關于抗生素的合理應用從基礎到臨床第1頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四2抗菌藥物一類具有抑制或殺滅其他微生物作用的物質(zhì)抗生素由細菌、霉菌或其它微生物在生命活動過程中所產(chǎn)生半合成抗生素合成類抗菌藥物第2頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物作用機制阻斷細胞壁合成如：β內(nèi)酰胺類、萬古霉素等損傷細胞漿膜影響通透性：如多粘菌素、兩性霉素和制菌霉素等阻斷RNA、DNA的合成如喹諾酮類、利福平、甲硝唑等影響葉酸代謝如磺胺類、異煙肼、乙胺丁醇等阻斷核糖體蛋白合成如氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素等第3頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四常用抗菌藥物第4頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四5常用抗菌藥物?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)菌素類?內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類利福霉素類糖肽和脂肽類合成抗菌藥喹諾酮類磺胺類抗菌藥物硝基咪唑類噁唑烷酮類甘氨酰環(huán)素類Tiger第5頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四6β-內(nèi)酰胺類抗菌作用機制

青霉素類和頭孢菌素類等與細菌胞漿膜上的青霉素結合蛋白（PBPs)結合，進而抑制轉肽酶的轉肽作用，阻斷了交叉聯(lián)接，導致細菌細胞壁缺損。水分不斷向高滲的胞漿內(nèi)滲透，致使細菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細菌破裂溶解而死亡第6頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四7β-內(nèi)酰胺類抗菌作用機制G+細菌細胞壁粘肽含量高（60%），敏感。G－細菌細胞壁粘肽含量少（10%）敏感性低。繁殖期細菌需合成大量胞壁粘肽，故對藥物敏感性強。人和動物細胞無細胞壁——β-內(nèi)酰胺類對人和動物毒性低。第7頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四青霉素類甲氧西林？第8頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四青霉素的特殊注意事項青霉素與SLE、多肌炎、成人Still’s病等與SLE等的抗原結構具有同源性，加重免疫反應→→加重病情導致穩(wěn)定的紅斑狼瘡復發(fā)或誘發(fā)。其它藥物，如肼苯噠嗪、異煙肼、苯妥英鈉等。半抗原VS全抗原第一次接觸即發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應過去認為是隱性接觸史，但發(fā)生當時體內(nèi)檢測不到抗原現(xiàn)在認為天然青霉素具有完全抗原性

第9頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四頭孢菌素類頭孢羥氨芐頭孢丙烯頭孢克肟頭孢泊肟酯頭孢他美酯

第10頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四11各類頭孢菌素的區(qū)別一代二代三代四代抗菌譜陽性菌陽性/陰性菌陰性菌陰性/陽性菌-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性(I類酶)不穩(wěn)增加 穩(wěn)定穩(wěn)定腎功能影響大 降低

小 小第11頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四12第四代頭孢菌素主要有頭孢匹羅，頭孢吡肟、頭孢唑蘭、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。與第三代頭孢相比，產(chǎn)染色體酶的細菌有效產(chǎn)ESBL的細菌效果不理想，也不適用于厭氧菌感染。頭孢吡肟對產(chǎn)ESBL的細菌和厭氧菌有效。對G＋球菌作用增強。第12頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四13頭孢菌素與雙硫侖樣反應雙硫侖（disulfiram，商品名為Antabuse）：雙硫醒、酒畏、戒酒硫，是一種戒酒藥物。也是橡膠的硫化催化劑。

1948年，人們發(fā)現(xiàn)雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。利用這一特點，雙硫侖被作為酒精增敏藥用于戒酒。雙硫侖樣反應：是由于應用藥物（如，頭孢類，硝基咪唑類抗生素）后飲用含有酒精的飲品（或接觸酒精）導致的體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應。第13頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四其它β-內(nèi)酰胺類第14頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四15β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能保護與其組合的β-內(nèi)酰胺類抗生素，使其不被β-內(nèi)酰胺酶水解，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。舒巴坦？第15頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四16酶抑制劑

