、局部性神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)發(fā)生一系列變化，主要表現(xiàn)為：（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：CHF時，心肌收縮力減弱、心輸出量下降，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性會反射性增高。這些變化在心衰早期可起到一定的代償作用，但長期的交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可使心肌后負(fù)荷及耗氧量增加，促進心肌肥厚，誘發(fā)心律失常甚至猝死。此外，高濃度的去甲腎上腺素尚可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、壞死，使病情惡化。（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活：CHF時，腎血流量減少，RAAS被激活，RAAS的激活在心功能不全早期有一定的代償作用，長期的RAAS激活，使全身小動脈強烈收縮，促進腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮而致水鈉潴留、低鉀，增加心臟的負(fù)荷而加重CHF，RAAS的激活還有促進生長因子的產(chǎn)生，促生長、促原癌基因表達(dá)及增加細(xì)胞外基質(zhì)合成等作用，治療充血性心力衰竭的藥物從而引起心肌肥厚，心室重構(gòu)。（3）精氨酸加壓素（AVP）增多：CHF時患者血中AVP含量增加。AVP通過特異受體（V1）與G蛋白偶聯(lián)，激活磷脂酶C（PLC），產(chǎn)生IP3和DAG，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加而收縮血管，增加心臟負(fù)荷。（4）內(nèi)皮素增加：CHF時，血液及心肌組織中ET含量增加，多種刺激因素如低氧、氧自由基、血管緊張素II等都能促使心內(nèi)膜下心肌以自分泌、旁分泌方式產(chǎn)生ET，ET可通過G蛋白激活PLC使IP3、DAG增加，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，產(chǎn)生強烈收縮血管作用和正性肌力作用。ET還有明顯的促生長作用而引起心室重構(gòu)。（5）腫瘤壞死因子：增多TNF-α是一種由單核巨噬細(xì)胞及心肌自分泌所產(chǎn)生的具有促進免疫與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子。在治療充血性心力衰竭的藥物缺血、壓力超負(fù)荷等應(yīng)激刺激下心肌TNF-α表達(dá)增加，心衰時外周TNF-α生成增加。TNF-α除了引起發(fā)熱、惡液質(zhì)外，還有負(fù)性肌力作用，而加重左室功能衰竭。（6）心房利鈉肽（ANP）和腦利鈉肽（BNP）分泌增多：ANP和BNP可由心臟分泌，具有舒血管、減少水鈉潴留等作用，因而對改善心衰的病理變化有益。（7）血管內(nèi)皮舒張因子減少：EDRF由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶催化而成。具有擴張血管、抗細(xì)胞生長、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)與抗血管平滑肌增生、抑制心肌收縮、抗血小板聚集等作用。CHF時，體內(nèi)EDRF釋放不足，其擴血管作用降低，患者的運動耐力下降。（8）腎上腺髓質(zhì)素增加：CHF患者血漿中AM濃度上升，且與心衰嚴(yán)重程度有關(guān)。AM具有擴血管、降血壓、抗生長、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖以及排鈉利尿等作用。還能抑制NE、醛固酮，血管緊張素II、內(nèi)皮素的釋放。治療充血性心力衰竭的藥物以上這些神經(jīng)體液改變大多在心衰早期對維持動脈血壓，保證心、腦循環(huán)的正常灌注壓有適應(yīng)或代償意義；但到后期適應(yīng)不良或代償失效時反會使病情惡化。3、CHF時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化CHF時的變化是交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，交感神經(jīng)長期激活可致心肌β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生下列變化：（1）β受體下調(diào)：CHF時β受體密度降低，數(shù)目減少，以減輕去甲腎上腺素對心肌的損害。（2）β1受體與興奮形Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏：CHF時Gs蛋白數(shù)量減少，活性下降，而抑制性Gi蛋白數(shù)量增多或活性增高，Gs/Gi比值下降，使心臟對β1受體激動藥的反應(yīng)性降低。同時，腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性下降，cAMP生成減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，心肌收縮功能障礙。治療充血性心力衰竭的藥物（3）G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加：GRKs是一受體特異性激酶，它只能磷酸化已被激動劑占領(lǐng)并與G蛋白偶聯(lián)的受體。受體被GRKs磷酸化后形成磷酸化受體，后者又與另一稱為阻礙素的抑制蛋白結(jié)合而與G蛋白脫偶聯(lián)，使受體脫敏。已發(fā)現(xiàn)CHF時心肌中GRKs活性增加一倍。CHF時β1受體下調(diào)與GRKs和阻礙素調(diào)節(jié)有關(guān)。4、治療充血性心力衰竭藥物的分類根據(jù)藥物的作用及作用機制，治療CHF的藥物可分為以下幾類：（1）強心苷類藥：地高辛等。（2）腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制藥A、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等；治療充血性心力衰竭的藥物B、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦等。C、醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。（3）利尿藥：氫氯噻嗪、呋噻米等。（4）β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維他洛等。（5）其他治療CHF的藥物A、擴血管藥：硝普納、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。B、鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。C、非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。治療充血性心力衰竭的藥物1、強心苷類臨床上應(yīng)用的強心苷類的種類較多，主要有紫花洋地黃強心苷類、毛花洋地黃強心苷類、毒毛旋花子強心苷類等。其中，主要品種有洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷、毒毛花苷K以及鈴蘭毒苷。這類藥物的作用性質(zhì)基本相似，不同點在于起效速度，作用強度和作用持續(xù)時間。其主要缺點是安全范圍小、強度不夠大。另外，在吸收、消除途徑及速度等方面也需要改進。其作用機理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)的Ca2+是觸發(fā)心肌興奮—收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)的游離Ca2+能和心肌鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，解除原肌球蛋白對肌動蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制，從而使肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能。治療充血性心力衰竭的藥物洋地黃毒苷毛花苷C毒毛花苷K鈴蘭毒苷治療充血性心力衰竭的藥物強心苷能升高胞漿內(nèi)游離的Ca2+濃度，對時相和動作電位的改變與收縮張力的提高平行。這種作用被認(rèn)為與強心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶有關(guān)，Na+-K+-ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3個Na+逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運出細(xì)胞外的同時2個K+主動轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+-ATP酶受到抑制時，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強，從而進入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強心苷藥物對Na+-K+-ATP酶具有選擇性的抑制作用。強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)：由糖苷基和配糖基兩部分組成，其糖苷基部分與其他甾體類藥物有一定的差別，在強心苷類藥物分子中，環(huán)A-B和環(huán)C-D之間為順式稠合，而環(huán)B-C之間為治療充血性心力衰竭的藥物治療充血性心力衰竭的藥物反式稠合，這種稠合方式?jīng)Q定其分子形狀的U型特征，分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型，3位羥基通常與糖相連接。而14位的β-羥基通常為游離。在17位的內(nèi)酯環(huán)也是此類藥物的特征之一，此類藥物在植物體內(nèi)通常為五元環(huán)，而在動物體內(nèi)則為六元環(huán)。