SubjectDispenseCodeNo.文件名稱：紫杉醇工藝規(guī)程分發(fā)編號(hào)：CodeNo.PageNo.PrintingNo.文件編碼：TS-P-PA-0001-01頁(yè)數(shù)：共66頁(yè)第1頁(yè)印刷數(shù)：PreparationUnitPreparedbyDateofpreparation制訂部門(mén)：生產(chǎn)技術(shù)部制訂人：制訂日期：CheckedUnitCheckedbyDateofCheck審核：生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理審核人：審核日期：FormCheckUnitCheckedbyDateofCheck形式審核：質(zhì)量保證部審核人：審核日期：ApprovalApprovedbyDateofapproval批準(zhǔn)：生產(chǎn)副總經(jīng)理批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：ApprovalApprovedbyDateofapproval批準(zhǔn)：質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：IssueUnitSecretClassEffectiveDate頒發(fā)部門(mén)：質(zhì)量保證部密級(jí)：絕密生效日期：Dispense分發(fā)：□總經(jīng)理（）□質(zhì)量總監(jiān)（）□生產(chǎn)副總經(jīng)理（）□行政副總經(jīng)理（）□質(zhì)量保證部（）□質(zhì)量檢驗(yàn)部（）□生產(chǎn)技術(shù)部（）□生產(chǎn)車(chē)間（）□供應(yīng)部（）□行政部（）□銷售部（）□設(shè)備部（）□財(cái)務(wù)部（）HistoryofDocumentRevise文件修改歷史ReviseddateReasonforReviseSupersedes修改日期修改原因原文件編碼公司文件體系變更；TS-P-001-022．按照cGMP要求進(jìn)行完善。目錄1.概述……………………32.產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格、批量、生產(chǎn)地點(diǎn)……………33.工藝規(guī)程編制依據(jù)……………………54.生產(chǎn)工藝流程圖………………………65.各生產(chǎn)操作步驟的工藝參數(shù)………156.工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)…………………167.工藝過(guò)程……………178.工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生…………………259.原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及儲(chǔ)存注意事項(xiàng)………………2910.中間產(chǎn)品、成品的檢驗(yàn)方法及控制…………………3911.技術(shù)安全與勞動(dòng)保護(hù)………………5312.綜合利用與“三廢”治理……………5613.操作工時(shí)與生產(chǎn)周期………………5714.勞動(dòng)組織與崗位定員………………5815.主要設(shè)備一覽表及主要設(shè)備的生產(chǎn)能力…………5916.原材料、動(dòng)力消耗定額和技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)率…………6217.關(guān)鍵生產(chǎn)操作步驟、關(guān)鍵中間體及關(guān)鍵生產(chǎn)操作步驟的收率計(jì)算………………6318.附錄…………………651.概述TS-P-001-022年正常生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)及工藝回顧性驗(yàn)證考察，證明擬訂的紫杉醇工藝路線是可行、合理及穩(wěn)定的，擬訂的各項(xiàng)工藝參數(shù)能有效地控制生產(chǎn)過(guò)程，保證生產(chǎn)中各中間產(chǎn)品的質(zhì)量，能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇成品。同時(shí)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、收率指標(biāo)、質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到了預(yù)期的要求。紫杉醇成品經(jīng)過(guò)6個(gè)月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和24個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量是穩(wěn)定的。通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝路線及產(chǎn)品質(zhì)量綜合評(píng)估后，制訂正式的紫杉醇工藝規(guī)程，用于指導(dǎo)紫杉醇的生產(chǎn)。2.產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格、批量、生產(chǎn)地點(diǎn)產(chǎn)品名稱：紫杉醇漢語(yǔ)拼音：Zishanchun英文名：Paclitaxel化學(xué)命名：美國(guó)藥典命名：Benzenepropanoicacid,-(benzoylamino)--hydroxy-,6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester,[2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-.(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5H-cyclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-5-one6,12b-diacetate,12-benzoate,9-esterwith(2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中命名：(2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-()-2--1,7--9-氧代-5,20-環(huán)氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯結(jié)構(gòu)式：OOCH'NH'2CHOH1'CoOHH3CHCO18O1011121991713CH3OH1516H78141362HOH45HHOOO20OCOCCH3分子式：C47H51NO14分子量：性狀：本品為白色或類白色粉末；無(wú)臭，無(wú)味。本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。類別：抗腫瘤藥。劑型：原料藥。成品包裝規(guī)格：500克/袋或客戶要求。批量：約1000克/批成紫杉醇品生產(chǎn)地點(diǎn)：紫杉醇生產(chǎn)車(chē)間3.工藝規(guī)程編制依據(jù)中華人民共和國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)藥典現(xiàn)行版ICHQ7A《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南（20018章紫杉醇生產(chǎn)工藝規(guī)程（TS-P-001-02）紫杉醇穩(wěn)定性試驗(yàn)考察報(bào)告紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（USP）TS-QA-PA-1001-01紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)）TS-QA-PA-1002-01紫杉醇工作對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-QA-PA-1003-01紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（EP）TS-QA-PA-1004-01紫杉醇工藝再驗(yàn)證報(bào)告VR-3-001-20064.生產(chǎn)工藝流程圖工藝流程總圖紫杉醇粗品原料或返回的粗品A柱層析混合溶媒HPLC檢測(cè)含紫杉醇組分減壓濃縮HPLC檢測(cè)粗品B加a.溶解滅菌注射用水低溫結(jié)晶減壓濃縮母液離心分離HPLC檢測(cè)粗品A加b.溶解濾餅返回粗品A生產(chǎn)操作步驟減壓濃縮粗品C加c.溶解d.低溫結(jié)晶減壓濃縮離心分離

母液粗品AHPLC檢測(cè)濾餅加e.溶解返回粗品A生產(chǎn)操作步驟接下頁(yè)接上頁(yè)減壓濃縮HPLC檢測(cè)

粗品D柱層析混合溶媒HPLC檢測(cè)層析E液減壓濃縮層析E液蒸干品加a.溶解滅菌注射用水低溫結(jié)晶減壓濃縮離心分離

母液HPLC檢測(cè)粗品D濾餅返回粗品D生產(chǎn)操作步驟減壓干燥HPLC檢測(cè)粗品E加b.溶解低溫結(jié)晶接下頁(yè)接上頁(yè)離心分離減壓濃縮母液濾餅粗品DHPLC檢測(cè)返回粗品D生產(chǎn)操作步驟減壓干燥粉碎取樣檢驗(yàn)紫杉醇成品內(nèi)包裝外包裝合格成品入庫(kù)圖例：潔凈室，潔凈度級(jí)別：10萬(wàn)級(jí)。各生產(chǎn)操作步驟工藝流程詳圖粗品A生產(chǎn)操作步驟紫杉醇粗品原料：總折純量a.或混合溶媒粗品A：總投料量b.c.重新配制混合溶媒GC檢測(cè)常壓柱層析回收混合溶媒HPLC檢測(cè)10-脫乙