舒巴坦他唑巴坦克拉維酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋進入CSF√√×國產(chǎn)√×穩(wěn)定性好好差他唑巴坦抑酶的強度與廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好，對染色體介導的酶也有較弱的作用。第16頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四酶抑制劑復合劑對產(chǎn)酶耐藥菌獨特的抗菌作用酶抑制劑滅活-內(nèi)酰胺酶酶抑制劑頭孢或青頭孢或青到達青霉素結合蛋白頭孢或青可能被-內(nèi)酰胺酶降解第17頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四18β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑兩種藥物的藥代動力學如半衰期、組織分布、排泄途徑等應很相近，盡可能一致。藥物組合后不增加毒性且能起到協(xié)同作用。酶抑制劑不能解決所有與β-內(nèi)酰胺酶有關的耐藥問題。第18頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四酶抑制劑復合劑適應證1.革蘭陰性桿菌產(chǎn)酶株、耐藥株包括部分產(chǎn)ESBLS菌株、非發(fā)酵菌所致各種感染，主要為嚴重感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+與G－，需氧菌與厭氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜選用氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等藥的人群發(fā)生的革蘭陰性桿菌為主的耐藥感染，嚴重感染第19頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四20碳青霉烯類抗生素硫霉素（16%）鏈霉菌發(fā)酵液中分離到的新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，其母核為“碳青霉烯”抗菌譜廣、抗菌活性強、毒性低但是穩(wěn)定性極差→側鏈改造→甲基硫霉素

→脒基衍生物=Imipenem能被腎小管去氫肽酶所分解第20頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四21亞胺培南（Imipenem）對幾乎所有的β－內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，不能對抗金屬酶和主動泵出耐藥機制對革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性抗菌譜特別廣，抗菌活力特別強，具有快速殺菌作用對多數(shù)葡萄球菌屬、鏈球菌屬敏感，MRSA敏感性差對沙雷，不動，假單胞菌屬作用較頭孢噻肟強對所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過甲硝唑，優(yōu)于克林霉素屎腸球菌和嗜麥芽窄食假單胞菌天然耐藥第21頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四22亞胺培南用量0.5-1.0Q8-12h,總量<4.0/d；腎功能不全需要調(diào)整劑量不良反應過敏反應：皮疹、發(fā)熱及腹瀉與β-內(nèi)酰胺類有交叉過敏反應可能引起癲癇、肌陣攣、意識障礙等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，故不適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

嚴重CNS反應多發(fā)生在原有癲癇等患者及腎功能減退未減量用藥第22頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四23碳青霉烯類藥物包括伊米培南、帕尼培南、美洛培南。帕尼培南與伊米培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南不需要加入酶抑制劑，與伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對革蘭陽性菌的活性則相似或稍弱。第23頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四碳青霉素類指征和反指征推薦使用碳青霉烯的情況：危及生命的嚴重感染、特別是混合感染的經(jīng)驗性治療；多重耐藥革蘭陰性菌的治療；產(chǎn)ESBLs多重耐藥菌嚴重感染不明致病菌所致的免疫缺陷者嚴重感染不能使用碳青霉烯的情況：MRSA、MRScoN和VRE感染；非難治菌感染；非危及生命的嚴重感染的一線治療。第24頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四氨基糖甙類第25頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四其它類第26頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四27萬古霉素組織濃度VS替考拉寧腎毒性第27頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四28組織濃度與血漿濃度的比例1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

第28頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四29喹諾酮類藥物分類傳統(tǒng)分類法第一代:萘啶酸第二代:吡哌酸第三代:氟喹諾酮類藥物。新分類法原第一、二代合稱為一代；將早期開發(fā)的氟喹諾酮類藥物總稱為第二代；第三代則在第二代基礎上增加了抗革蘭陽性球菌的活性；第四代又在第三代基礎上增加了抗厭氧菌的活性。加替沙星、莫西沙星、西他沙星第29頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四30第三、四代喹諾酮藥物特點第三、四代氟喹諾酮藥物與第二代相比主要增加了對革蘭陽性球菌、厭氧菌及支原體、結核桿菌、軍團菌等抗菌活性。對肺炎鏈球菌具有較好的抗菌活性，可作為社區(qū)獲得性肺炎的一線治療藥物。喹諾酮類藥物的優(yōu)點是口服吸收好，抗菌譜廣，組織濃度高，較少有過敏反應。第30頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四31莫西沙星適應癥成人(≥18歲)上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎；以及皮膚和軟組織感染。復雜腹腔感染包括混合細菌感染，如膿腫泌尿系感染？Nope第31頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四32喹諾酮類藥物的注意點