又將前者稱為卡烯內(nèi)酯，后者稱為蟾二烯羥酸內(nèi)酯，C-17位上的內(nèi)酯環(huán)的構(gòu)型對其活性也有影響，β-構(gòu)型活性降低，另外，若雙鍵被飽和，則活性降低?？ㄏ﹥?nèi)酯蟾二烯羥酸內(nèi)酯治療充血性心力衰竭的藥物強心苷的糖多連接在3位的羥基上，這些糖多為D-葡萄糖、D-洋地黃毒糖、L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。糖的連接方式多為β-1,4苷鍵，有些糖會以乙酰化的形式出現(xiàn)，由于改變了苷的脂溶性，所以對藥物代謝動力學(xué)的影響很大。強心苷中的糖苷基并不具有強心作用，但它卻可以影響配糖基的作用強度，3位羥基上的糖越少，其強心作用越強。而糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對活性并無影響。構(gòu)效關(guān)系：17位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于酶的抑制是非常重要的，飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，此內(nèi)酯環(huán)也可以治療充血性心力衰竭的藥物被立體、電性參數(shù)與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。研究表明：17位的羰基氧或腈基的氮對藥物與心肌上Na+-K+-ATP酶的相互作用是至關(guān)重要的。另外，強心苷分子中的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻也是必不可少的，單獨的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強心作用的，甾核的四個環(huán)的結(jié)合方式中，尤其以C-D環(huán)的順式至關(guān)重要。在甾核上的其他位置，如在C-1,C-5,C-11,C-12和C-16等位置引入羥基，可以增加強心苷的極性，口服時吸收率降低，因此強心作用持續(xù)較短。若當(dāng)羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時間長。但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。C-19甲基被氧化為羥甲基或醛基時活性增強，若再進一步氧化為羧基，則活性顯著降低。以氫置換C-19甲基，活性也顯著降低。治療充血性心力衰竭的藥物將強心苷水解成苷元后，水溶性減少，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大，易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此，苷元不能作為治療藥物。體內(nèi)過程：強心苷類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，作用性質(zhì)相同，但由于側(cè)鏈的不同，導(dǎo)致它們藥代動力學(xué)上的差異。洋地黃毒苷脂溶性高，吸收好，大多經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出，也有相當(dāng)一部分經(jīng)膽道排出而形成肝腸循環(huán)，t1/2長達(dá)5-7h，故作用維持時間也較長，屬長效強心苷。中效類的地高辛口服生物利用度個體差異性大，不同廠家、不同批號的相同制劑也可有較大差異。臨床應(yīng)用時應(yīng)注意調(diào)整肌力。地高辛大部分以原形經(jīng)腎臟排出，t1/233-36h，腎功能不良者應(yīng)適當(dāng)減量。毛花苷丙及毒毛花苷K口服吸收甚少，需靜脈用藥，絕大部分以原形經(jīng)腎臟排出，顯效快，作用維持時間短，屬短效類。治療充血性心力衰竭的藥物藥理作用：（1）對心臟的作用：A、正性肌力作用：強心苷對心臟具有高度的選擇性，能顯著加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心衰的癥狀。強心苷的正性肌力作用有以下特點：①加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷；②加快衰竭心肌收縮力的同時，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低；③增加心輸出量；從心動周期上左心室壓力與容積關(guān)系可看出，CHF患者心臟的壓力容積環(huán)明顯向右上移位，說明其收縮末期及舒張末期容積都增大，壓力上升，心輸出量減少，用地高辛后則見壓力容積環(huán)向左下移位，說明用藥后舒張期壓力與容積都下降，心輸出量增加。治療充血性心力衰竭的藥物正性肌力作用的機制：目前認(rèn)為，強心苷與心肌細(xì)胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致鈉泵失活，進而使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，治療量強心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%-40%，使細(xì)胞內(nèi)Na+量增加約2-5mmol/L，而K+離子減少。胞內(nèi)Na+量增多后，又通過Na+-Ca2+雙向交換機制或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+減少，Ca2+增多，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲存Ca2+增多。另有研究證實，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加時，還可增強鈣離子流，使動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過程。這樣，在強心苷作用下，心肌細(xì)胞內(nèi)可利用的Ca2+增加，心肌的收縮加強。（2）減慢心率作用（負(fù)性頻率）治療量的強心苷對正常心率影響小，但對心率加快及伴有房顫的心功能不全者則可顯著減慢心率。心功能不全時由于反射性交感神經(jīng)活性增強，使強心苷作用機制治療充血性心力衰竭的藥物心率加快。應(yīng)用強心苷后心輸出量增加，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)引起心率減慢。強心苷減慢心率的另一個機制是增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性，故強心苷過量所引起的心動過緩和傳導(dǎo)阻滯可用阿托品對抗。3、對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性影響：強心苷對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響比較復(fù)雜。在心房，強心苷可因興奮迷走神經(jīng)，促進K+外流，使心房肌細(xì)胞靜息電位加大，提高0相除極速率而使心房的傳導(dǎo)速度加快；強心苷縮短心房的有效不應(yīng)期則是其治療房撲時轉(zhuǎn)為房顫的原因。由于強心苷可增強迷走神經(jīng)活性，促進K+外流，因此可降低竇房結(jié)自律性、減少房室結(jié)Ca2+內(nèi)流而減慢房室傳導(dǎo)。另外，強心苷可直接抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞失鉀，最大舒張電位減少（負(fù)值減少），而減少閾電位，使自律性提高，K+治療充血性心力衰竭的藥物外流減少而使ERP縮短，故強心苷中毒時出現(xiàn)室性心動過速或室顫。（2）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用中毒劑量的強心苷可興奮延髓極后區(qū)催化化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐，還可興奮交感神經(jīng)中樞，明顯地增加交感神經(jīng)沖動發(fā)放，而引起快速型心律失常。強心苷的減慢心率和抑制房室傳導(dǎo)作用也與其興奮腦干副交感神經(jīng)中樞有關(guān)。強心苷還能降低CHF患者血漿腎素活性，進而減少血管緊張素II及醛固酮含量，對心功能不全時過度激活的RAAS產(chǎn)生抑制作用。治療充血性心力衰竭的藥物（3）利尿作用強心苷對心功能不全患者有明顯的利尿作用。主要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過功能。此外，強心苷可直接抑制腎小管的Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進鈉和水排出，發(fā)揮利尿作用。（4）對血管的作用強心苷能直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升，這一作用與交感神經(jīng)系統(tǒng)及心排血量變化無關(guān)。但CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低作用超過直接收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降，心排出量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。臨床應(yīng)用：臨床上，強心苷主要用于治療心動不全和房撲、房顫。（1）治療慢性心功能不全治療充血性心力衰竭的藥物（2）治療某些心律失常：A、心房纖顫：心房纖顫的主要危害是心房過多的沖動下傳至心室，引起心室率過快，導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)障礙。強心苷主要是通過興奮迷走神經(jīng)或?qū)Ψ渴医Y(jié)的直接作用減慢房室傳導(dǎo)、增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)，減慢心室率、增加心排血量，從而改善循環(huán)障礙，但對多數(shù)病人并不能終止心房纖顫。B、心房撲動：由于心房撲動的沖動較強而規(guī)則，更易于傳入心室，所以心室率快而難于控制。