?；?7-差向-紫杉醇面積百分比不含紫杉醇組分作為待回收混合溶媒層析B液層析A液蒸餾減壓濃縮至干d.減壓濃縮至干e.粗品B粗品AHPLC檢測(cè)10-脫乙?；?7-差向紫杉醇面積百分比粗品B生產(chǎn)操作步驟粗品A生產(chǎn)操作步驟粗品B生產(chǎn)操作步驟粗品B規(guī)定投料量a.粗品Bb.粗品B溶解滅菌注射用水c.粗品B低溫結(jié)晶d.e.離心分離母液D.濾餅減壓濃縮E.D1.棄去水層f.E1.層紫杉醇懸浮液減壓濃縮至干g.萃取、分層棄去水層h.i.粗品C減壓濃縮至干j.k.粗品C生產(chǎn)操作步驟粗品AHPLC檢測(cè)10-脫乙-7-差向紫杉醇面積百分比粗品A生產(chǎn)操作步驟紫杉醇粗品C生產(chǎn)操作步驟粗品C（規(guī)定投料量1批粗品C）a.b.溶解c.離心分離d.母液濾餅e.減壓濃縮f.g.混合溶劑h.減壓濃縮至干i.j.k.減壓濃縮至干l.m.HPLC檢測(cè)RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比粗品D粗品D生產(chǎn)操作步驟粗品AHPLC檢測(cè)含量；紫杉醇與10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇面積百分比粗品A生產(chǎn)操作步驟紫杉醇粗品D生產(chǎn)操作步驟紫杉醇粗品D：混合溶媒總折純量a.b.重新配制混合溶媒常壓柱層析GC檢測(cè)HPLC檢測(cè)峰高；紫杉醇、RtR1+RtR2面積百分比回收混合溶媒不含紫杉醇組分作為待回收混合溶媒層析E液層析D液蒸餾減壓濃縮至干c.減壓濃縮至干d.HPLC檢測(cè)

粗品DRtR1+RtR2的雜質(zhì)面層析E液蒸干品積百分比粗品D生產(chǎn)操作步驟e.f.g.h.離心分離母液接下頁(yè)B

接下頁(yè)A接上頁(yè)A接上頁(yè)B濾餅a.回收甲醇減壓干燥c.b.紫杉醇混懸液HPLC檢測(cè)外觀、純度粗品E最大單個(gè)雜質(zhì)溶解、分層棄去水層d.粗品E生產(chǎn)操作步驟減壓濃縮至干ef.HPLC檢測(cè)粗品D1RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比粗品D生產(chǎn)操作步驟圖例：潔凈室，潔凈度級(jí)別：10萬(wàn)級(jí)。紫杉醇粗品E生產(chǎn)操作步驟（按生產(chǎn)1公斤紫杉醇成品計(jì)）a.b.溶解、過(guò)濾c.離心分離母液e.濾餅g.減壓干燥f.紫杉醇懸浮液h.減壓濃縮至干i.粉碎、混合j.粗品D粗品D生產(chǎn)操作步驟紫杉醇成品HPLC檢測(cè)取樣檢驗(yàn)(全檢)內(nèi)包裝RtR1+RtR2的雜質(zhì)面積百分比外包裝圖例：合格成品入庫(kù)潔凈室，潔凈度級(jí)別：10萬(wàn)級(jí)。5.各生產(chǎn)操作步驟的工藝參數(shù)各生產(chǎn)操作步驟工藝參數(shù)控制點(diǎn)工藝參數(shù)范圍濃縮時(shí)真空度（開(kāi)始）a.粗品A生產(chǎn)操作步驟濃縮時(shí)真空度（最后）b.濃縮時(shí)水浴溫度*c.粗品B生產(chǎn)操作步驟冷凍結(jié)晶溫度d.冷凍結(jié)晶時(shí)間e.粗品C生產(chǎn)操作步驟冷凍結(jié)晶溫度f(wàn).冷凍結(jié)晶時(shí)間g.濃縮時(shí)真空度(開(kāi)始)h.濃縮時(shí)真空度(最后)i.濃縮時(shí)水浴溫度*j.冷凍結(jié)晶溫度k.粗品D生產(chǎn)操作步驟冷凍結(jié)晶時(shí)間l.粗品干燥溫度m.粗品干燥時(shí)間n.真空度（開(kāi)始）o.真空度（最后）p.冷凍結(jié)晶溫度*q.冷凍結(jié)晶時(shí)間r.成品干燥溫度（開(kāi)始）*s.粗品E生產(chǎn)操作步驟成品干燥溫度（最后）*t.成品干燥時(shí)間*u.真空度（開(kāi)始）*v.真空度（最后）*w.回收甲醇濃縮時(shí)真空度x.成品母液處理濃縮時(shí)真空度（開(kāi)始）y.濃縮時(shí)真空度（最后）z.濃縮時(shí)水浴溫度A.注：帶“*”的參數(shù)為關(guān)鍵工藝參數(shù)。6.工藝質(zhì)量控制要點(diǎn)生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量監(jiān)控紫杉醇粗品A生產(chǎn)操作步驟層析過(guò)程監(jiān)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇紫杉醇層析B液a.b.c.紫杉醇層析A液d.e.f.紫杉醇粗品D生產(chǎn)操作步驟層析過(guò)程監(jiān)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇RtR1+RtR2的雜質(zhì)其它所有單個(gè)雜質(zhì)紫杉醇層析E液g.h.i.j.紫杉醇層析D液k.——————取樣方法直接從聚乙烯塑料桶中抽取層析工序收集的洗脫液1mL取樣件數(shù)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果確定。7.工藝過(guò)程概述最終產(chǎn)品紫杉醇是經(jīng)過(guò)粗品A生產(chǎn)操作步驟、粗品B生產(chǎn)操作步驟、粗品C生產(chǎn)DE5D生產(chǎn)操作步驟和粗品E生產(chǎn)操作步驟，關(guān)鍵中間產(chǎn)品是紫杉醇粗品D和紫杉醇粗品E。各生產(chǎn)操作步驟的詳細(xì)操作過(guò)程粗品A生產(chǎn)操作步驟詳細(xì)操作過(guò)程稱取規(guī)定量的紫杉醇粗品原料（見(jiàn)下表，實(shí)際投料時(shí)，紫杉醇粗品原料與其他生產(chǎn)操作步驟返回的紫杉醇粗品A粗品名稱紫杉醇粗品原料紫杉醇粗品A粗品重量（g）——a.總折純量（g）b.c.將紫杉醇粗品原料用配制好的混合溶媒溶解，溶解粗品原料的混合溶媒用量為d.原料溶液交“層析室”進(jìn)行層析；在兩個(gè)e.硅膠配料桶中分別加入f.混合溶媒，將g.硅膠平均分到兩個(gè)桶中，用攪拌棒攪拌混勻后，迅速加入層析柱中，靜置過(guò)夜；在層析柱液面上放置一張直徑比層析柱內(nèi)徑略小的濾紙，將粗品溶液小心地加到濾紙上；打開(kāi)層析柱下部的開(kāi)關(guān)，同時(shí)從層析柱上方加入混合溶媒開(kāi)始層析，最初收集的無(wú)色透明層析液和第一個(gè)色環(huán)到達(dá)層析柱底部時(shí)所收集的層析液均倒入待回收混合溶媒儲(chǔ)罐；當(dāng)紅色環(huán)到達(dá)層析柱底部時(shí)，改用h.層析液收集桶收集；對(duì)i.層析液收集桶中收集的層析液用HPLC檢測(cè)，根據(jù)HPLC檢測(cè)結(jié)果，將含有紫杉醇的層析液分成層析A液和層析B液“濃縮精制室”收混合溶媒儲(chǔ)罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中殘留混合溶媒，將層析柱中的硅膠卸出，交回收工段回收混合溶媒；將層析A液和層析Bj.k.的條件下濃縮至層析液收集桶中的層析液全部進(jìn)入圓底燒瓶，并濃縮至粘稠；控制水浴溫度在a.，將真空度升到b.以上，濃縮至干，分別得到粗品A和目標(biāo)產(chǎn)物粗品BB進(jìn)入粗品BA返回粗品A生產(chǎn)操作步驟。粗品B生產(chǎn)操作步驟詳細(xì)操作過(guò)程稱取規(guī)定量的粗品B（粗品B生產(chǎn)操作步驟規(guī)定的投料量為c.粗品B，即1~2批粗品B用d.粗品B）溶解后轉(zhuǎn)入結(jié)晶鍋內(nèi)。在攪拌棒攪拌下緩緩加入滅菌注射用水（e.粗品B將結(jié)晶鍋放入低溫冰柜中，在溫度為f.的條件下進(jìn)行冷凍結(jié)晶，當(dāng)出現(xiàn)部份結(jié)晶后，再次對(duì)結(jié)晶料液進(jìn)行攪拌；總的冷凍結(jié)晶時(shí)間控制在g.小時(shí)；將結(jié)晶料液用離心機(jī)進(jìn)行分離，并用h.的冷凍甲醇i.洗滌濾餅，甩干后取出濾餅，在濾餅中加入j.，攪拌溶解后將溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置分層，將k.層分到圓底燒瓶中，l.溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度m.，真空度n.濃縮至接近干燥時(shí)，將真空度升到o.以上濃縮至干，得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品CC直接進(jìn)入粗品C生產(chǎn)操作步驟作進(jìn)一步純化；p.q.MPa回收r.加入s.進(jìn)行萃取，充分振搖后轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置分層，將t.層分到圓底燒瓶中，棄去水層；將u.溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在溫度v.w.x.以上濃縮至干，得到粗品A，稱重，請(qǐng)檢；粗品A返回粗品A生產(chǎn)操作步驟。粗品C生產(chǎn)操作步驟詳細(xì)操作過(guò)程稱取規(guī)定量的粗品C（粗品C生產(chǎn)操作步驟規(guī)定的投料量為1批粗品C在粗品Cy.粗品Cz.粗品CA.條件下冷凍結(jié)晶,總的冷凍結(jié)晶時(shí)間控制在12~24小時(shí)；將結(jié)晶料液用離心機(jī)進(jìn)行分離，得到濾餅；在濾餅中加入a.，攪拌溶解后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度b.，真空度c.的條件下濃縮至接近干燥時(shí)，將真空度升到d.以上濃縮至干，得目標(biāo)產(chǎn)物粗品D，稱重，請(qǐng)檢；合格的粗品D進(jìn)入粗品D生產(chǎn)操作步驟；將結(jié)晶母液抽入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在水浴溫度e.，真空度f(wàn).以上濃縮至基本蒸干，加入g.，振搖溶解后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度h.，真空度i.的條件下濃縮至接近干燥時(shí)，將真空度升到j(luò).以上濃縮至干，得到粗品AA返回粗品A生產(chǎn)操作步驟。粗品D生產(chǎn)操作步驟（層析、濃縮）詳細(xì)操作過(guò)程稱取規(guī)定量的粗品D（投料量為紫杉醇總折純量k.l.溶解后，交“層析室”進(jìn)行層析；在兩個(gè)m.