毒副作用胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、心臟傳導系統(tǒng)的毒副作用，如曲伐沙星、格帕沙星。潛在的促畸作用及影響幼年動物關節(jié)發(fā)育，故孕婦與兒童不宜應用。光過敏注意事項注射速度腎功能減退患者及高齡患者中應用主要自腎排出的氟喹諾酮類藥物時，需減量應用。第32頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四大環(huán)內(nèi)酯類

具大環(huán)內(nèi)酯環(huán)14元環(huán)紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)阿奇霉素16元環(huán)麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素第33頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四大環(huán)內(nèi)酯類特點抗菌譜窄。對G+作用強，對G-球菌、厭氧菌具一定作用,

對非典型胞內(nèi)病原體（支原體、衣原體、軍團菌等）具良好作用快效抑菌劑口服吸收,組織分布廣，胞內(nèi)濃度高、難入CSF不良反應少，酯化物肝毒性較明顯第34頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四

紅阿奇克拉羅紅抗革蘭陽性菌+++++++++～++++++抗革蘭陰性球菌++++～+++++++抗流感桿菌±+++±抗厭氧菌+++～+++抗軍團菌++++++++抗衣原體+++～+++++++～+++++++++++抗肺炎支原體+++～+++++++++++～+++++++抗溶脲脲原體++++++～+++++口服吸收少一般較好完全大環(huán)內(nèi)酯類特點第35頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四36現(xiàn)在仍在使用磺胺類藥物SMZco尿路感染、諾卡放線菌病聯(lián)合用藥嗜麥芽窄食單胞菌和多重耐藥不動桿菌卡氏肺孢子蟲病柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結腸炎SD醋?；前肥褂米⒁鈮A化尿液磺胺類藥物“同氣連枝”交叉耐藥交叉過敏第36頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗生素濫用的現(xiàn)狀第37頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四腦內(nèi)巨大血腫引流術后用不用抗菌藥物？第38頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四喉癌全麻術后當天醫(yī)囑執(zhí)行單依諾肝素潘妥拉唑強的松龍血常規(guī)、PTT胰島素氯化鉀5%GS1000ml安乃近血氣分析心電圖抬高床頭30物理治療第39頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四中華醫(yī)學會認證我們呢？第40頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗生素濫用的現(xiàn)狀

各種藥店可以隨意購買抗生素飼料中加用抗生素很常見醫(yī)療處方中抗生素最常見家庭中常備抗生素感冒發(fā)燒常用抗生素第41頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四42藥物分類藥物種次（％）青霉素類61(10.08)頭孢菌素類286(47.27)碳青霉烯類5(0.83)單環(huán)類0頭霉素類0氨基糖甙類33(5.45)大環(huán)內(nèi)酯類8(1.32)四環(huán)素類0氯霉素0林可霉素類33(5.45)多肽類12(1.98)磷霉素4(0.66)氟喹諾酮類79(13.06)磺胺類

甲硝唑44(7.27)抗結核藥31(5.12)抗真菌藥9(1.49)某醫(yī)院24H抗生素使用橫斷面調(diào)查當天住院病人1138人使用藥物605種次458例使用抗菌藥物抗生素使用率39.5%第42頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四43我國抗菌藥物應用現(xiàn)狀

醫(yī)院住院病人抗生素應用情況85家醫(yī)院抗菌藥物使用率調(diào)查使用率% 二聯(lián)% 三聯(lián)% 按藥敏%79 31 10 14(67~80) (21~50) (5~21) (4~35)2003年中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會調(diào)查（美國使用率20%，WHO調(diào)查為30%）第43頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四濫用抗生素的原因經(jīng)濟利益驅使生產(chǎn)廠家及廣告的負面影響臨床醫(yī)生對抗生素的基本知識缺乏