強心苷是治療心房撲動最常用的藥物，強心苷可不均一地縮短心房的有效不應(yīng)期，使撲動變?yōu)轭潉樱瑥娦能赵谛姆坷w顫時更易增加房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)而減慢心室率，同時有部分病例在轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫后停用強心苷可恢復(fù)竇性節(jié)律。這時因為停用強心苷后，相當(dāng)于取消了縮短心房不應(yīng)期的作用，也就是使心房的有效不應(yīng)期延長，從而使折返沖動落于不應(yīng)期而終止折返激動，恢復(fù)竇性節(jié)律。C、陣發(fā)性室上性心動過速：強心苷可增強迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性而終止陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作。治療充血性心力衰竭的藥物不良反應(yīng)及防治：（1）心臟反應(yīng)——快速型心律失常，房室傳導(dǎo)組織，竇性心動過緩。（2）胃腸道反應(yīng)——主要表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等。劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀而加重強心苷中毒，所以應(yīng)注補鉀或考慮停藥。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：主要表現(xiàn)為眩暈、頭疼、失眠、疲倦和襜妄等癥狀及視覺障礙，如黃視、綠視及視物模糊等。視覺異常通常是強心苷中毒的先兆，可作為停藥的指征。藥物相互作用：奎尼丁能使地高辛的血藥濃度增加一倍，兩藥合用時，應(yīng)該減少地高辛用量的30%-50%，否則易發(fā)生中毒，尤其是心臟毒性。其他抗心律失常藥胺碘酮、鈣通道組織藥、普羅帕酮等也能提高地高心血藥濃度。苯妥英鈉因能增加地高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。治療充血性心力衰竭的藥物給藥方法：（1）全效量后再用維持量：是強心苷經(jīng)典的給藥方法，即先在短期內(nèi)給以能充分發(fā)揮最大療效的劑量，即全效量，在達(dá)全效量之后，每日給一定劑量以維持藥效。此法顯效快，但易致強心苷中毒，現(xiàn)臨床已少用。（2）每日維持量療效：對病情不急的心功能不全，目前傾向于小劑量維持療效，即每日給維持量，經(jīng)4-5個半衰期，也能達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度而發(fā)揮治療作用，且可減少強心苷中毒的發(fā)生。2、地高辛化學(xué)名:(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代]-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯；其主要用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對 心房顫動及室上性心動過速有利，不宜于堿、酸 類藥物配伍。治療充血性心力衰竭的藥物腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥：血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥和血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥用于心功能不全的治療是抗心衰藥物治療的最重要的進展之一?；A(chǔ)研究表明，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀，提高生活質(zhì)量、降低心衰患者的病死率、改善預(yù)后，而且ACE抑制藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防治心室的重構(gòu)，提高心臟及血管的順應(yīng)性等。故這類藥物在心衰治療中占重要地位，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥臨床常用于治療CHF的ACE抑制藥有卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利、培哚普利等，它們作用基本相似。治療充血性心力衰竭的藥物治療CHF的作用機制：（1）抑制ACE的活性：ACE抑制藥可抑制體循環(huán)及局部組織中血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，使血液及組織中血管緊張素II含量降低，從而減弱了血管緊張素II的收縮血管和抗平滑肌增生、抗細(xì)胞有絲分裂的作用，ACE抑制藥還能抑制緩解肽的降解，使血中緩激肽含量增加，緩激肽可促進NO和PGI2的生成，發(fā)揮擴血管、降負(fù)荷作用。（2）抑制心肌及血管重構(gòu)：血管緊張素II是促進心肌細(xì)胞增生的主要因素。血管緊張素II可收縮血管、增加心臟后負(fù)荷，并可直接刺激心肌導(dǎo)致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加、心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞和血管壁細(xì)胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構(gòu)。重構(gòu)的心肌纖維化、心室壁僵硬、順應(yīng)性降低，心肌舒張功能嚴(yán)重受損。嚴(yán)重的纖維化及肥厚的心肌缺血缺氧及其壞死，最終導(dǎo)致心肌收縮功能下降，RAAS中醛固酮亦治療充血性心力衰竭的藥物具有顯著的促進心肌纖維化的作用。用不影響血壓的小量ACE抑制藥即可減少血管緊張素II及醛固酮的形成，因此能防治和逆轉(zhuǎn)心肌與血管重構(gòu)，改善心功能。（3）對血流動力學(xué)的有效：ACE抑制藥能降低全身血管阻力，使心輸出量增加，心率略減，并能降低左室充盈壓，左室舒張末壓及腎血管阻力，增加腎血流量。另也可降低室壁肌張力，改善心臟的舒張功能。用藥后癥狀緩解，運動耐力增加。與其他血管擴張藥比較，其優(yōu)點在于久用仍有效。（4）抑制交感神經(jīng)活性作用：血管緊張素II通過作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素受體(AT1受體)促進去甲腎上腺素釋放，并可促進交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞功能。血管緊張素II尚可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AT1受體，促進中樞交感神經(jīng)的沖動傳遞，進一步加重心肌負(fù)荷及心肌損傷。ACE抑制藥亦可通過其交感作用進一步改善心功能:ACE抑制藥能恢復(fù)下調(diào)的β受治療充血性心力衰竭的藥物體的數(shù)量，并增加Gs蛋白量而增強腺苷酸環(huán)化酶活性，直接或間接降低血中兒茶酚胺和精氨酸加壓素的含量，提高副交感神經(jīng)張力。臨床應(yīng)用：ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。故現(xiàn)已應(yīng)用于臨床，常與利尿藥、地高辛合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。二、血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗藥本類藥物可直接阻斷血管緊張素II與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對ACE途徑產(chǎn)生的血管緊張素II及對非ACE途徑，如糜酶途徑產(chǎn)生的血管緊張素II都有拮抗作用；因拮抗血管緊張素II的促生長作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。治療充血性心力衰竭的藥物此類藥物常用的有氯沙坦。三、抗醛固酮藥醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯可降低CHF的發(fā)病率與死亡率，顯示了良好的應(yīng)用前景。CHF時血中醛固酮的濃度可明顯增高達(dá)20倍以上，大量的醛固酮除了保鈉排鉀外，尚有明顯的促生長作用，特別是促進成纖維細(xì)胞的增殖，刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)，加速心衰惡化。此外，它還可阻止心肌攝取NE，使NE游離濃度增加而誘發(fā)冠狀動脈痙攣和心律失常，增加心衰時室性心律失常和猝死的可能性。臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學(xué)和臨床癥狀。CHF時單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可降低血管緊張素II及醛固酮水平，既能進治療充血性心力衰竭的藥物一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。治療充血性心力衰竭的藥物利尿藥：利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，它促進Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。對輕度CHF，單獨應(yīng)用噻嗪類利尿藥效果良好；對中度CHF，可口服絆利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用，對嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，噻嗪類藥物常無效，宜靜脈注射呋噻米。留鉀利尿藥作用較弱，多與其他利尿藥如絆利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生及防止纖維化。大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)容量，進而降低心排出量，故治療充血性心力衰竭的藥物大量的利尿藥可加重心力衰竭。