硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性簡介硝酸酯類藥物在冠心病治療中的應(yīng)用-ACS-慢性穩(wěn)定性心絞痛臨床運(yùn)用應(yīng)留意的問題硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性簡介

1846年：意大利的化學(xué)家AscanioSobrero首先合成NTG-1867年：瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家AlfredNobel建立自己的化工廠-1867年愛丁堡的T.LanderBrunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（LancetJuly27,1867）-1879年：倫敦的WilliamMurrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一個(gè)ISDN在瑞典上市1978年：第一個(gè)5-ISMN”elantan”long上市1987年：才發(fā)覺此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用硝酸酯類藥物的歷史硝酸酯的作用機(jī)制:外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細(xì)胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流削減細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出硝酸酯：劑量依靠性的血管舒張效應(yīng)

小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP

中劑量：大的傳輸動(dòng)脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)）大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張BP

CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.硝酸酯：劑量依靠性的舒血管效應(yīng)靜脈(容量血管)動(dòng)脈(傳導(dǎo)血管)小動(dòng)脈(阻力血管)基線AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985Nitratedose硝酸酯：劑量依靠性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP-回心血量下降-心室容積下降-左心室灌注壓、收縮壓下降-心室壁張力下降（心肌需氧量的確定因素）-心肌前負(fù)荷下降心肌氧需求量（MVO2）↓↓

硝酸酯:劑量依靠性的血管舒張效應(yīng)中劑量：選擇性擴(kuò)張心外膜下大的冠脈輸送血管-心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物積累而極度擴(kuò)張-有利于血液向缺血區(qū)的流淌，增加灌注與供氧-擴(kuò)張側(cè)枝血管-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)-避開“竊血”現(xiàn)象血流的重新分布:改善缺血區(qū)灌注

硝酸酯劑量依靠性的血管舒張效應(yīng)大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張BP-心臟后負(fù)荷下降

-心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）

伴隨的負(fù)效應(yīng)-反射性心動(dòng)過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量

硝酸酯類藥物的分類

硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）-消傷心、異舒吉單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）-依姆多、魯南欣康、長效傷心治、德脈寧、異樂啶CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.ISDN和5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)分

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無血漿水平低高劑型IV,SL,oral,SR,ointment,spray#

oral,SR#美國只有口服及舌下含服劑型CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.常見硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性藥物名稱常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)藥效維持時(shí)間硝酸甘油舌下含服0.3-0.62-320-30min噴劑0.42-3

20-30min

透皮貼片5-1030-608-12hISDN

舌下含服2.5-15.03-51-2h口服5-40bid,tid15-404-6h

口服SR

40-80qd,bid60-9010-14hISMN口服10-20bid30-603-6h口服SR60-120qd60-9010-14h

硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位

-急性冠脈綜合征（ACS）

-穩(wěn)定性心絞痛硝酸酯發(fā)揮抗缺血作用的機(jī)理舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷：氧需求量（MVO2↓↓）促進(jìn)血流重新分布，增加缺血區(qū)氧供（O2↑↑）改善大動(dòng)脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗動(dòng)脈粥樣硬化作用AHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物的在急診治療時(shí)的I類舉薦：-進(jìn)行性缺血：舌下含服NTG:0.4mg0.4mg0.4mg然后評(píng)估靜脈用藥的必要性-對(duì)進(jìn)行性缺血、高血壓和肺瘀血的病人予以NTG靜脈治療起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)；25g/min(聚乙烯輸液器)遞增劑量：5-20g/min（每3-5min遞增一次）劑量上限：200g/min(微動(dòng)脈擴(kuò)張，“冠脈竊血”現(xiàn)象）劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng)

AHA/ACCGuidelines5min5minAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的留意事項(xiàng)：-若缺血癥狀或體征減輕，無須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量；-若無減輕，則漸漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)；-既往血壓正?；颊?，SBP降至<110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量；-SBP<90mmHg或低于基線30mmHg、HR<50bpm或>100bpm及右室梗死者不宜運(yùn)用硝酸酯(III-C)AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的留意事項(xiàng)：-連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性；

-若需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，則應(yīng)小劑量間斷給藥

-若缺血癥狀或體征消逝，持續(xù)靜脈運(yùn)用NTG是不正確的；-若在連續(xù)運(yùn)用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可復(fù)原藥物反應(yīng)；癥狀限制數(shù)小時(shí)后，再在試圖增加硝酸酯無藥期-若缺血癥狀或體征消逝達(dá)12-24小時(shí)，即應(yīng)停用靜脈制劑，并向非耐藥劑型的口服藥過渡