病人對細菌耐藥和抗生素應用常識缺乏病人常在無抗生素指征的情況下要求應用抗生素醫(yī)院不重視？第44頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四45抗菌藥物濫用的后果高應用率高不合理率高耐藥發(fā)生率高失敗率高經(jīng)費開支第45頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四合理使用抗菌藥物的基本原則第46頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四47合理使用抗生素的概念指在明確的指征下，選用適宜的抗生素并采用適當?shù)膭┝颗c療程，以達到殺滅致病微生物和（或）控制感染的目的，同時又要防止各種不良反應的發(fā)生。第47頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四合理用藥的四條標準（WHO，2001）

費用合理用藥方案能產(chǎn)生最佳的臨床療效盡可能減少或避免不良反應把耐藥性形成的可能性降到最低安全、有效、簡便、及時、經(jīng)濟第48頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四493R原則

……全國抗生素專家研討會——2004年7月31日Rightpatient

細菌感染的正確診斷：難??！病情嚴重程度和影響預后的宿主因素（基礎疾病、影響藥物選擇的合并癥、依從性等……）第49頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四503R原則Righttime

何時開始抗菌治療(初始經(jīng)驗性治療)？ 何時或何種情況下調(diào)整治療用藥或方案？何時結束抗菌治療（療程）？第50頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四513R原則Rightantibiotic

參考依據(jù)：可能的病原體(流行病、臨床、實驗室)

病情嚴重程度指南及本地區(qū)的耐藥狀況藥理(抗菌譜、MIC、PK/PD、穿透力、不良反應、耐藥傾向……)

先期抗生素應用第51頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四52合理應用抗生素的基本內(nèi)容科學認識感染性疾病樹立正確的抗感染思路正確選擇抗生素藥物正確選擇治療方案及時調(diào)整、停用抗菌藥物合理進行預防用藥第52頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四53科學認識感染性疾病發(fā)熱性疾?。旱?3頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四54科學認識感染性疾病不明原因發(fā)熱：第54頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四55科學認識感染性疾病感染性疾?。簱?jù)有關資料統(tǒng)計，在感染性疾病中，細菌性疾病與病毒性疾病、寄生蟲病，大約各占50%左右。第55頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四56合理應用抗生素的基本內(nèi)容科學認識感染性疾病樹立正確的抗感染思路正確選擇抗生素藥物正確選擇治療方案及時調(diào)整、停用抗菌藥物合理進行預防用藥第56頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四樹立正確的抗感染思路＊盡早確定致病原

規(guī)范留取標本培養(yǎng)病原測定藥敏結合臨床評價依據(jù)臨床特點判斷病原參考經(jīng)驗療法＊針對致病原制定較理想的抗菌方案＊科學的給藥方案劑量途徑次數(shù)療程聯(lián)合用藥第57頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四58盡早確立病原學

——送檢標本：糞便 感染性腹瀉尿液 尿路感染腦脊液顱內(nèi)感染血液菌血癥骨髓液菌血癥膿汁體表的化膿性感染及手術過程中獲得的有關化膿性感染標本引流液、灌洗液相關部位感染留置體內(nèi)的血管相關部位感染導管等第58頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四確立病原菌——標本的正確采集（1）部位準確：痰——清潔口腔，咳深部痰（2）時間恰當：痰、尿——清晨；（3）尿培養(yǎng)要避免污染，不可送沉渣（4）即采即送；如果不能，血培養(yǎng)標本放于室溫，痰、其他體液標本放于4℃冰箱。

(5）應急方法：涂片G（Gram）染色—染色蘭色（+）紅色G-抗酸染色—紅色檢出結核桿菌及分支桿菌。如懷疑隱球菌感染應行墨汁染色第59頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四60——血培養(yǎng)基本要求：寒戰(zhàn)時采血，高峰時采血，陽性率反而下降同時送檢3份血樣（至少二份），采樣間隔時間<15min。至少連續(xù)采血二天。每份血標本，不少于5ml，最好是10ml。培養(yǎng)應該包括需氧培養(yǎng)與厭氧培養(yǎng)。第60頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四61——痰培養(yǎng)基本要求：