大劑量利尿藥尚可因減少血容量而導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)興奮，減少腎血流量，加重組織器官灌流不足，加重肝腎功能障礙，導(dǎo)致心力衰竭惡化。利尿藥引起的電解質(zhì)平衡紊亂，尤其是排鉀利尿藥引起的低鉀血癥，是CHF時誘發(fā)心率失常的常見原因之一，必要時應(yīng)補充鉀鹽或合用留鉀利尿藥。長期大量應(yīng)用利尿藥還可致糖代謝紊亂、高脂血癥。因此目前推薦的利尿藥使用方法為小劑量給藥，同時合用小劑量地高辛，ACE抑制藥及β受體阻斷藥。治療充血性心力衰竭的藥物β受體阻斷藥：傳統(tǒng)的觀念一直認(rèn)為，心衰時β受體阻斷藥當(dāng)屬禁忌。但自20世紀(jì)70年代中期應(yīng)用β受體阻斷藥治療CHF有效后，經(jīng)大量的臨床實驗證明，β受體阻斷藥可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率且不良反應(yīng)少。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。在各種β受體阻斷藥中卡維地洛治療效果較為顯著，美國FDA已批準(zhǔn)將卡維他洛作為正式的治療CHF的藥物。β受體阻斷藥與ACE抑制藥合用尚能進一步增加療效。治療CHF的作用機制：（1）抗交感神經(jīng)作用：交感神經(jīng)系統(tǒng)與RAAS的激活是CHF時最重要的神經(jīng)-體液變化。β受體阻斷藥通過阻斷心臟β受體、拮抗交感神經(jīng)對心臟的變化，防止高濃度血管緊張素II治療充血性心力衰竭的藥物對心臟的損害；防止過量兒茶酚胺所致的大量Ca2+內(nèi)流，并由此導(dǎo)致的大量能量消耗與線粒體損傷，避免心肌細(xì)胞壞死；改善心肌重構(gòu)；上調(diào)心肌β受體的數(shù)量，恢復(fù)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力；改善β受體對兒茶酚胺的敏感性；抑制RAAS，減輕心臟的前后負(fù)荷；減慢心率，降低心肌耗氧量等而治療心衰。需要注意的是，以往曾認(rèn)為上調(diào)心肌β受體是β受體阻斷藥用于CHF的主要機制、但卡維地洛并無上調(diào)β受體的作用，對CHF仍有效，說明上調(diào)β受體并不是β受體阻斷藥治療心力衰竭的唯一機制。此外，卡維地洛兼有阻斷α1受體，抗氧化等作用，表現(xiàn)除較全面的抗交感神經(jīng)作用。（2）對心臟功能與血流動力學(xué)的影響：β受體阻斷藥對心功能的影響是雙向的，初期應(yīng)用β受體阻斷藥可使血壓下降，心率減慢，充盈壓上升，心輸出量下降，心功能惡化，故應(yīng)注意選擇適應(yīng)征。長期用藥后，能明顯改善心功能，糾正血液動力學(xué)變化。治療充血性心力衰竭的藥物（3）抗心律失常與抗心肌缺血作用：β受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心率失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要機制。臨床應(yīng)用：β受體阻斷藥主要用于擴張型心肌病，對擴張型心肌病及缺血型CHF，可阻止臨床癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率。應(yīng)用時宜從小劑量開始，并與強心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。注意事項：（1）觀察的時間應(yīng)比較長，一般心功能改善的平均奏效時間為3個月，心功能改善與治療時間呈正相關(guān)。（2）應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加至患者既能夠耐受又不加重病情的劑量，如開始時劑量偏大必然導(dǎo)致病情的加重。（3）應(yīng)合并使用其他抗CHF藥。治療充血性心力衰竭的藥物擴血管藥：其作用機制：擴張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進而降低肺鍥壓，左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀；擴張小動脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補或抵消因小動脈擴張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動脈供血不足等不利影響。鈣通道阻滯藥：其雖可擴張血管，降低心臟前、后負(fù)荷，但因其激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和負(fù)性肌力作用，在CHF治療中的地位仍有爭議。其最佳適應(yīng)征是繼發(fā)于冠心病、高血壓病以及舒張功能障礙的心衰，尤其是用其他藥物無效的病例。但對于心衰伴有房治療充血性心力衰竭的藥物室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、左室功能地下伴后負(fù)荷低以及有嚴(yán)重收縮功能障礙的患者，不宜使用鈣通道阻滯藥。如非洛地平和氨氯地平。非苷類正性肌力藥：其包括β受體激動藥及磷酸二酯酶抑制藥等。β受體激動藥：其有部分藥物在臨床上用作強心藥物，心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當(dāng)興奮β1-受體時，可產(chǎn)生一個有效的心肌收縮作用，其機理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進鈣離子進入心肌細(xì)胞膜，從而增強心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價值。β受體激動藥的分類：多巴胺衍生物和非多巴胺衍生物。治療充血性心力衰竭的藥物多巴胺衍生物：β受體參與維持正常心臟功能，但是，CHF時交感神經(jīng)處于激活狀態(tài)，內(nèi)源性兒茶酚胺的長期影響β受體，尤其是β1受體向下調(diào)節(jié)，β受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)；心肌細(xì)胞中Gs與Gi蛋白平衡失調(diào)，對兒茶酚胺類藥物及β受體激動藥的敏感性下降。在后期更是病情惡化的主要因素之一，而且易引起心率加快和心律失常，因此β受體激動藥主要用于強心苷反應(yīng)不佳或禁忌者，更適用于伴有心率減慢或傳導(dǎo)阻滯的病人。非多巴胺衍生物：如扎莫特羅和普瑞特羅。扎莫特羅對心臟具有選擇性興奮作用，當(dāng)交感神經(jīng)功能地下時，可產(chǎn)生正性肌力作用和正性頻率作用，而當(dāng)交感神經(jīng)亢進時，可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。適用于對使用普萘洛爾等其他β受體阻斷劑可能在休息時可產(chǎn)生心肌抑制或心動過速的中速心衰病人。普瑞特羅是選擇性的心臟β受體激動藥，對肺與血管的β2-受體則無明顯興奮作用，用于治療伴有心肌梗死的心率衰竭的治療。治療充血性心力衰竭的藥物磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）：作用機制：其通過抑制PDEIII而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，cAMP在心肌細(xì)胞內(nèi)通過激活蛋白激酶A（PKA）使鈣通道磷酸化，促進鈣內(nèi)流而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，發(fā)揮正性肌力和血管舒張雙重作用，使得心排血流增加、心臟負(fù)荷降低，心肌耗氧量下降，緩解心衰癥狀，屬正性肌力擴血管藥，但這類藥物是否能降低心衰病人的病死率和延長其壽命，目前尚有爭論。主要用于心衰時作短時間的支持療法，尤其是對強心苷、利尿藥及血管擴張藥反應(yīng)不佳的患者。如米力農(nóng)和氨力農(nóng)：雙吡啶類衍生物；依諾昔酮：是抑制PDEIII的正性肌力擴血管藥；維司力農(nóng)：是一種口服有效的正性肌力藥物，兼有中等程度的擴血管作用。抗心律失常藥心律失常即心動節(jié)律和頻率異常。心律正常時心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮、舒張，順利地完成泵血功能。心律失常時心臟泵血功能發(fā)生障礙，影響全身器官的供血。某些類型的心律失常，如心室顫動，可危及生命，必須及時糾正。心律失常的治療方式有藥物治療和非藥物治療（起搏器、電復(fù)律、導(dǎo)管消融和手術(shù)等）兩種。藥物治療在抗心律失常方面發(fā)揮了重要作用，但抗心律失常藥又存在致心律失常的毒副作用。一、心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)心臟正常功能的維持有賴于其正常的電活動，其正常電活動基礎(chǔ)是組成心臟的每一個細(xì)胞動作電位活動的整體協(xié)調(diào)平衡抗心律失常藥，而每一個細(xì)胞的動作電位又取決于細(xì)胞的各種跨膜電流。不同部位的心肌細(xì)胞的動作電位特征不完全相同（圖1）。按動作電位特征可分為兩大類：快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞。兩類動作電位時程(APD)中參與的電流不同，但各類細(xì)胞都有自己的一般特征?？旆磻?yīng)細(xì)胞：快反應(yīng)細(xì)胞包括心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞和希-普細(xì)胞。其動作電位0相除極由鈉電流介導(dǎo)，速度快，振幅大?？旆磻?yīng)細(xì)胞的整個APD中有多種內(nèi)向電流和外向電流參與。慢反應(yīng)細(xì)胞：慢反應(yīng)細(xì)胞包括竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞，其動作電位0相除極由L-型鈣電流介導(dǎo)，速度慢，振幅小。慢反應(yīng)細(xì)胞無Ik1鉀電流控制靜息膜電位，動作電位是內(nèi)向電流和外向電流相互消長的結(jié)果，靜息膜電位不穩(wěn)定、易除極，因此自律性高。藥物、靜息膜電位對動作電位的影響：靜息膜電位水平改變影響鈉通道的功能狀態(tài)，因此也影響動作電位的發(fā)生。