硅膠配料桶中分別加入n.o.混勻后，迅速加入層析柱中，靜置過(guò)夜；在層析柱液面上放置一張直徑比層析柱內(nèi)徑略小的濾紙，將粗品溶液小心地加到濾紙上；p.；對(duì)q.層析液收集桶收集的層析液用HPLCHPLC析液分成層析E液和層析D“濃縮精制室”混合溶媒儲(chǔ)罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中殘留溶媒，將層析柱中的硅膠卸出，交回收工段回收混合溶媒；將層析E液和層析D液分別抽入圓底燒瓶中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度r.s.的條件下濃縮至層析液收集桶中的層析液全部進(jìn)入圓底燒瓶，并濃縮至粘稠；控制水浴溫度不變，將真空度升到a.以上，濃縮至干，得到層析E液蒸干品，稱重，按b.DD返回到相應(yīng)的生產(chǎn)操作步驟。粗品D生產(chǎn)操作步驟（結(jié)晶、干燥及母液處理）詳細(xì)操作過(guò)程在層析E液蒸干品中加入c.層析Ed.在攪拌下緩緩加入計(jì)算量的滅菌注射用水（e.層析E低溫冰柜，在f.冷凍結(jié)晶，當(dāng)出現(xiàn)部份結(jié)晶后，再次攪拌，總的冷凍結(jié)晶時(shí)間控制在g.小時(shí)；將結(jié)晶料液進(jìn)行離心分離，并用h.的冷凍甲醇洗滌濾餅；將濾餅放入不銹鋼盤(pán)中，套上綢布口袋，放入真空干燥箱中，用水環(huán)式真空泵進(jìn)行真空干燥，干燥時(shí)真空度保持在i.以上干燥j.小時(shí)后，將裝有k.的培養(yǎng)皿放入真空干燥箱底層繼續(xù)干燥l.m.以上，繼續(xù)干燥n.在整個(gè)干燥過(guò)程中，真空干燥箱的內(nèi)溫都應(yīng)該保持在o.以下；將干燥好的粗品E稱重，請(qǐng)驗(yàn)；粗品E的一次性收率應(yīng)不小于p.；將結(jié)晶母液在水浴溫度q.，真空度r.蒸去甲醇，加入s.u.，充分振搖，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置分層后，將t.層分到圓底燒瓶中，棄去水層；將二氯甲烷溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度v.w.度升到x.DD返回粗品D生產(chǎn)操作步驟。粗品E生產(chǎn)操作步驟詳細(xì)操作過(guò)程稱取規(guī)定量的紫杉醇粗品E（規(guī)定量：y.克紫杉醇粗品E）置于結(jié)晶鍋中，加入z.（規(guī)定使用量：A.粗品E將砂芯漏斗置于抽濾瓶上，在砂芯漏斗中放入二層孔徑為a.微米的微孔濾膜，將料液抽濾后置于結(jié)晶鍋中，蓋上結(jié)晶鍋蓋子，放入低溫冰柜，在溫度為b.條件下冷凍結(jié)晶，當(dāng)出現(xiàn)部份結(jié)晶后，將料液攪拌均勻后繼續(xù)冷凍結(jié)晶；總的結(jié)晶時(shí)間控制在c.小時(shí)，結(jié)晶過(guò)程中用固態(tài)數(shù)據(jù)記錄儀記錄結(jié)晶溫度；對(duì)結(jié)晶料液進(jìn)行離心分離，得到濾餅，將濾餅放在不銹鋼盤(pán)中，套上綢布袋，放入真空干燥箱中，用水環(huán)式真空泵進(jìn)行減壓干燥，真空度保持在d.以上干燥e.小時(shí)后，改用機(jī)械真空泵，真空度保持在f.以上，并將裝有g(shù).的培養(yǎng)皿放入真空干燥箱底層，繼續(xù)干燥h.小時(shí)；將干燥后的成品用粉碎機(jī)粉碎后，置于不銹鋼盤(pán)中，繼續(xù)干燥i.小時(shí)；在整個(gè)干燥過(guò)程中，真空干燥箱內(nèi)溫度都應(yīng)該保持在j.以下，當(dāng)累計(jì)干燥時(shí)間達(dá)到k.小時(shí)后，真空干燥箱內(nèi)的溫度應(yīng)保持在l.之間，以保證成品的干燥效果；干燥過(guò)程結(jié)束，得到紫杉醇成品；將紫杉醇成品裝袋，稱重，請(qǐng)檢，并以該時(shí)間作為產(chǎn)品的生產(chǎn)日期。紫杉醇成品的一次性收率應(yīng)不小于m.，粗品E生產(chǎn)操作步驟的總收率應(yīng)不小于n.；將結(jié)晶母液在o.，真空度p.蒸去甲醇后，加入q.，充分振搖，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜置分層后，將r.層分到圓底燒瓶中，棄去水層；將s.溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在水浴溫度t.，真空度u.濃縮至接近干燥時(shí)，將真空度升到v.以上濃縮至干，得到粗品D，稱重，請(qǐng)檢，粗品D返回粗品D生產(chǎn)操作步驟。成品包裝操作過(guò)程成品干燥結(jié)束后，將干燥好的成品裝入藥用聚乙烯袋中，稱重，放在潔凈室的內(nèi)包裝室指定待檢區(qū)域，請(qǐng)驗(yàn)；當(dāng)質(zhì)量檢驗(yàn)部取樣后，按包裝指令的要求將成品進(jìn)行包裝，稱重，用塑料封口機(jī)封口，仔細(xì)檢查，確認(rèn)封口牢固；將封裝好成品的藥用聚乙烯薄膜袋外面再套上一個(gè)藥用聚乙烯薄膜袋，用塑料封口機(jī)封口，仔細(xì)檢查，確認(rèn)封口牢固；將封裝好的成品通過(guò)潔凈室的成品傳遞窗傳遞到外包裝室；將裝有成品并且封好口的藥用聚乙烯薄膜袋裝入鋁-檢查，確認(rèn)封口牢固；剩余的產(chǎn)品零頭也按同樣的方法進(jìn)行包裝；在成品和零頭的外包裝上粘貼內(nèi)部標(biāo)簽，在標(biāo)簽上標(biāo)明品名、批號(hào)、凈重、日期、操作人和復(fù)核人，并仔細(xì)檢查標(biāo)簽的正確性，必須一人檢查，一人復(fù)核，核對(duì)無(wú)誤后，將標(biāo)簽端正適中地貼在鋁-塑復(fù)合膜袋上；包裝好的成品按《成品寄庫(kù)、入庫(kù)、儲(chǔ)存、發(fā)放管理規(guī)定》中的相關(guān)要求辦理寄庫(kù)手續(xù)；生產(chǎn)車(chē)間在接到銷售部《成品銷售通知書(shū)》和質(zhì)量檢驗(yàn)部的合格報(bào)告書(shū)后，下達(dá)成品包裝指令，按照包裝指令領(lǐng)取標(biāo)簽，并根據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行分裝；由工藝員憑成品包裝指令到質(zhì)量保證部領(lǐng)取規(guī)定數(shù)量的標(biāo)簽，每一種包裝規(guī)格領(lǐng)取的標(biāo)簽數(shù)量為包裝數(shù)量+1人復(fù)核，核對(duì)無(wú)誤后，將標(biāo)簽端正適中地貼在包好成品的鋁-塑復(fù)合膜袋上；剩余的1張粘貼在“成品分裝操作原始記錄”的“貼標(biāo)簽處”/和寄庫(kù)手續(xù)。柱層析用混合溶媒配制操作過(guò)程配制柱層析用混合溶媒的比例要求：a.，允許誤差b.使用新溶劑配制混合溶媒·根據(jù)混合溶媒的實(shí)際需要量計(jì)算出二氯甲烷、乙酸乙酯和異丙醇的體積：c.·將計(jì)算量的各種原料用泵加入混合溶媒配制罐中后，啟動(dòng)循環(huán)泵循環(huán)攪拌d.分鐘，請(qǐng)驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果可以對(duì)組分進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以符合要求；使用回收的混合溶媒配制柱層析用混合溶媒·動(dòng)循環(huán)泵循環(huán)攪拌e.分鐘后，請(qǐng)檢，根據(jù)回收混合溶媒總體積和檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算出回收混合溶媒中各組分的體積：a.·將實(shí)際回收混合溶媒的三種組分的比例與規(guī)定的混合溶媒三種組分的比例進(jìn)行比較，以超過(guò)規(guī)定百分比最多的組分為基準(zhǔn)，用規(guī)定的混合溶媒三種組分的百分比，計(jì)算出另外兩種組分的體積，再計(jì)算出這兩種組分需要補(bǔ)加的量。將需要補(bǔ)加的兩種組分用泵加入混合溶媒配制罐，再次啟動(dòng)循環(huán)泵循環(huán)攪拌均勻后請(qǐng)驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，決定是否需要再次對(duì)混合溶媒的比例進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。待回收混合溶媒的回收將層析崗位送來(lái)的待回收混合溶媒用泵送入溶劑回收罐中，待回收混合溶媒的量不得超過(guò)混合溶媒回收罐的b.；開(kāi)啟溶劑回收罐夾套油浴加熱器開(kāi)關(guān)，開(kāi)啟冷水機(jī)組，控制溶劑回收罐夾套油浴溫度在c.,開(kāi)始回收混合溶媒；在回收過(guò)程中，當(dāng)混合溶媒回收罐中的待回收混合溶媒減少時(shí)，隨時(shí)啟動(dòng)溶劑泵將待回收混合溶媒送入混合溶媒回收罐，直至回收工作完成；回收混合溶媒由質(zhì)量檢驗(yàn)部檢驗(yàn)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可以用于混合溶媒的配制。硅膠中殘留混合溶媒的回收將層析崗位送來(lái)的硅膠置于雙錐干燥器后，將雙錐干燥器密封；按《雙錐真空干燥機(jī)操作、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序》操作雙錐真空干燥機(jī)，控制油浴溫度為d.，開(kāi)始時(shí)真空度約為e.進(jìn)行混合溶媒的回收，最后應(yīng)逐步將真空度升高至f.以上，直至將硅膠中殘留的混合溶媒完全回收；從雙錐真空干燥機(jī)中卸出硅膠，送垃圾處理場(chǎng)；各生產(chǎn)操作步驟返回的粗品A的使用規(guī)定從各個(gè)生產(chǎn)操作步驟得到的紫杉醇粗品A不能混合到紫杉醇粗品原料中作為投料的AB經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)合格后，可以進(jìn)入正常生產(chǎn)批號(hào)；采用返回的粗品A層析后得到的粗品A品完全分開(kāi)，并集中進(jìn)行單獨(dú)生產(chǎn)或直接銷售，得到的最終產(chǎn)品供應(yīng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。