AHA/ACCGuidelinesAHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物在住院治療中的舉薦：-最初48小時(shí)內(nèi)，對(duì)持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療，但應(yīng)同時(shí)合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B）-48小時(shí)后，對(duì)復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B）-24小時(shí)或48小時(shí)后，對(duì)無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人，運(yùn)用硝酸酯仍可能獲益，只是或許獲益幅度較小,在目前實(shí)踐中難于確定（II-b）AHA/ACCGuidelines硝酸酯治療可否改善心梗預(yù)后JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但是：比照組硝酸酯60%77000例Althoughnitratesdonotappeartodramaticallyimproveoverallmortalityininfarctionpatients,theyfavorablyinfluencemanyotherendpoints.Chestpainisclearlyandsafelyameliorated,butadditionally,leftventricularyfunctionisimproved,ischemicinjuryandinfarctsizearelimited,……..Thus,nitratesremainsacornerstoneoftherapy

foracuteinfarctions,especiallythosecomplicatedbyventriculardysfunctionorongoingischemia.

-RichardLMueller,M.D

《CardiovascularDrugTherapy》

AHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物舉薦-無禁忌癥運(yùn)用阿斯匹林（I-A）-無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇(I-A)-糖尿病和/或LV失調(diào)的全部CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，運(yùn)用降LDL-膽固醇的藥物（I-A）-舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作(I-B)--阻滯劑存在禁忌癥時(shí)，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯限制癥狀(I-B)-單用-阻滯劑效果不佳時(shí)，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)-若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代(I-C)AHA/ACCGuidelines

硝酸酯類的作用：-血管擴(kuò)張效應(yīng)：心臟前、后負(fù)荷和LV舒張末期容積下降，心肌氧耗量下降-擴(kuò)張冠脈，改善側(cè)枝循環(huán)硝酸酯類的副作用-增加交感驚惶度-引起反射性心動(dòng)過硝酸酯類的耐藥性

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消

-受體阻滯劑的副作用：

-顯著減慢心率后，可能增加LV容量舒張末期壓力和室壁張力

-心肌需氧量增加

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療硝酸酯類可以中和兩者相互取長補(bǔ)短，相得益彰硝酸酯類臨床應(yīng)用中的常見問題

-頭痛

-其他

-耐藥性

頭痛

硝酸鹽的頭痛問題發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個(gè)標(biāo)記為避開頭痛而變更單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時(shí)放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用頭痛:劑量正相關(guān)，短時(shí)性(1周左右)。因此，單硝酸異山梨酯治療可從小劑量起先，幾天后調(diào)高至目標(biāo)劑量頭痛消逝并不意味著抗心絞痛作用丟失（NEJM98,338:520）Physicians’DeskReference.50ed,1996:1323-5

心室低充盈狀態(tài)-右室梗死-心包填塞/縮窄性心包炎-循環(huán)容量不足：低血壓等血管過度擴(kuò)張狀態(tài)-與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用禁忌-顱內(nèi)壓上升加重梗阻的情形-重度主動(dòng)脈瓣狹窄-梗阻型肥厚性心肌病Bezold-Jarischreflex（血管迷走反射）：低血壓、暈厥臨床其他需留意的問題

耐藥性

巰基耗竭鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降神經(jīng)內(nèi)分泌異樣激活氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能緣由

ThemostvexingissueregardingnitratetherapyistheattenuationofnitrateefficacywithrepeateddosingTolerancewillpredictablyappearwhenprotolerantdosingregimentsareutilized-若給藥方法不正確，必定存在TherapidonsetoftolerancecanbesubstantiatedafterseveralrepeateddosesoforalnitrategivenwithtooshortandinterdoseintervalContinuous24-happlicationoftransdermal,intravenousNTG,aswellastheoralagentsISDNandISMNappearstobeshownwhenthesedrugsarenotadministeredinatolerance-avoidanceregimen-若給藥方法不正確，快速發(fā)生硝酸酯類耐藥性的特點(diǎn)CardiovascularPharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter14.

每天需有10-12h的硝酸酯藥物的無藥期“anitrate-free”-偏心給藥，如:消傷心:

第一天間隔>10-12h其次天7:00----11:00----15:00----19:00---------