篩選痰液的標準鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野白細胞>25個/低倍視野或兩者之比為1：2.5

經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到相同的病原菌有臨床意義痰細菌定量培養(yǎng)：病原菌≥106cfu/ml第61頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗感染思路

——關于經(jīng)驗治療患者的病情嚴重程度依據(jù)臨床特點判斷病原

——參見《抗生素臨床應用指導原則》當?shù)睾歪t(yī)院的細菌流行病學特點可能的耐藥情況既往抗生素暴露情況既往抗生素治療反應患者的基礎情況第62頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四63tarragonastrategy重拳猛擊使用廣譜、強效抗生素治療嚴重感染（敗血癥，免疫功能低下、粒細胞缺乏伴感染）直達目標：根據(jù)抗生素的藥理學特點選擇藥物密切關注根據(jù)微生物學情況及時“降階梯”

因地制宜根據(jù)細菌流行情況、藥敏情況選擇，根據(jù)培養(yǎng)調(diào)整個體化治療根據(jù)有無合并癥、暴露情況和既往抗生素使用第63頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四64嚴重感染：CNSinfection感染性心內(nèi)膜炎癥、化膿性心包炎癥臟器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎重度燒傷、多發(fā)性創(chuàng)傷、嚴重復合傷合并重癥感染混合感染嚴重肺炎、骨關節(jié)感染、肝膽系統(tǒng)感染及蜂窩織炎有嚴重合并癥Sepsisand/orSepsisshock、respiratoryfailure、DIC，etc.第64頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四65免疫功能低下接受免疫抑制劑、抗腫瘤化療、大劑量糖皮質(zhì)激素者WBC<1000/mm3，中性粒細胞<500/mm3脾切除后不明原因發(fā)熱AIDS、先天性免疫功能缺陷老年病人第65頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四66合理應用抗生素的基本內(nèi)容科學認識感染性疾病樹立正確的抗感染思路正確選擇抗生素藥物正確選擇治療方案不規(guī)范用藥的危害及時調(diào)整、停用抗生素藥物合理進行預防用藥第66頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四正確選擇抗菌藥物掌握藥品名、熟悉商品名掌握每類抗生素總體特征，熟悉常用藥物個別特性掌握每類藥物的不良反應、熟悉藥物的特殊反應使用前詳細閱讀藥物說明書，切忌“抄襲”用藥劑量避免超劑量、超范圍用藥

——依據(jù)：說明書或藥典第67頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四68根據(jù)病原菌選擇抗菌藥物藥敏試驗結果的解釋:敏感：使用常規(guī)劑量后，其平均血藥濃度已超過MIC5倍以上中介：使用較大劑量后，其平均血藥濃度相當于或略高于MIC（最低抑菌濃度）耐藥：使用大劑量后，其平均血藥濃度仍達不到抑殺該菌所需的MIC第68頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四69根據(jù)病原菌選擇抗菌藥物多種藥物均敏感怎么選藥？盡可能選抗菌譜窄的盡可能選用感染局部濃度高的可選殺菌劑，也可選抑菌劑，盡可能選治療方案易于執(zhí)行的盡可能選用不良反應少的盡可能選用有利于遏制耐藥性產(chǎn)生的盡可能選價格合理的盡可能選藥物供應充足的第69頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四70正確選擇抗生素藥物廣譜抗菌藥物的應用原則：對重癥感染病人，在完成相關標本的采集之后，立即啟用某種廣譜抗菌藥物，希望能覆蓋可能的主要致病菌，及早控制病情發(fā)展，以最大程度地提高療效與拯救成功率。一旦得到微生物檢查結果報告，應調(diào)整治療方案，或換藥以強化針對性，或調(diào)整劑量與給藥方式以提高療效。不宜持續(xù)應用廣譜抗菌藥物第70頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四71合理應用抗生素的基本內(nèi)容科學認識感染性疾病樹立正確的抗感染思路正確選擇抗生素藥物正確選擇治療方案及時調(diào)整、停用抗菌藥物合理進行預防用藥第71頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四“理想”抗菌方案抗菌作用具有針對性在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全不規(guī)范給藥方式的危害根據(jù)藥動學/藥效學理論制定給藥方案聯(lián)合用藥指征第72頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四1.抗菌藥的針對性耐藥革蘭陽性菌萬古霉素替考拉寧利奈唑酮、奎奴普汀/達福普汀產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌碳青霉烯類、酶抑制劑復合劑、頭霉素