當(dāng)靜息膜電位絕對值高于80mv時，所有鈉通道都處于可開放狀態(tài)抗心律失常藥－圖1抗心律失常藥，接受閾刺激即可產(chǎn)生動作電位；當(dāng)靜息膜電位為-60mv時，能夠開放的鈉通道數(shù)目明顯減少，結(jié)果動作電位0相除極速度減慢，動作電位幅度減少，興奮性降低，傳導(dǎo)速度下降。鈉通道阻滯藥也能明顯減少可開放的鈉通道比例，減慢動作電位0相除極速率、減慢傳導(dǎo)，降低興奮性。在動作電位平臺期，大部分鈉通道處于失活狀態(tài)，隨著動作電位的障礙，失活狀態(tài)的鈉通道逐漸復(fù)活，能夠接受刺激重新開放。從動作電位0相到細(xì)胞接受刺激能夠再一次產(chǎn)生可擴布動作電位的時間，稱為有效不應(yīng)期(ERP)。適當(dāng)延長ERP是抗心律失常藥物作用的重要機制之一。ERP受鈉通道的復(fù)活過程改變以及APD變化的影響，減慢鈉通道復(fù)活或延長APD都能延長ERP。靜息膜電位絕對值減少的另一效應(yīng)是鈉通道復(fù)活時間延長，鈉通道阻滯藥也明顯延長鈉通道的復(fù)活?？剐穆墒СＫ庫o息膜電位及鈣通道阻滯藥與鈣通道激活，失活和復(fù)活的關(guān)系同靜息膜電位及鈉通道阻滯藥與鈉通道的關(guān)系相似。二、心律失常發(fā)生機制1、折返：是指一次沖動下返后，又可順著另一環(huán)形通道折回再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一，其形成過程見下圖。折返分為解剖性折返和功能性折返兩類。當(dāng)心臟內(nèi)兩點間存在不止一條傳導(dǎo)通道，而且這些通道具有不同的電生理特征時容易發(fā)生解剖性折返。如預(yù)激綜合癥的發(fā)生是由于存在房室連接旁路，在心房、房室結(jié)和心室間形成折返所致。解剖性折返發(fā)生在房室結(jié)或房室之間者，表現(xiàn)為陣發(fā)性室上性心動過速；發(fā)生在心房內(nèi)，表現(xiàn)為心房撲動或心房纖顫。折返形成機制抗心律失常藥解剖性折返的發(fā)生有三個決定因素：一是存在解剖學(xué)環(huán)路；二是環(huán)路中各部位不應(yīng)期不一致；三是環(huán)路中有傳導(dǎo)性下降的部位。而功能性折返在無明顯解剖環(huán)路時即可發(fā)生，如急性心肌梗死后細(xì)胞間偶聯(lián)改變所導(dǎo)致的折返型室性心動過速。2、自律性升高：竇房結(jié)、房室結(jié)和希-普細(xì)胞都具有自律性，自律性源于動作電位4相自動除極，希-普細(xì)胞4相自動除極主要由起搏電流（If）決定，竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞4相自動除極是由延遲整流鉀電流逐漸減少，而起搏電流、T-型鈣電流和L-型鈣電流逐漸增強所致。當(dāng)交感神經(jīng)活性增高，低血鉀，心肌細(xì)胞受到機械牽張時，動作電位4相斜率增加，自律性升高。非自律性心肌細(xì)胞，抗心律失常藥如心室肌細(xì)胞，在缺血缺氧條件下也會出現(xiàn)異常自律性，這種異常自律性向周圍組織擴布也會發(fā)生心律失常。3、后除極：某些情況下，心肌細(xì)胞在一個動作電位后產(chǎn)生一個提前的除極化，稱為后除極，后除極的擴布即會觸發(fā)異常節(jié)律，發(fā)生心律失常。后除極有兩種類型：（1）早后除極（EAD）：是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常發(fā)生在2,3相復(fù)極中，APD過度延長時易于發(fā)生。延長APD的因素如藥物、胞外低鉀等都存在誘發(fā)早后除極的危險。早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速常見。（2）遲后除極（DAD）：是細(xì)胞內(nèi)鈣超載時發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩性除極。細(xì)胞內(nèi)鈣超載時抗心律失常藥，激活鈉鈣交換電流，鈉鈣交換電流具有生電性（鈉鈣交換電流有雙向性，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣升高時候，泵出1個Ca2+，泵入3個Na+，表現(xiàn)為內(nèi)向電流），引起膜除極，當(dāng)達(dá)到鈉通道激活電位時，引起動作電位。誘發(fā)遲后除極的因素有強心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣等。（4）基因缺陷：Q-T間期延長綜合癥的3個突變基因：第3號染色體的SCN5A基因，編碼心肌鈉通道；第7號染色體上的HERG基因，編碼Ikr鉀通道；第11號染色體上的KVLQT1基因，編碼Iks鉀通道。（5）心律失常發(fā)生的離子靶點假說：心肌細(xì)胞膜上存在許多離子通道，如Ina,Ica，Ikr，Iks等。這些通道表達(dá)和功能的彼此平衡是心臟正常功能的基礎(chǔ)。當(dāng)某種通道的功能或表達(dá)異常時，通道間平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常。三、抗心律失常藥的基本作用機制和分類抗心律失常藥心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約90mv，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮時，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動作電位。它分為5個時相：0相為除極，是Na+快速內(nèi)流所致；1相為快速復(fù)極初期，由K+短暫外流所致；2相平臺期，緩慢復(fù)極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)過慢通道內(nèi)流與K+外流所致；3相為快速復(fù)極末期，由K+外流所致；0相至3相的時程合為稱為動作電位時程（APD）。4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流所致，其通道在-50mv開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動作電位?？剐穆墒СＫ帍?fù)極過程膜電位恢復(fù)到-60—－50mv時，細(xì)胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴布的動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應(yīng)期（ERP），它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與APD的長短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反應(yīng)的時間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。心律失常發(fā)生的原因是沖動形成異?；驔_動傳導(dǎo)異?；蚨呒嬗校虼藢π穆墒С５闹委熅褪且獪p少異位起搏活動，調(diào)節(jié)折返的傳導(dǎo)性或有效不應(yīng)期以消除折返。能夠達(dá)到以上目的而治療心律失常的機制有：第一是阻滯鈉通道；第二是拮抗心臟的交感效應(yīng)；第三是調(diào)節(jié)鉀通道，適度延長有效不應(yīng)期；第四是阻滯鈣通道。抗心律失常藥可降低異位起搏活動而不影響竇房結(jié)功能，降低除極化組織的傳導(dǎo)性，興奮性，延長其不應(yīng)期，而不影響正常極化狀態(tài)的組織。這些作用是通過選擇性阻滯除極化細(xì)胞的鈉通道或鈣通道實現(xiàn)的。有治療意義的通道阻滯藥對激活態(tài)通道（動作電位0相）或抗心律失常藥失活態(tài)通道（動作電位2,3相）有高度親和力，而對靜息態(tài)通道親和力低，因此能夠阻滯心動過速（單位時間內(nèi)通道激活和失活頻率高）或靜息膜電位絕對值下降（較多通道處于失活態(tài)）時的異常電活動。盡管抗心律失常藥抑制除極化細(xì)胞的異常自律性和異常傳導(dǎo)，對心臟處于極化狀態(tài)的正常部分影響小，但當(dāng)劑量增加時，這些藥物也抑制正常組織的傳導(dǎo)，導(dǎo)致藥源性心律失常。存在酸中毒、高血鉀、心肌缺血或心動過速時，即使治療濃度的抗心律失常藥，也可能誘發(fā)心律失常。抗心律失常藥物的基本作用機制如下：（1）降低自律性：抗心律失常藥物可抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流（或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流）就能降低自律性。藥物促使K+外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性?？剐穆墒СＫ帲?）減少后除極與觸發(fā)活動：早后除極的發(fā)生與Ca2+內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫的Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效。（3）消除折返：A、改變傳導(dǎo)性：鈣通道阻滯藥和β腎上腺素受體拮抗藥可減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)性而消除房室結(jié)折返所致的室上性心動過速；B、延長ERP：鈉通道阻滯藥和鉀通道阻滯藥可延長快反應(yīng)細(xì)胞的ERP，鈣通道阻滯藥可延長慢反應(yīng)細(xì)胞的ERP。（4）改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性：增強膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動，前者因改善傳導(dǎo)而取消了單向阻滯，因此可停止折返激動，某些促K+外流，加大最大舒張電位的藥物，如苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成為雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動，某些抑制Na+內(nèi)流的藥物，如奎尼丁有此作用抗心律失常藥抗心律失常藥物分類：VaughanWilliams分類法根據(jù)藥物的主要作用通道和電生理特點，將眾多化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物歸納成四大類：I類鈉通道阻滯藥；II類β腎上腺素受體拮抗藥；III類延長動作電位時程藥；IV類鈣通道阻滯藥?？