工作對(duì)照品的生產(chǎn)紫杉醇工作對(duì)照品是采用符合USP到的，紫杉醇工作對(duì)照品的重結(jié)晶生產(chǎn)工藝與紫杉醇成品的生產(chǎn)工藝完全一樣，當(dāng)生產(chǎn)的紫杉醇工作對(duì)照品經(jīng)過(guò)規(guī)定的檢驗(yàn)，完全符合紫杉醇工作對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以作為紫杉醇工作對(duì)照品使用。8.工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生潔凈室工藝衛(wèi)生紫杉醇生產(chǎn)車(chē)間潔凈室潔凈度級(jí)別為10萬(wàn)級(jí)。操作人員著裝及衛(wèi)生要求進(jìn)入潔凈室的操作人員必須戴口罩、潔凈帽，女員工的長(zhǎng)發(fā)必須盤(pán)在工作帽中，穿潔凈服和潔凈鞋套；離開(kāi)潔凈室時(shí)必須更換成原來(lái)的工作服，潔凈服不得穿出潔凈室；在穿潔凈服前，必須先將手洗干凈；穿好潔凈服后，在手消毒室用自動(dòng)消毒器對(duì)手進(jìn)行消毒后，才能進(jìn)入工作場(chǎng)所進(jìn)行操作；直接或間接接觸藥品的員工每年至少體檢一次，確保身體健康；不得患傳染病、隱性傳染病或皮膚疾病，不得有開(kāi)放性傷口；當(dāng)發(fā)現(xiàn)操作人員患有傳染病、隱性傳染病、皮膚疾病或有開(kāi)放性傷口時(shí)，應(yīng)立即調(diào)離生產(chǎn)工作崗位，進(jìn)行必要的治療，當(dāng)身體恢復(fù)健康、并有醫(yī)生的健康證明，確定身體健康后方可返回潔凈室崗位工作，以保證產(chǎn)品質(zhì)量；在潔凈室工作的操作人員當(dāng)患有一般的疾病時(shí)，例如傷風(fēng)感冒、腹瀉等，必須暫時(shí)調(diào)離潔凈室工作崗位，待身體恢復(fù)健康后才能進(jìn)入潔凈室工作；當(dāng)操作人員進(jìn)入潔凈室工作時(shí)，不得化妝和佩帶各種飾物、手表等，并要勤洗頭、洗澡、剪指甲、刮胡須，不得留長(zhǎng)指甲；不得在工作崗位抽煙、吃食品。潔凈室內(nèi)使用的設(shè)備應(yīng)選用不會(huì)脫落異物的材質(zhì)制做設(shè)備，如不銹鋼或玻璃等，設(shè)備表面應(yīng)光滑平整，便于拆卸與清潔；生產(chǎn)過(guò)程中使用的設(shè)備、容器和工器具必須按標(biāo)準(zhǔn)操作程序的要求進(jìn)行清潔，已經(jīng)清洗干凈的設(shè)備、容器和工器具必須加蓋或加塞，防止發(fā)生污染，并注明清潔狀態(tài)和有效期；使用后的容器和工器具都要存放在規(guī)定的地方；設(shè)備、管道表面無(wú)污跡、灰塵，無(wú)跑、冒、滴、漏現(xiàn)象；生產(chǎn)設(shè)備所使用的潤(rùn)滑油必須按《潤(rùn)滑管理規(guī)定》使用，以防對(duì)產(chǎn)品造成污染；所有裝有物料的設(shè)備及容器至少應(yīng)有物料名稱、批號(hào)或數(shù)量等標(biāo)識(shí)，防止差錯(cuò)；進(jìn)入潔凈室的管道與潔凈室的墻壁之間必須密封良好，不得泄漏；進(jìn)出潔凈室的物料必須按規(guī)定的通道進(jìn)出，物料存放處應(yīng)有明顯的標(biāo)示，并堆碼整齊，剩余的物料應(yīng)及時(shí)退庫(kù)；洗滌池的下水管必須有存水彎，以阻擋外界對(duì)潔凈室的污染；10Pa應(yīng)作好記錄；潔凈室的溫度與濕度必須控制，溫度應(yīng)控制在18~26℃，相對(duì)濕度應(yīng)控制在45~65%的范圍內(nèi)，在使用潔凈室時(shí)，每天應(yīng)作好記錄；8人；潔凈室在每周操作前應(yīng)開(kāi)啟臭氧發(fā)生器90分鐘進(jìn)行消毒滅菌，消毒滅菌結(jié)束后，應(yīng)等待30分鐘，當(dāng)臭氧被置換完后才能進(jìn)入潔凈室；生產(chǎn)結(jié)束后，必須對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行嚴(yán)格清場(chǎng)，符合規(guī)定并取得清場(chǎng)合格證后才能進(jìn)行下一步的生產(chǎn)；定期對(duì)潔凈室內(nèi)空氣的潔凈度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。潔凈室環(huán)境衛(wèi)生清潔范圍、清潔周期和清潔的操作順序地面、桌面、設(shè)備內(nèi)外表面及管理表面每天工作完成后進(jìn)行清潔；傳遞窗每天使用前后進(jìn)行清潔；洗滌池每次使用后進(jìn)行清潔；墻面、門(mén)、窗、頂棚、燈具、桌面、地面、設(shè)備及管理表面在使用過(guò)程中每周進(jìn)行一次清潔；初效/中效過(guò)濾器：在連續(xù)使用過(guò)程中每月進(jìn)行一次清洗；70%時(shí)，在對(duì)初效/中效過(guò)濾器進(jìn)行清潔后仍然不能滿足要求，說(shuō)明高效過(guò)濾器已經(jīng)堵塞，應(yīng)及時(shí)更換；清潔工作的順序在清潔工作時(shí)，必須按照先清潔設(shè)備內(nèi)表面，設(shè)備外表面，再清潔天花板，桌面，墻面，最后清潔地面的順序進(jìn)行。清潔和消毒的規(guī)定桌面、傳遞窗、設(shè)備外表面先用飲用水清潔，再消毒；消毒采用75%乙醇/3％雙氧水/%苯扎溴銨，任意兩種消毒液交替使用；地面、墻面、燈具表面、頂棚5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液，兩種消毒液交替使用；設(shè)備內(nèi)表面·結(jié)晶鍋、粉碎機(jī)和離心機(jī)用甲醇淋洗干凈；·真空干燥箱先用飲用水清潔，再消毒，消毒采用75%乙醇/3％雙氧水/%苯扎溴銨，任意兩種消毒液每月交替使用；·工作。洗滌池及下水口5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液擦拭，然后將消毒液倒入下水口中，對(duì)下水管道進(jìn)行消毒，兩種消毒液每月交替使用；送風(fēng)口、回風(fēng)口、排風(fēng)口5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液，兩種消毒液每月交替使用；初效/中效過(guò)濾器：用飲用水沖洗干凈；70%時(shí)，在對(duì)初效/中效過(guò)濾器進(jìn)行清潔后仍然不能滿足要求，說(shuō)明高效過(guò)濾器已經(jīng)堵塞，應(yīng)及時(shí)更換。消毒滅菌周期消毒劑的配制規(guī)定·乙醇；按75%的比例配制；·雙氧水；按3%的比例配制；·苯扎溴銨：按%的比例配制；·甲酚皂和苯酚溶液：按5%的比例配制；消毒劑消毒周期·1個(gè)月；·洗滌池及下水口：每周一次；·設(shè)備內(nèi)表面：每周一次。清潔工具一次性白色抹布、淺藍(lán)色抹布、深藍(lán)色抹布和拖把。9.原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及儲(chǔ)存注意事項(xiàng)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)紫杉醇粗品原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼Y01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《紫杉醇粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》外觀棕黃色至類白色粉末或塊狀物鑒別（HPLC法）與紫杉醇對(duì)照品溶液的主峰保留時(shí)間一致三尖杉寧堿不得大于a.有關(guān)物質(zhì)10-脫乙酰-7-差向紫杉醇不得大于b.總雜質(zhì)不得大于c.含量e.儲(chǔ)存條件常溫、干燥處儲(chǔ)存；儲(chǔ)存期1年輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)二氯甲烷項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格工業(yè)級(jí)（合格品）外觀清晰，無(wú)懸浮物，無(wú)機(jī)械雜質(zhì)的液體鑒別（GC法）在純度測(cè)定圖譜中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與分析純g.主峰的保留時(shí)間一致色度不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度不得小于j.儲(chǔ)存條件防火防爆，常溫，密閉儲(chǔ)存；復(fù)驗(yàn)期1年乙酸乙酯項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F02標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格工業(yè)級(jí)（合格品）外觀透明液體，無(wú)懸浮雜質(zhì)鑒別（GC法）在純度測(cè)定圖譜中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與分析純b.主峰的保留時(shí)間一致色度不得大于c.水分（KF）不得大于d.純度不得小于e.儲(chǔ)存條件防火防爆，常溫，密閉儲(chǔ)存；復(fù)驗(yàn)期1年異丙醇項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F03標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格工業(yè)級(jí)（合格品）外觀透明液體，無(wú)機(jī)械雜質(zhì)鑒別（GC法）在純度測(cè)定圖譜中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與分析純g.