剐穆墒СＫ帲?）I類鈉通道阻滯藥從藥物對通道產(chǎn)生阻滯作用到阻滯作用解除的時間用復(fù)活時間常數(shù)（trecovery）表示。復(fù)活時間常數(shù)可反映鈉通道阻滯藥的作用強度。根據(jù)復(fù)活時間常數(shù)的長短，本類藥物又分為三個亞類，即Ia、Ib、Ic。Ia類：復(fù)活時間常數(shù)為1-10s，適度阻滯鈉通道，降低作用電位0相上升速率，不同程度抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程，且以延長ERP更為顯著。本類藥有奎尼丁、普魯卡因胺等。Ib類：復(fù)合時間常數(shù)<1s,輕度阻滯鈉通道，輕度降低動作電位0相上升速率，降低自律性，縮短或不影響APD。本類藥有利多卡因，苯妥英等。Ic類：復(fù)活時間常數(shù)>10s，明顯阻滯鈉通道，顯著降低作用電位0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)性的作用最為明顯。本類藥有普羅帕酮，氟卡尼等?？剐穆墒СＫ帲?）II類β腎上腺素受體拮抗藥阻斷心臟β受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現(xiàn)為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。本類藥有普萘洛爾等。（3）III類延長動作電位時程藥抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對動作電位幅度和去極化速率影響小。本類藥有胺碘酮等。盡管目前抗心律失常藥主要為延長APD，但無論延長或縮短APD均不宜過度，否則誘發(fā)心律失常。（4）IV類鈣通道阻滯藥抑制L-型鈣電流，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性。本類藥物有維拉帕米和地爾硫卓。四、常用抗心律失常藥1、I類鈉通道阻滯藥抗心律失常藥（1）Ia類：奎尼?。夯瘜W(xué)名為：(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇；藥理作用：奎尼丁低濃度時即可阻滯Ina、Ikr，較高濃度尚具有阻滯Iks、Ik1等作用。此外，本藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管α受體作用?？岫∽铚せ顮顟B(tài)的鈉通道，并使通道復(fù)活減慢，因此顯著抑制異位起搏活動和除極化組織的傳導(dǎo)性、興奮性，并延長除極化組織的不應(yīng)期。奎尼丁阻滯鈉通道、延長APD的作用也使大部分心肌組織的不應(yīng)期延長?？岫∧茏铚喾N鉀通道，延長心房、心室和普肯耶細(xì)胞的APD，這種作用在心率減慢時更明顯?？岫∵€可減少Ca2+離子內(nèi)流，具有負(fù)性肌力作用。體內(nèi)過程：口服后幾乎全部被胃腸道吸收，經(jīng)1-2h血藥濃度達(dá)到高峰，生物利用度為70%-80%。其代謝主要發(fā)生在肝臟，代謝產(chǎn)物主要有2-羥基奎尼丁、O-去甲基奎尼丁和乙烯基氧化物。20％以原形經(jīng)尿液排出?？剐穆墒СＫ幣R床應(yīng)用：主要制成各種鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r這些鹽都有較好的吸收，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上的奎尼丁的注射液使用較少?？岫閺V譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動、室上性和室性心動過速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性期前收縮的治療。對心房纖顫、心房撲動目前雖多采用電轉(zhuǎn)律法，但奎尼丁仍有應(yīng)用價值，用于轉(zhuǎn)律后防止復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)：用藥初期，常見胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉等。長時間用藥，可出現(xiàn)“金雞納反應(yīng)”，表現(xiàn)為頭疼、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等。其心臟毒性較為嚴(yán)重。（2）Ib類：抗心律失常藥利多卡因：藥理作用：其對激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，當(dāng)通道恢復(fù)至靜息態(tài)時，阻滯作用迅速解除，因此利多卡因?qū)Τ龢O化組織（如缺血區(qū)）作用強。心房肌細(xì)胞APD短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時間短，利多卡因的阻滯作用也弱，因此對房性心律失常療效差。利多卡因抑制參與動作電位復(fù)極2相的少量鈉內(nèi)流，縮短普肯耶纖維和心室肌的APD，使靜息期延長。利多卡因?qū)φＰ募〗M織的電生理特性影響小，對除極化組織的鈉通道（處于失活態(tài)）阻滯作用強，因此對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較全抑制作用。利多卡因能減少動作電位4相除極斜率，提高興奮閾值，降低自律性。體內(nèi)過程：首關(guān)消除明顯，生物利用度低，只能非腸道用藥。靜脈給藥。本藥在血液中有約70％與血漿蛋白結(jié)合，抗心律失常藥幾乎全部在肝臟代謝。臨床應(yīng)用：利多卡因的心臟毒性低，主要用于室性心律失常，如心臟手術(shù)，心導(dǎo)管術(shù)、急性心肌梗死或強心苷中毒所致的室性心動過速或心室纖顫。不良反應(yīng)及注意事項：肝功不良病人靜脈注射過快，可出現(xiàn)頭昏、嗜睡或激動不安，感覺異常等，劑量過大可引起心率減慢。房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓，II、III度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。心衰、肝功不全者長期滴注后可產(chǎn)生藥物蓄積，兒童或老年人應(yīng)適當(dāng)減量。（3）Ic類普羅帕酮：化學(xué)名：1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮；抗心律失常藥藥理作用：具有弱的β腎上腺素受體拮抗作用。其可抑制心肌Na+,K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應(yīng)，慢反應(yīng)動作電位和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性。由于結(jié)構(gòu)中含有β腎上腺素受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片段，所以有一定程度的β腎上腺素受體阻滯活性并還具有鈣拮抗活性。體內(nèi)過程：口服吸收良好，2-3h作用達(dá)到高峰。特性：本品具有兩個對映的旋光異構(gòu)體（R）和（S），在藥效和藥物代謝動力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但（S）型異構(gòu)體的β腎上腺素受體阻斷作用是（R）型異構(gòu)體的100倍。臨床應(yīng)用：適用于室上性和室性期間收縮，室上性和室性心動過速，伴發(fā)心動過速和心房顫動的預(yù)激綜合癥?？剐穆墒СＫ幉涣挤磻?yīng)：消化道不良反應(yīng)常見惡心、嘔吐、味覺改變等。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)常見房室傳導(dǎo)阻滯、加重充血性心衰，還可引起直立性低血壓，其減慢傳導(dǎo)作用易致折返，引發(fā)心律失常。肝腎功能不全時應(yīng)減量。心電圖QRS延長超過20％以上或Q-T間期明顯延長者，宜減量或停藥。藥物相互作用：本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。合成：是以苯甲酸乙酯為起始原料，在三氯化鋁的催化下發(fā)生重排，得到鄰羥基苯乙酮。后者與苯甲醛反應(yīng)的產(chǎn)物，經(jīng)催化氫化將其分子中雙鍵還原，再與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，按β腎上腺素受體阻斷劑合成方法引入胺基丙醇結(jié)構(gòu)。普羅帕酮抗心律失常藥2、II類β腎上腺素受體拮抗藥β腎上腺素受體拮抗藥的研制開發(fā)較快，用于抗心律失常的主要有普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、納多洛爾、醋丁洛爾、噻嗎洛爾、阿撲洛爾、艾司洛爾等。這些藥物的藥理作用及藥代動力學(xué)特征不盡相同，但β腎上腺素受體拮抗作用和直接細(xì)胞膜作用是其抗心律失常的基本機制。普萘洛爾：藥理作用：普萘洛爾能降低竇房結(jié)、心房和普肯耶纖維自律性，在運動及情緒激動時作用明顯。本藥能減少兒茶酚胺所致的遲后除極發(fā)生，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長房室結(jié)有效不應(yīng)期。體內(nèi)過程：口服吸收完全，首過效應(yīng)強，生物利用度為30％，口服后2h血液濃度達(dá)峰值，但個體差異大?？剐穆墒СＫ幯獫{蛋白結(jié)合率為93％。本藥主要在肝臟代謝，t1/2為3-4h，肝功能受損時明顯延長。90％以上經(jīng)腎排泄，尿中原形藥不到1％。臨床應(yīng)用：主要用于室上性心律失常，對于交感神經(jīng)興奮性過高，甲狀腺功能亢進及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動過速效果良好。與強心苷或地爾硫卓合用，控制心房撲動、心房纖顫及陣發(fā)性室上性心動過速時的室性頻率過快效果較好。