主峰的保留時(shí)間一致色度不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度%不得小于j.儲(chǔ)存條件防火防爆，常溫，密閉儲(chǔ)存；復(fù)驗(yàn)期1年柱層析硅膠項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F04標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格試劑級(jí)外觀白色、松散無(wú)定型顆粒酸堿度pH：b.粒度透過(guò)c.目篩，保留在d.目篩的顆粒不得小于總重量的e.儲(chǔ)存條件常溫，密閉存放；復(fù)驗(yàn)期3年甲醇項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F05標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格工業(yè)級(jí)（合格品）外觀無(wú)色透明液體，無(wú)可見(jiàn)雜質(zhì)鑒別（GC法）色度不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度不得小于j.儲(chǔ)存條件防火防爆，常溫，密閉保存；復(fù)驗(yàn)期1年丙酮項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F06標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格工業(yè)級(jí)（合格品）外觀透明液體鑒別（GC法）色度不得大于c.水分不得大于d.純度不得小于e.儲(chǔ)存條件防火防爆，常溫，密閉儲(chǔ)存；復(fù)驗(yàn)期1年正己烷項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F07標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《f.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格工業(yè)級(jí)（合格品）外觀無(wú)色透明液體鑒別（GC法）g.主峰的保留時(shí)間一致色度不得大于h.水分（KF）不得大于i.純度不得小于j.儲(chǔ)存條件防火防爆，常溫，密閉保存；復(fù)驗(yàn)期1年回收混合溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼H01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《回收混合溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》外觀無(wú)色透明液體，無(wú)機(jī)械雜質(zhì)色度不大于a.各組分含量b.的實(shí)測(cè)值新增雜質(zhì)與對(duì)照溶液圖譜相比較，不得有新增雜質(zhì)峰儲(chǔ)存條件常溫，密閉儲(chǔ)存；儲(chǔ)存期1年混合溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼H02標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《混合溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》外觀無(wú)色透明液體，無(wú)機(jī)械雜質(zhì)色度不大于c.各組分含量d.儲(chǔ)存條件常溫，密閉儲(chǔ)存；儲(chǔ)存期1年.工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《生活飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》外觀無(wú)色透明液體，無(wú)可見(jiàn)雜質(zhì)色度(Pt-Co)不得大于e.，并不得呈現(xiàn)其它異色pH值f.肉眼可見(jiàn)物不得含有臭和味不得有異臭和異味微生物限度每1ml水樣中細(xì)菌總數(shù)不得過(guò)100個(gè)；每100ml水樣中總大腸菌群不得檢出滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，本公司工藝用水中使用的純化水，采用滅菌注射用水替代，按滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼F08標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《滅菌注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》外觀無(wú)色澄清液體；無(wú)臭，無(wú)味pH值a.氯化物﹑硫酸鹽與鈣鹽三只比色管均不得發(fā)生渾濁硝酸鹽不得大于b.亞硝酸鹽不得大于c.氨不得大于d.二氧化碳1小時(shí)內(nèi)不得渾濁易氧化物煮沸10分鐘，粉紅色不得消失不揮發(fā)物遺留殘?jiān)坏眠^(guò)e.重金屬不得大于f.無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素小于g.電導(dǎo)率不得大于h.總有機(jī)碳不得大于i.儲(chǔ)存條件常溫，密閉保存有效期2年包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)成品內(nèi)包裝用藥用聚乙烯薄膜袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼B01標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《藥用聚乙烯薄膜袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)格尺寸規(guī)格長(zhǎng)(mm)寬(mm)厚(mm)a.b.c.d.外觀鑒別在e.致。不揮發(fā)殘?jiān)┰囈号c空白殘?jiān)顟?yīng)不超過(guò)f.熾灼殘?jiān)┰囈号c空白得到的熾灼殘?jiān)顟?yīng)不超過(guò)g.重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十供試液和空白用同一滴定液，V1與V2之差不得超過(guò)h.緩沖容量V1與V2之和應(yīng)小于i.。微生物限度細(xì)菌總數(shù)：每j.不得過(guò)1000個(gè)大腸桿菌：每k.不得檢出細(xì)菌內(nèi)毒素檢查不得大于l.儲(chǔ)存條件在清潔、干燥處儲(chǔ)存；復(fù)驗(yàn)期3年成品外包裝用鋁塑復(fù)合膜袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料代碼B02標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《鋁塑復(fù)合膜袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》外觀合膜的熱封部位應(yīng)平整，無(wú)虛封。長(zhǎng)（mm）寬（mm）厚（mm）尺寸規(guī)格m.n.o.儲(chǔ)存條件在清潔、干燥處儲(chǔ)存復(fù)驗(yàn)期3年中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)紫杉醇粗品A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粗品名稱含量?jī)?chǔ)存期儲(chǔ)存條件紫杉醇粗品Aa.b.常溫、密閉儲(chǔ)存紫杉醇粗品B質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粗品名稱含量面積百分比紫杉醇10-脫乙?；?7-差向紫杉醇儲(chǔ)存期儲(chǔ)存條件紫杉醇粗品Bc.d.e.f.常溫、密閉儲(chǔ)存紫杉醇粗品D質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粗品名稱含量面積百分比紫杉醇RtR1+RtR2的雜質(zhì)儲(chǔ)存期儲(chǔ)存條件紫杉醇粗品Dg.h.i.6個(gè)月常溫、密閉儲(chǔ)存紫杉醇粗品E質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粗品名稱外觀純度最大單個(gè)雜質(zhì)儲(chǔ)存期儲(chǔ)存條件紫杉醇粗品E白色或類白色粉末或固體j.k.l.常溫、密閉儲(chǔ)存紫杉醇USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目USP標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀外觀應(yīng)為白色或類白色粉末紅外分光光度法紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與紫杉醇對(duì)照品紅外吸收的圖譜一致鑒別高效液相色譜法品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。比旋度（20℃a.o微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素每克本品細(xì)菌數(shù)不得超過(guò)100cfu寒沙門(mén)菌和大腸埃希菌不得檢出。每毫克本品所含內(nèi)毒素不得超過(guò)b.內(nèi)毒素單位水分c.d.熾灼殘?jiān)黣.重金屬f.BaccatinIII巴卡亭IIIg.h.10-Deacetylpaclitaxel10-脫乙酰基紫杉醇i.j.7-Xylosylpaclitaxel7-木糖基紫杉醇k.l.檢查有關(guān)物質(zhì)Cephalomannine三尖杉寧堿(紫杉醇有關(guān)物質(zhì)A)+2’’,3’’-Dihydrocephalomannine2’’,3’’脫氫三尖杉寧堿m.n.10-Deacetyl-7-epi-paclitaxel10--7-差向紫杉醇(紫杉醇有關(guān)物質(zhì)B)o.p.Benzylanalog3芐基類似物+3”,4”-DehydropaclitaelC3”,4”-脫氫紫杉醇Cq.r.7-Epicephalomannine7-差向三尖杉寧堿s.t.7-Epi-paclitaxel7-差向紫杉醇y.u.