心肌梗死患者應(yīng)用本品，可減少心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低死亡率。普萘洛爾還可用于運動或情緒變動時所引發(fā)室性心律失常，減少肥厚型心肌病所致心律失常。不良反應(yīng)：本藥可致竇性心動過速，房室傳導(dǎo)阻滯，并可能誘發(fā)心力衰竭和哮喘、低血壓，精神壓抑，記憶力減退等。長期應(yīng)用對脂質(zhì)代謝和糖代謝有不良影響，故高脂血癥、糖尿病患者應(yīng)慎用。抗心律失常藥3、III類延長動作電位時程藥鉀通道阻斷劑也稱III類藥物，它可產(chǎn)生APD延長效應(yīng)，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動作電位的時程，即延長二期平臺期。胺碘酮 化學(xué)名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽；藥理作用：胺碘酮對心臟多種離子通道均有抑制作用，如:Ina、Ica、Ik等，降低竇房結(jié)、普肯耶纖維的自律性和傳導(dǎo)性，明顯延長APD和ERP，延長Q-T間期和QRS波。胺碘酮延長APD的作用不依賴于心律的減慢，無翻轉(zhuǎn)使用依賴性。翻轉(zhuǎn)使用依賴性是指心律快時，藥物延長動作電位時程的作用不明顯，而當(dāng)心率慢時，卻使動作電位時程明顯延長，此作用易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。此外，胺碘酮尚有非競爭性抗心律失常藥α、β腎上腺素受體作用和擴張血管平滑肌作用，能擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。體內(nèi)過程：口服，靜脈注射給藥即可。口服給藥吸收緩慢，生物利用度約40％，靜脈注射10min起效，吸收后藥物迅速分布到各組織器官中。本藥主要在肝臟代謝，其主要代謝物在去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似的藥理作用。臨床應(yīng)用：胺碘酮為廣譜抗心律失常藥，對心房撲動、心房顫動、室上性心動過速和室性心動過速都有效。不良反應(yīng)：常見心血管反應(yīng)如竇性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。長期使用會導(dǎo)致皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著。因與甲狀腺素有相似的結(jié)構(gòu)，故能引起甲狀腺功能紊亂?？剐穆墒СＫ幙剐穆墒СＫ?、IV類鈣通道阻滯藥維拉帕米藥理作用：其對激活態(tài)和失活態(tài)的L-型鈣通道均有抑制作用，對Ikr鉀通道亦有抑制作用，表現(xiàn)為：第一降低竇房結(jié)自律性，降低缺血時心房、心室和普肯耶纖維的異常自律性，減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動；第二是減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，此作用除可終止房室結(jié)折返，尚能防止心房撲動、心房顫動引起的心室率加快；第三是延長竇房結(jié)，房室結(jié)的ERP，大劑量延長普肯耶纖維的APD和ERP。體內(nèi)過程：口服吸收迅速而完全，口服后2-3h血藥濃度達(dá)到峰值。由于首過效應(yīng)，生物利用度僅10%-30%。在肝臟代謝，其代謝物去甲維拉帕米仍有活性，t1/2為3-7h。臨床應(yīng)用：治療室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常效果好，對急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黃中毒引起的室性早抗心律失常藥搏有效。為陣發(fā)性室上性心動過速首選藥。不良反應(yīng)：口服安全，可出現(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、頭痛、瘙癢等。靜脈給藥可引起血壓降低，暫時竇性停搏。II、III度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用次要，老年人，腎功能低下者慎用。5、其他：

腺苷：為內(nèi)源性嘌呤核苷酸，作用于G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體，激活心房、房室結(jié)、心室的乙酰膽堿敏感K+通道，縮短APD，降低自律性。腺苷也抑制Ica，此作用可延長房室結(jié)ERP，抑制交感神經(jīng)興奮所致的遲后除極。靜脈注射后迅速起效，t1/2約10s。本藥可被體內(nèi)大多數(shù)組織細(xì)胞所攝取，并被腺苷脫氨酶滅活，使用時需靜脈快速注射給藥，否則在藥物到達(dá)心臟前即被滅活。臨床主要用于迅速終止折返性室上性心律失常。靜脈注射速度過快可致短暫性心臟停搏。治療劑量，多數(shù)病人會出現(xiàn)胸悶，呼吸困難?？剐慕g痛藥物心絞痛是因冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合癥。其典型臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放散。心絞痛持續(xù)發(fā)作得不到即使緩解則可能發(fā)展為急性心肌梗死，故應(yīng)采取有效的治療措施及時緩解心絞痛。心絞痛的主要病理生理機制是心肌需氧與供氧的平衡失調(diào)，致心肌暫時性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物（乳酸、丙酮酸、組胺、類似激肽樣多肽、K+等）聚積心肌組織，刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛。心絞痛的分類：（世界衛(wèi)生組織“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”）抗心絞痛藥物（1）勞累性心絞痛：其特點是由勞累、情緒波動或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。根據(jù)病程、發(fā)作頻率及轉(zhuǎn)歸，此類心絞痛又可分為穩(wěn)定型心絞痛、初發(fā)型心絞痛及惡化型心絞痛；（2）自發(fā)型心絞痛：此心絞痛發(fā)作與心肌耗氧量無明顯關(guān)系，多發(fā)生于安靜狀態(tài)，發(fā)作時癥狀重，持續(xù)時間長，且不易被硝酸甘油緩解，包括：臥位型（休息或熟睡時發(fā)生）、變異型（為冠狀痙攣所誘發(fā)）、中間綜合癥和梗死后心絞痛；（3）混合型心絞痛：其特點是在心肌需氧量增加或無明顯增加時都可能發(fā)生。臨床常將初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛稱為不穩(wěn)定型心絞痛。心絞痛的主要病理生理基礎(chǔ)是心肌組織氧的供氧失衡抗心絞痛藥，任何引起心肌組織對氧的需求量增加或（和）冠脈狹窄、痙攣致心肌組織供血供氧減少的因素都可成為誘發(fā)心絞痛的誘因。心肌的氧供取決于動、靜脈的氧分壓差及冠狀動脈的血流量。正常情況下，心肌細(xì)胞攝取血液氧含量的65％-75%，已接近于極限，因而，增加氧供應(yīng)主要依靠增加冠狀動脈的血流量。生理情況下，冠脈循環(huán)有很大的儲備能力，在運動和缺氧時冠狀動脈均可適度擴張，血流量可增加到休息時的數(shù)倍。動脈粥樣硬化引起冠狀動脈狹窄或部分分支閉塞時，其血流量減少，冠脈擴張性減弱，冠脈循環(huán)的儲備能量下降，因而對動脈粥樣硬化性心臟病依靠增加冠狀動脈的血流量來增加氧供應(yīng)是有一定限度的，因此，降低心肌組織對氧的需求量即成為治療心絞痛的另一主要措施?？剐慕g痛藥物決定心肌耗氧量的主要因素是心室壁張力、心率和心室收縮力。心室壁張力越大，維持張力所需的能量越多，心肌耗氧量也就越大。心室壁張力與心室內(nèi)壓力（相當(dāng)于收縮期動脈血壓）和心室容積成正比，與心室壁厚度成反比，心室內(nèi)壓增高與心室容積增大均可使心肌耗氧量增加。心率與心肌耗氧量成正比。每分射血時間等于心率與心室每射血時間的乘積。射血時心室壁張力增大，每搏射血時間增加，心肌耗氧量也增加，心肌收縮力增強與收縮速度加快，均可使心肌的機械作工增加而增加心肌耗氧量。臨床上將影響耗氧量的主要因素簡化為“三項乘積”（收縮壓×心率×左心室射血時間）或“二項乘積”（收縮壓×心率）作為粗略估計心肌耗氧量的指標(biāo)?？剐慕g痛藥物從心絞痛的病理生理基礎(chǔ)可見降低心肌耗氧量、擴張冠狀動脈、改善冠脈供血是緩解心絞痛的主要治療對策。冠狀動脈粥樣硬化斑塊變化、血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素，臨床應(yīng)用抗血小板藥、抗血栓藥，也有助于心絞痛的防治。抗心絞痛藥根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機理，抗心絞痛藥物可分為：硝酸酯及亞硝酸酯類；鈣離子拮抗劑和β受體阻斷劑類。1、硝酸酯及亞硝酸酯類：本類藥物均有硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，脂溶性高，分子中的-O-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。本類藥物中以硝酸甘油最常用。此外，還有硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯和戊四硝酯等。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：抗心絞痛藥物硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮（NO），NO具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，可松弛血管平滑肌?，F(xiàn)已證明，NO為內(nèi)皮衍生的松弛因子（EDRF），在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對冠狀動脈病處于痙攣狀態(tài)血管的松弛作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強于對正常血管段的作用。