其它最大單個(gè)未知雜質(zhì)v.w.總雜質(zhì)x.z.A.B.有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)C.D.E.F.G.H.I.J.K.L.含量（按無(wú)水、無(wú)有機(jī)揮發(fā)性溶劑計(jì)）M.N.紫杉醇工作對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀外觀應(yīng)為白色粉末比旋度（20℃）a.鑒別高效液相色譜法在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。紅外分光光度法紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與紫杉醇對(duì)照品紅外吸收的圖譜一致水分b.熾灼殘?jiān)點(diǎn).重金屬d.最大單個(gè)雜質(zhì)e.有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)f.檢查g.h.i.j.有機(jī)揮發(fā)k.l.性雜質(zhì)m.n.o.p.q.r.含量s.10.中間產(chǎn)品、成品的檢驗(yàn)方法及控制取樣規(guī)定中間產(chǎn)品的取樣除另有規(guī)定外，中間產(chǎn)品按批取樣，若總件數(shù)為n，當(dāng)n≤33＜n≤300時(shí)，按n+1的取樣規(guī)則隨機(jī)抽??；如計(jì)算出現(xiàn)零頭應(yīng)按一件計(jì)。紫杉醇粗品A、B、D、E用不銹鋼勺刮取或在不同部位至少取樣3個(gè)點(diǎn)，取樣后移入聚乙烯塑料袋，混合均勻后密封，待檢；紫杉醇層析液用玻璃注射器從桶中抽取層析液，用過(guò)濾頭過(guò)濾后，注入具塞試管中。取樣量除有特殊規(guī)定外應(yīng)為全檢量的三倍。成品的取樣除另有規(guī)定外，成品按批取樣，若總件數(shù)為n，當(dāng)n≤33＜n≤300時(shí)時(shí)，按n+11件計(jì)。取樣時(shí)將不銹鋼取樣棒插入被抽供試品的上、中、下三部位等量取樣，取樣后分別移入聚乙烯塑料袋和滅菌后的玻璃瓶中，充分混合，密封，待檢。取樣量除有特殊規(guī)定外應(yīng)為全檢量的三倍。中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法紫杉醇粗品A、B、D的檢驗(yàn)方法檢測(cè)項(xiàng)目10-脫乙?；?-差向-紫杉醇、RtR1+RtR2的雜質(zhì)）檢驗(yàn)方法儀器：高效液相色譜儀試劑和溶液：a.色譜條件：b.c.d.柱溫：45℃進(jìn)樣量：5μL流動(dòng)相的配制：經(jīng)過(guò)濾和脫氣a.。溶液的配制稀釋液的配制：b.，搖勻，備用。對(duì)照品溶液的制備：取紫杉醇對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋液溶解并定量稀釋制成每c.中含紫杉醇d.的溶液，搖勻。系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇加稀釋液溶解并稀釋制成每1ml中含三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇各約e.的溶液。供試品溶液的制備：取紫杉醇粗品A、紫杉醇粗品B、紫杉醇粗品D供試品適量，精密稱定，加稀釋液溶解并定量稀釋制成每f.中含紫杉醇g.的溶液，搖勻。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)h.i.j.溶液注入色譜儀，分離度不得小于k.，理論板數(shù)按紫杉醇計(jì)不得低于l.。測(cè)定步驟m.A或B記錄時(shí)間約為n.分鐘，紫杉醇粗品D記錄時(shí)間約為o.分鐘。結(jié)果計(jì)算按下式計(jì)算供試品中紫杉醇的含量p.記錄色譜圖中紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇、RtR1+RtR2的雜質(zhì)的面積百分比。注：RtR1的相對(duì)保留時(shí)間為；RtR2的相對(duì)保留時(shí)間為。結(jié)果判定如下粗品名稱含量雜質(zhì)面積百分比紫杉醇10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇RtR1+RtR2的雜質(zhì)粗品Aa.——————粗品Bb.c.d.——粗品De.f.——g.紫杉醇粗品E檢驗(yàn)方法外觀取少量紫杉醇粗品E樣品，平鋪在白紙上目測(cè)觀察，本品應(yīng)為白色或類白色固體。純度.1檢測(cè)方法儀器：高效液相色譜儀試劑和溶液：g.色譜條件：檢測(cè)波長(zhǎng)：h.色譜柱：i.流速：j.柱溫：k.進(jìn)樣量：l.流動(dòng)相的配制：經(jīng)過(guò)濾和脫氣m..2溶液的配制稀釋液的配制：n.，搖勻，備用。對(duì)照品溶液的制備：取紫杉醇對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋液溶解并定量稀釋制成每o.中含紫杉醇p.的溶液，搖勻。系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇加稀釋液溶解并稀釋制成每a.10-脫乙酰基-7-差向紫杉醇各約10μg的溶液。E2b.10ml量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度，制成c.的溶液，搖勻。.3實(shí)驗(yàn)步驟精密量取稀釋液，注入色譜儀中，記錄色譜圖，記錄時(shí)間約為20分鐘。精密量取對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)5針，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得大于d.，理論板數(shù)按紫杉醇計(jì)算不低于e.。將系統(tǒng)適用性溶液注入色譜儀，分離度不得小于f.。精密量取供試品溶液，注入色譜儀中，記錄色譜圖。.4結(jié)果計(jì)算.5結(jié)果判定紫杉醇粗品E純度g.%，最大單個(gè)雜質(zhì)h.%。生產(chǎn)過(guò)程中的層析液監(jiān)控檢驗(yàn)方法檢測(cè)項(xiàng)目：峰高及有關(guān)雜質(zhì)檢測(cè)方法儀器：高效液相色譜儀試劑和溶液：i.色譜條件j.流動(dòng)相的配制k.a.系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇加稀釋液溶解并稀釋制成每b.中含三尖杉寧堿、紫杉醇、10-脫乙?；?7-差向紫杉醇各約c.的溶液。供試品溶液的制備：取層析液約d.，用e.的過(guò)濾頭過(guò)濾后，注入f.的具塞試管中。實(shí)驗(yàn)步驟每天在進(jìn)行層析監(jiān)控前，將紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)溶液注入色譜后，對(duì)紫杉醇峰的位置進(jìn)行確認(rèn)，然后開(kāi)始層析監(jiān)控，所取的每個(gè)層析液進(jìn)g.針，注入色譜儀，記錄色譜圖。紫杉醇峰位置的確認(rèn)精密吸取對(duì)照品溶液h.，注入色譜儀，記錄對(duì)照品溶液色譜圖中紫杉醇的平均保留時(shí)間，對(duì)紫杉醇峰的位置進(jìn)行確認(rèn)。層析液的測(cè)定精密量取過(guò)濾后的層析液i.，注入色譜儀，記錄色譜圖，記錄紫杉醇的峰高，粗品A生產(chǎn)操作步驟計(jì)算紫杉醇與7-差向-10-脫乙?；仙即嫉拿娣e比值；粗品D生產(chǎn)操作步驟計(jì)算紫杉醇與RtR1＝j(luò).RtR2＝k.雜質(zhì)的面積和的比值以及其它最大單個(gè)雜質(zhì)的面積百分比。紫杉醇層析A液、紫杉醇層析B液、紫杉醇層析D液的記錄時(shí)間約為k.分鐘，紫杉醇層析E液的記錄時(shí)間約為l.分鐘。結(jié)果判定：紫杉醇粗品A生產(chǎn)操作步驟層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇10-脫乙?；?7-差向-紫杉醇紫杉醇層析B液m.n.o.紫杉醇層析A液p.r.s.紫杉醇粗品在D生產(chǎn)操作步驟生產(chǎn)操作步驟層析液名稱峰高(mV)面積百分比紫杉醇RtR1+RtR2的雜質(zhì)其它最大單個(gè)雜質(zhì)紫杉醇層析E液t.u.v.w.紫杉醇層析D液x.——————成品的檢驗(yàn)方法性狀：取少量樣品，平鋪在白紙上目測(cè)觀察，本品應(yīng)為白色或類白色粉末。溶解性：取適量樣品，按中國(guó)藥典2005版二部凡例規(guī)定的方法進(jìn)行試驗(yàn)，本品應(yīng)在乙醇中溶解，在水中不溶。鑒別紅外分光光度法儀器：紅外分光光度計(jì)。測(cè)定方法空白片的制備：a.對(duì)照片的制備：b.后壓片，錄制光譜圖。供試片的制備：c.結(jié)果判定：供試品的紅外吸收?qǐng)D譜應(yīng)與紫杉醇對(duì)照品的紅外吸收?qǐng)D譜一致。高效液相色譜法儀器：高效液相色譜儀。溶液的配制（同含量項(xiàng)）結(jié)果判定：在含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。供試品溶液主峰保留時(shí)間相對(duì)于紫杉醇對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間的允許偏差為d.比旋度儀器：自動(dòng)旋光儀溶液的配制e.操作步驟空白實(shí)驗(yàn)將測(cè)定管用a.沖洗三次，然后在測(cè)定管中加入甲醇進(jìn)行空白校驗(yàn)。樣品測(cè)定完畢后按同法再次校驗(yàn)。樣品測(cè)定將測(cè)定管用供試品溶液沖洗三次，緩緩注入供試品溶液適量，置于旋光儀內(nèi)，檢測(cè)所得值，即為供試品溶液的旋光度。重復(fù)測(cè)定三次，取其算術(shù)平均值計(jì)算。計(jì)算按下式計(jì)算紫杉醇的比旋度。t]Da.b.：c.；].d.結(jié)果判定：e.。微生物限度取3g供試品按《微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)操作程序》中非水溶性供試品制備成1:20的供試液；平行取供試液f.，置無(wú)菌平皿中，注入g.的營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，進(jìn)行細(xì)菌數(shù)的檢查；另取供試液h.的供試液（相當(dāng)于供試品i.j.的膽鹽乳糖培養(yǎng)基中，培養(yǎng)k.l.的供試液（相當(dāng)于供試品m.n.o.副傷寒沙門(mén)菌的檢查。每克本品細(xì)菌數(shù)不得超過(guò)p.，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、乙型副傷寒沙門(mén)菌和大腸埃希菌不得檢出。細(xì)菌內(nèi)毒素取紫杉醇約q.，用r.無(wú)水乙醇溶解后，再加入s.，混勻；取a.供試液于b.l細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水中，搖勻，按《細(xì)菌內(nèi)毒素檢查標(biāo)準(zhǔn)操作程序》進(jìn)行檢查。每毫克本品所含內(nèi)毒素不得超過(guò)c.內(nèi)毒素單位。水分儀器：庫(kù)侖法水分滴定儀試劑：卡爾費(fèi)休電解液卡爾費(fèi)休試液的預(yù)滴定：按下<Run>鍵，開(kāi)始預(yù)滴定，滴定至溶液不含水分。2份，各約，精密稱定。置于已預(yù)滴定至無(wú)水的滴定池內(nèi)，開(kāi)始滴定，并顯示不斷變化的漂移值，輸入供試品重量，得水分。結(jié)果計(jì)算.1供試品中水分含量按下式計(jì)算d..2絕對(duì)偏差的計(jì)算X＝測(cè)定值-平均值.3允許差：本法的絕對(duì)偏差不得過(guò)e.，取其算術(shù)平均值作為測(cè)定結(jié)果，報(bào)告數(shù)據(jù)的修約位數(shù)應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)一致。結(jié)果判定：供試品含水分不得過(guò)f.熾灼殘?jiān)鼉x器：天平、高溫電阻爐；瓷坩堝；電爐；干燥器。試劑和溶液：硫酸變色硅膠操作步驟將潔凈的瓷坩堝置于g.的高溫電阻爐中熾灼h.小時(shí)，放至干燥器中i.，取出，稱重，放入j.的高溫電阻爐中再次熾灼k.次，每次各l.，各放至干燥器中m.，取出n.。稱取供試品約o.g，置于熾灼至恒重已冷卻至室溫的坩堝內(nèi)，精密稱定。不冒濃煙，放冷至室溫?；一旱蝍.計(jì)算按下式計(jì)算紫杉醇中熾灼殘?jiān)暮浚篵.5結(jié)果判定：熾灼殘?jiān)牧坎坏眠^(guò)%重金屬儀器：水浴鍋。溶液和試劑：c.。操作步驟.1測(cè)試溶液的制備：d.。.2標(biāo)準(zhǔn)溶液制備：e..3樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備：f..4a.結(jié)果判定：重金屬的限量不得過(guò)b.。有關(guān)物質(zhì)儀器：高效液相色譜儀試劑和溶液乙腈（HPLC專用試劑）和純化水色譜條件：c.流動(dòng)相的配制：.1溶液A：d.。.2溶液B：e.。將溶液A和溶液B按如下程序洗脫：時(shí)間(分)溶液A（%）溶液B（%）洗脫f.g.h.i.j.k.l.m.n.o.p.q.r.s.t.u.溶液的配制.1稀釋液：v.。.2w.，精密稱定，置于x.量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度（必要時(shí)y.z.置A.l量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得每B.中含紫杉醇C.的溶液。.3D.，精密稱定，平行稱取E.份，置于F.量瓶中，加稀釋液溶解，并稀釋至刻度，搖勻。.4系統(tǒng)適用性溶液的配制精密稱取紫杉醇有關(guān)物質(zhì)A的USP參考對(duì)照品和紫杉醇有關(guān)物質(zhì)B的USP參考對(duì)a.中含紫杉醇有關(guān)物質(zhì)b.c.的溶d.置e.f.中含紫杉醇有關(guān)物質(zhì)g.、紫杉醇有關(guān)物質(zhì)h.的溶液。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)將對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣i.次，記錄色譜圖，得到主峰面積響應(yīng)值，計(jì)算其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)j.。并將系統(tǒng)適用性溶液注入色譜儀，得到紫杉醇有關(guān)物質(zhì)A的相對(duì)保留時(shí)間約為k.，紫杉醇有關(guān)物質(zhì)B的相對(duì)保留時(shí)間約為l.(相對(duì)于從供試品溶液中得到的紫杉醇保留時(shí)間)；并且，紫杉醇有關(guān)物質(zhì)A和有關(guān)物質(zhì)B的分離度（R）不得小于m.。實(shí)驗(yàn)步驟將稀釋液（n.o.p.份取q.r.計(jì)算按下式計(jì)算各雜質(zhì)在紫杉醇中的含量。s.，式中：F是每個(gè)雜峰的相對(duì)響應(yīng)因子（見(jiàn)表1Ai是供試品溶液中各個(gè)雜質(zhì)的峰面積；AU是供試品溶液中紫杉醇的峰面積。表1各雜質(zhì)的相對(duì)響應(yīng)因子相對(duì)保留時(shí)間相對(duì)響應(yīng)因子(F)名稱限度(%)t.u.v.w.x.y.z.A.B.C.D.E.F.G.H.I.J.K.L.M.N.O.P.Q.R.S.T.Y.U.V.W.X.結(jié)果判定除不超過(guò)表1中紫杉醇有關(guān)雜質(zhì)的限度以外，發(fā)現(xiàn)的單個(gè)未知雜質(zhì)量不得過(guò)%，且所有雜質(zhì)總量不得過(guò)%。有機(jī)揮發(fā)溶劑儀器氣相色譜儀，檢測(cè)器：FID（氫火焰離子化檢測(cè)器）實(shí)驗(yàn)條件色譜柱：a.柱溫程序：b.c.d.e.f.g.h.汽化室溫度：i.檢測(cè)器溫度：j.載氣：k.；載氣流速：l.；進(jìn)樣量：m.；分流比：n.溶液的配制.1空白的頂空配制：精密量取o.置頂空瓶中，加p.，壓蓋密封，置于q.。對(duì)照溶液的配制分別取r.，搖勻，即得。對(duì)照溶液的頂空氣體制備：s.。.3供試品溶液的頂空制備：t.。.4系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：將對(duì)照溶液的頂空氣體各u.針，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。v.w.x.大于y.。理論板數(shù)按甲醇峰計(jì)應(yīng)不低于z.。實(shí)驗(yàn)步驟分別將空白試劑（A.B.C.針）頂空氣體，注入色譜儀，記錄色譜圖。用外標(biāo)法計(jì)算供試品中各有機(jī)揮發(fā)性溶劑的殘留量。樣品的有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)按下式計(jì)算：a.結(jié)果判定b.含量?jī)x器：高效液相色譜儀試劑和溶液乙腈（HPLC專用試劑）和純化水色譜條件：采用紫外檢測(cè)器檢測(cè)，檢測(cè)波長(zhǎng)為c.和一根d.的不銹鋼柱。流速e.。進(jìn)樣量：f.。柱溫：g.流動(dòng)相的配制經(jīng)過(guò)過(guò)濾和脫氣的h.。溶液的配制.1稀釋液：i.的混合液。.2對(duì)照品溶液的制備：取紫杉醇對(duì)照品二份，各約a.，精密稱定，置于b.量瓶中，加稀釋液溶解（必要時(shí)用c.）并稀釋至刻度，搖勻。.3供試品溶液的制備：分別取供試品二份，各約d.，精密稱定，分別置e.的量瓶中，加稀釋液溶解（必要時(shí)用f.）并稀釋至刻度，搖勻。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：將一份對(duì)照品溶液（g.）連續(xù)進(jìn)h.次，記錄色譜圖。紫杉醇峰的i.，重復(fù)進(jìn)樣峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得大于j.實(shí)驗(yàn)步驟：首先注入稀釋液，然后用對(duì)照品溶液進(jìn)行系統(tǒng)適用性k.針，并將另一份對(duì)照品溶液和供試品溶液等體積（l.）分別注入色譜儀，每份m.針，記錄色譜圖，測(cè)量紫杉醇峰響應(yīng)值。結(jié)果計(jì)算按下式計(jì)算供試品中紫杉醇的含量（mgn.結(jié)果判定：含量應(yīng)在o.（以無(wú)水物、無(wú)有機(jī)揮發(fā)溶劑計(jì)算）11.技術(shù)安全與勞動(dòng)保護(hù)技術(shù)安全各種液體原料的理化性質(zhì)及注意事項(xiàng)a.：【理化性質(zhì)】無(wú)色透明易揮發(fā)液體，具有類似醚的刺激性氣味。溶于約50倍的水，溶于酚、醛、酮、冰醋酸、環(huán)已烷等，與乙醇、乙醚和N、N-二甲基甲酰胺混溶。相對(duì)密度：b.熱解后可產(chǎn)生HCl和痕量的光氣，與水長(zhǎng)期加熱可生成甲醛和HCl?！咀⒁馐马?xiàng)】對(duì)皮膚及粘膜有刺激性，毒性小，中毒后蘇醒較快，如發(fā)現(xiàn)中毒應(yīng)立c.：【理化性質(zhì)】無(wú)色澄清液體，具有揮發(fā)性、麻醉性、易燃。可溶于氯仿、丙酮醇、相對(duì)密度:B.其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇明火、高熱能引起燃燒爆炸。與氧化劑接觸會(huì)猛烈反應(yīng)。在火場(chǎng)中，受熱的容器有爆炸危險(xiǎn)。其蒸氣比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇明火會(huì)引著回燃。其蒸氣可引起瞌睡和眩暈，使用現(xiàn)場(chǎng)禁止吸煙，萬(wàn)一接觸到眼睛，應(yīng)立即用大量水沖洗后請(qǐng)醫(yī)生診治；應(yīng)遠(yuǎn)離火種采取抗放靜電措施于陰涼處密封保存。