抗心絞痛藥物硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后會出現(xiàn)耐受性。耐受性的發(fā)生可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給予硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。若在使用硝酸酯類藥物的同時，給予保護體內(nèi)硫醇類的化合物1,4-二巰基-3,3-丁二醇，就不易產(chǎn)生耐藥性。硝酸酯的作用比亞硝酸酯強，可能是由于前者較易吸收。硝酸酯及亞硝酸酯都易經(jīng)粘膜或皮膚吸收，口服吸收較好，但經(jīng)肝臟首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動力學(xué)特點是吸收快、起效快。本類藥物在肝臟被谷光甘肽、有機硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖醛酸結(jié)合，主要為經(jīng)腎臟排泄，其次為膽汁排泄?？剐慕g痛藥物硝酸甘油：化學(xué)名為1,2,3-丙三醇三硝酸酯；其是硝酸酯類的代表藥，用于治療心絞痛已有一百多年的歷史，由于其具有起效快，療效肯定，使用方便、經(jīng)濟等優(yōu)點，至今仍是防治心絞痛最常用的藥物。體內(nèi)過程：硝酸甘油因受首關(guān)效應(yīng)等的影響，生物利用度僅為8％，故臨床上不口服用藥。因其脂溶性高舌下含服極易通過口腔粘膜吸收，血藥濃度很快達(dá)峰值，含服后1-2min即可起效，療效持續(xù)20-30min，t1/2為2-4min。硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用2％硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂皮膚或貼在胸部皮膚，有效濃度可持續(xù)較長時間。硝酸甘油在肝內(nèi)經(jīng)谷光甘肽-有機硝酸酯還原酶還原成水溶性較高的二硝酸代謝物，少量為一硝酸代謝物及無機亞硝酸鹽，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合由抗心絞痛藥物腎臟排出。二硝酸代謝物具有較弱的舒張血管作用，僅為硝酸甘油的1/10。也有研究認(rèn)為硝酸甘油在血管和肝外組織中代謝。藥理作用：硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，但對不同組織器官的選擇性有差別，以對血管平滑肌的作用最顯著。由于硝酸甘油擴張了體循環(huán)血管及冠狀血管，因而具有如下作用：（1）降低心肌耗氧量：最小有效量的硝酸甘油即可明顯擴張靜脈血管，特別是較大的靜脈血管，從而減少回心血量，降低了心臟的前負(fù)荷，心臟容積縮小，心室內(nèi)壓減少，心室壁張力降低，射血時間縮短，心肌耗氧量減少。稍大劑量的硝酸甘油也可顯著舒張動脈血管，特別是較大的動脈血管，動脈血管的舒張降低了心臟的射血阻力，從而降低了左室內(nèi)壓和心室壁張力，降低心肌耗氧量。抗心絞痛藥物（2）擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血液灌注：硝酸甘油選擇性擴張較大的心外膜血管，輸送血管及側(cè)支血管，尤其在冠狀動脈痙攣時最為明顯，而對阻力血管的舒張作用較弱。當(dāng)冠狀動脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧、代謝產(chǎn)物堆積而處于舒張狀態(tài)。這樣，非缺血區(qū)阻力就比缺血區(qū)大，用藥后血液將順壓力差從輸送血管經(jīng)側(cè)支血管流向缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。（3）降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性：冠狀動脈從心外膜呈直角分支，貫穿心室壁成網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜下。因此，內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及室內(nèi)壓力的影響。當(dāng)心絞痛發(fā)作時，因心肌組織缺血缺氧，左室舒張末壓增高，降低了心外膜血流與心內(nèi)膜血流的壓力差，因此，心內(nèi)膜下區(qū)域缺血更為嚴(yán)重。硝酸甘油擴張靜脈血管，減少回心血量，降低心室內(nèi)壓；抗心絞痛藥物擴張動脈血管，降低心室壁張力，從而增加了心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注壓，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。（4）保護缺血的心肌細(xì)胞減輕缺血損傷：硝酸甘油釋放NO，促進內(nèi)源性的PGI2，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等物質(zhì)生成與釋放，這些物質(zhì)對心肌細(xì)胞均具有直接保護作用。硝酸甘油不僅保護心肌，減輕缺血損傷，縮小心肌梗死范圍，改善左室重構(gòu)，還能增強人及動物缺血心肌的電穩(wěn)定性，提高室顫閾，消除折返，改善房室傳導(dǎo)等，減少心肌缺血合并癥。作用機制：硝酸甘油作為一氧化氮NO供體，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)經(jīng)谷光甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化釋放出NO。NO的受體是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性中心的Fe2+，二者結(jié)合后可激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使cGMP的含量，進而激活cGMP依賴性蛋白激酶，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和外Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少使肌球蛋白抗心絞痛藥物輕鏈去磷酸化而松弛血管平滑肌。硝酸甘油通過與內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張因子相同的作用機制松弛平滑肌而又不依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此在內(nèi)皮有病變的血管仍可發(fā)揮作用。硝酸甘油擴血管作用中還有PGI2和細(xì)胞膜超極化的機制參與。有研究證明硝酸甘油擴張離體血管、降低在體動脈血壓及臨床病人應(yīng)用后所致的搏動性頭痛都與促進降鈣素基因相關(guān)肽的合成及釋放有關(guān)。降鈣素基因相關(guān)肽廣泛分布于心血管系統(tǒng)，是感覺神經(jīng)的重要遞質(zhì)之一。降鈣素基因相關(guān)肽能激活血管平滑肌細(xì)胞的ATP敏感型鉀通道，從而使平滑肌細(xì)胞膜超極化，產(chǎn)生強烈的擴血管效應(yīng)。此外，硝酸甘油通過產(chǎn)生NO而抑制血小板聚集，粘附，也有利于冠心病的治療。臨床應(yīng)用：舌下含服硝酸甘油能迅速緩解各種類型心絞痛?？剐慕g痛藥物不良反應(yīng)及注意事項：多數(shù)不良反應(yīng)是由其血管舒張作用所引起，如頭、面，頸，皮膚，血管擴張可引起暫時性面頰部皮膚潮紅，腦膜血管舒張引起搏動性頭痛，眼內(nèi)血管舒張則可升高眼內(nèi)壓等。大劑量可出現(xiàn)直立性低血壓及暈厥。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動脈灌注壓過低，并可反射性興奮交感神經(jīng)，增加心率，加強心肌收縮性，反而可使耗氧量增加而加重心絞痛發(fā)作。超劑量時還會引起高鐵血紅蛋白血癥，表現(xiàn)為嘔吐、發(fā)鉗等。2、β腎上腺素受體拮抗藥β腎上腺素受體拮抗藥可使心絞痛病人心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，改善缺血性心電圖，增加患者運動耐量、減少心肌耗氧量改善缺血區(qū)代謝，縮小心肌梗死范圍。抗心絞痛藥物抗心絞痛作用：（1）降低心肌耗氧量：心肌缺血區(qū)在心絞痛發(fā)作時，心肌局部和血中兒茶酚胺含量均顯著增加，激動β腎上腺素受體，使得心肌收縮力增強，心率加快，血管收縮，使左心室后負(fù)荷增加，從而使心肌耗氧量增加。同時因心率加快，心室舒張時間相對縮短，使冠脈血流量減少，因而加重心肌缺氧。β腎上腺素受體拮抗藥通過拮抗β腎上腺素受體使心肌收縮力減弱，心肌纖維縮短速度減慢，心率減慢及血壓降低，可明顯減少心肌耗氧量。但它抑制心肌收縮力可增加心室容積，同時因收縮力減弱心室射血時間延長，導(dǎo)致心肌耗氧增加，但總效應(yīng)仍是減少心肌耗氧量。臨床觀察，對心率減慢，舒張期延長和收縮力減弱明顯的病人療效最好。如用心房起搏方法加快心率，普萘洛爾就失去抗心絞痛作用，說明其心絞痛作用與減慢心率有關(guān)?？剐慕g痛藥物（2）改善心肌缺血區(qū)供血：本類藥能降低心肌耗氧量，擴張冠脈血管，促使血液流向已代償性擴張的缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)血流量。其次，由于減慢心率，心舒張期相對延長，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。此外，也可增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注量。此外，本類藥物因拮抗β腎上腺素受體，可抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸含量；改善心肌缺血區(qū)對葡萄糖的攝取及利用，改善糖代謝，減少耗氧；促進氧合血紅蛋白結(jié)合氧的解離而增加組織供氧。臨床應(yīng)用：用于心絞痛。尤其是用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定性心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，對伴有心律失常及高血壓者尤為