C.：【理化性質(zhì)】d.為無(wú)色透明液體，具可燃性，與乙醇、丙酮混合物有相似的氣味，e.。異丙醇可溶于水、醇、醚、氯仿，其蒸汽與空氣形成爆炸性混合物，爆炸極限f.【注意事項(xiàng)】該品高度易燃，對(duì)眼睛有刺激性，其蒸氣可引起瞌睡和眩暈，使用時(shí)應(yīng)避免與眼睛及皮膚接觸，使用現(xiàn)場(chǎng)禁止吸煙；萬(wàn)一接觸到眼睛，應(yīng)立即用大量水沖洗后請(qǐng)醫(yī)生診治；應(yīng)遠(yuǎn)離火種密封保存。a.：【理化性質(zhì)】無(wú)色澄明液體。能與水、乙醇、乙醚、苯、酮類等多數(shù)有機(jī)溶劑相混溶。其蒸汽與空氣形成爆炸性的混合物，燃燒時(shí)生成藍(lán)色火焰。b.【注意事項(xiàng)】該品高度易燃。應(yīng)避免c.與皮膚接觸，如果濺到皮膚上和眼睛里，應(yīng)迅速用大量的清水沖洗。d.蒸汽對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有刺激作用，當(dāng)吸入人體內(nèi)時(shí)，可能引起失明和中毒。使用時(shí)如有事故發(fā)生或不適之感，應(yīng)請(qǐng)醫(yī)生診治。使用現(xiàn)場(chǎng)禁止吸煙，應(yīng)原離火種。e.溢出時(shí)應(yīng)立刻用水沖洗，著火時(shí)用砂子、泡沫滅火器、石棉布等進(jìn)行撲救。甲醇應(yīng)貯存在干燥、通風(fēng)、低溫的倉(cāng)庫(kù)中，不受日光直接照射并隔絕熱源和火種。f.：【理化性質(zhì)】無(wú)色透明液體，容易揮發(fā)和燃燒，其蒸氣在空氣中最高允許濃度為g.毫克/立方米，能與水、酒精、乙醚、氯仿、乙炔、油類及碳?xì)浠衔锵嗷ト芙猓鄬?duì)密度：h.蒸氣與空氣混合能為爆炸性混合物，遇明火、高溫易引起燃燒?！咀⒁馐马?xiàng)】該品高度易燃，使用時(shí)應(yīng)避免吸入本品的蒸氣和飛沫，使用現(xiàn)場(chǎng)禁止吸煙；應(yīng)遠(yuǎn)離火種，采取抗放靜電措施于通風(fēng)良好處密封保存。i.：【理化性質(zhì)】無(wú)色液體，有微弱的特殊氣味，不溶于水，能溶于j.的k.。稍有毒，空氣中最高容許濃度為l..蒸氣與空氣形成爆炸或混合物?！咀⒁馐马?xiàng)】該品高度易燃，對(duì)皮膚有刺激性，吸入或長(zhǎng)期暴露有毒，并有嚴(yán)重?fù)p害健康的危險(xiǎn)；對(duì)水生物有毒，可能對(duì)水環(huán)境引起不利的結(jié)果；可能有損傷生育力的危險(xiǎn)；口服有毒，并可能損傷肺臟，其蒸氣可引起瞌睡和眩暈；使用應(yīng)穿防護(hù)服和戴手套；使用現(xiàn)場(chǎng)禁止吸煙；切勿排入下水道；應(yīng)防止將本品釋放于環(huán)境中；其勞動(dòng)保護(hù)生產(chǎn)操作場(chǎng)所設(shè)有防護(hù)措施，如排風(fēng)扇、換氣扇、空調(diào)機(jī)等，工作時(shí)必須開(kāi)啟，以保證操作環(huán)境的安全；生產(chǎn)操作人員必須按規(guī)定穿好工作服，戴上勞動(dòng)防護(hù)手套及必須的勞動(dòng)防護(hù)用具；層析室生產(chǎn)操作人員在進(jìn)行裝、卸硅膠操作時(shí)還應(yīng)戴上防毒口罩；各生產(chǎn)崗位在使用a.時(shí)，應(yīng)戴上防毒口罩、防護(hù)手套和防護(hù)眼鏡；所有工作場(chǎng)所及庫(kù)房應(yīng)具備消防設(shè)施，并配備足夠的滅火器材，定期進(jìn)行消防滅火培訓(xùn)。12.綜合利用與“三廢”治理綜合利用柱層析用的混合溶媒使用后，不含紫杉醇的混合溶媒采用常壓蒸餾回收，經(jīng)過(guò)檢測(cè)合格后，重新配制混合溶媒；含有紫杉醇的混合溶媒，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓回收混合溶媒，經(jīng)過(guò)檢測(cè)合格后，重新配制混合溶媒；各生產(chǎn)操作步驟在粗品精制過(guò)程中使用的a.，回收后可以在本崗位內(nèi)重復(fù)使用；紫杉醇粗品BD和粗品E在用b.c.稀d.集中后出售；粗品C崗位，用e.精制后，在濃縮結(jié)晶母液時(shí)能回收f(shuō).的混合溶劑，回收的g.集中后出售；清洗設(shè)備后的廢h.，集中后出售。三廢治理廢渣的處理紫杉醇生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的廢渣為報(bào)廢硅膠，其中含有殘留的混合溶劑，將報(bào)廢的硅硅膠本身不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染；廢氣的處理廢氣主要是指在層析過(guò)程中，使用的混合溶媒自然揮發(fā)，我們公司防止廢氣污染的措施是采用帶蓋的容器遮蓋防止其揮發(fā)。廢液的處理本公司主要生產(chǎn)紫杉醇，該產(chǎn)品不溶于水，且價(jià)格昂貴，所有含紫杉醇的組分必須收回，生產(chǎn)過(guò)程中使用的混合溶媒反復(fù)回收套用，不排放，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染；回收的i.混合液裝桶后直接銷售，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，清洗清潔用具的水進(jìn)入下水道，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。13.操作工時(shí)與生產(chǎn)周期操作工時(shí)崗位操作工時(shí)層析工段a.濃縮工段b.回收工段c.精制工段d.生產(chǎn)周期生產(chǎn)操作步驟目標(biāo)產(chǎn)物生產(chǎn)周期檢驗(yàn)周期實(shí)際需要的時(shí)間粗品A生產(chǎn)操作步驟粗品Be.f.g.粗品B生產(chǎn)操作步驟粗品Ch.——i.粗品C生產(chǎn)操作步驟粗品Dj.k.l.粗品D生產(chǎn)操作步驟粗品Em.n.o.粗品E生產(chǎn)操作步驟成品p.——q.合計(jì)——————r.14.勞動(dòng)組織與崗位定員勞動(dòng)組織圖生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理生產(chǎn)車(chē)間主任工藝員材料員層析工段長(zhǎng)長(zhǎng)濃縮精制工段長(zhǎng)回收工段長(zhǎng)層析工段員工濃縮精制工段員工回收工段員工崗位定員生產(chǎn)崗位定員是按照年產(chǎn)紫杉醇成品a.公斤、每周生產(chǎn)b.天、每年生產(chǎn)c.個(gè)月（另外d.個(gè)月用于設(shè)備檢修、人員培訓(xùn)等工作）計(jì)算。管理人員（管理人員可以兼職）生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理e.車(chē)間主任f.車(chē)間副主任g.工藝員h.材料員i.層析工段長(zhǎng)j.濃縮、精制工段長(zhǎng)k.回收工段長(zhǎng)l.生產(chǎn)崗位定員工段名稱人數(shù)層析工段m.回收工段（包括混合溶媒溶媒回收、配制和硅膠干燥）n.濃縮精制工段o.總計(jì)p.15.主要設(shè)備一覽表及主要設(shè)備的生產(chǎn)能力主要設(shè)備一覽表紫杉醇生產(chǎn)車(chē)間主要設(shè)備序號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)數(shù)量材質(zhì)備注PA01混合溶媒配制罐a.1不銹鋼P(yáng)A02混合溶媒儲(chǔ)罐b.1不銹鋼P(yáng)A03混合溶媒配制罐c.1不銹鋼P(yáng)A04混合溶媒儲(chǔ)罐d.1不銹鋼P(yáng)A05混合溶媒高位罐e.2不銹鋼P(yáng)A06待回收混合溶媒儲(chǔ)罐f.1不銹鋼P(yáng)A07已回收混合溶媒儲(chǔ)罐g.1不銹鋼P(yáng)A08混合溶媒回收罐h.1碳鋼含冷凝器冷卻器PA09直聯(lián)便攜式空氣壓縮機(jī)i.1——PA10層析柱j.12玻璃/不銹鋼P(yáng)A11三足式離心機(jī)k.2不銹鋼P(yáng)A12變溫冷凍冷藏箱l.——PA13旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器m.3玻璃PA14旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器n.2玻璃PA15電子計(jì)重稱o.——PA16磁力驅(qū)動(dòng)泵p.5不銹鋼P(yáng)A17液環(huán)式真空泵q.2——PA18風(fēng)冷冷水（熱泵）機(jī)組r.2——PA19風(fēng)冷恒溫恒濕潔凈式機(jī)組s.1——車(chē)間潔凈室專用PA20電熱恒溫水浴鍋t.1不銹鋼P(yáng)A21轉(zhuǎn)換型冷凍冷藏箱u.1——PA22三足式離心機(jī)v.2不銹鋼P(yáng)A23真空干燥箱w.3不銹鋼P(yáng)A24變溫冷凍冷藏箱x.1——PA25電子計(jì)重秤y.2——PA26電子精密天平z.1——P27塑料薄膜封口機(jī)A.1——P28多功能薄膜封口機(jī)B.1——P29液環(huán)式真空泵C.1——P30機(jī)械式真空泵D.1——紫杉醇生產(chǎn)車(chē)間主要設(shè)備（續(xù)）序號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)數(shù)量材質(zhì)備注PA31雙錐真空干燥機(jī)a.b.不銹鋼/碳鋼含冷凝器冷卻器PA32三速多功能粉碎機(jī)c.d.玻璃/不銹鋼成品粉碎專用主要設(shè)備的生產(chǎn)能力計(jì)算主要設(shè)備的生產(chǎn)能力的計(jì)算依據(jù)是按每月生產(chǎn)e.天，每年生產(chǎn)f.個(gè)月計(jì)。層析柱粗品A生產(chǎn)操作步驟粗品A生產(chǎn)操作步驟使用的層析柱有g(shù).h.克i.量可以達(dá)到j(luò).A是要返回粗品Ak.際采用供應(yīng)商提供的原料作為投料原料的生產(chǎn)時(shí)間約為l.m.粗品E生產(chǎn)操作