耐慶大革蘭陰性菌異帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麥芽窄食單胞菌替卡西林克拉維酸鉀、頭孢哌酮舒巴坦、氟喹諾酮類

泛耐藥菌（PDR）多粘菌素依替米星？第73頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四2.感染部位達有效濃度嚴重感染藥物難以達到部位的感染第74頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四感染部位藥物濃度足夠高骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；

慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠第75頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥在CSF中的濃度腦膜無炎癥時CSF濃度>MIC腦膜炎時CSF濃度≧MIC腦膜炎時CSF濃度≦MICCSF中濃度難測SD美洛西林INH利福平氟康唑甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋青霉素氨芐青霉素哌拉西林頭孢曲松頭孢他啶頭孢呋辛氨曲南美羅培南環(huán)丙沙星阿米卡星萬古霉素舒巴坦鏈霉素慶大霉素紅霉素頭孢唑啉阿莫西林林可霉素克林霉素克拉霉素阿奇霉素多粘菌素第76頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四組織濃度——根據(jù)藥物排泄特點泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，絕大多數(shù)抗生素尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如氨芐、大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、第三代頭孢等，可達血藥濃度的數(shù)倍以上。第77頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四3.藥物的安全性同組藥物相比，選毒副作用小的品種同樣的藥物選毒副作用小的劑型同組的藥物選耐藥性不易產(chǎn)生的品種第78頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四妊娠期婦女用藥注意點

A.在孕婦中研究證實無危險性B.動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但人類研究無C.動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性。D類：對胎兒有危害。X類：妊娠期禁用。第79頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四

B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類

萬古霉素異煙肼

利福平氯霉素

泰能妊娠期婦女用藥注意點能通過胎盤屏障的藥物：氯霉素、磺胺、四環(huán)素、呋喃妥因、AGS類克林霉素

→慎用哌拉西林

→確有需要第80頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四哺乳期婦女抗菌藥物的應用（1）哺乳期不應服用或服用后宜停止哺乳的藥物

●磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等

●氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應用的抗菌藥物

●青霉素﹑頭孢菌素類：乳汁中濃度較低

●氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收第81頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點：體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏血漿蛋白與藥物的結合能力弱

細胞外液容積較大腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應用抗菌藥物的注意點：首選β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類不用氯霉素、磺胺藥第82頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四肝功能減退者抗菌藥應用藥物特點肝減者給藥青、唑啉、他啶氨基苷、萬古、去甲萬古、多粘氟喹諾酮（氧氟、左氧、環(huán)丙、諾氟）主要經(jīng)腎泄原劑量應用廣譜青、頭孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮紅、克林、甲硝唑氟羅沙星、5FC、伊曲康唑肝、腎雙途徑排泄嚴重肝病者慎用林可、培氟沙星、異煙肼主要經(jīng)肝排泄減量慎用紅霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相當量經(jīng)肝泄或代謝避免應用第83頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四腎功能減退者抗菌藥物應用藥物

特點腎功能不全給藥大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、克林、多西環(huán)素、氨芐青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、甲硝唑、異煙肼、兩性B、伊曲康唑口服制劑主要經(jīng)肝膽排泄、肝內(nèi)代謝、腎與肝膽雙途徑排泄原劑量、或稍減青、羧芐青、阿洛西林、頭孢（除哌酮、曲松<24%>），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、環(huán)丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺、酶抑制復合制劑主要經(jīng)腎泄、無腎毒或輕腎毒劑量適當調(diào)整氨基糖苷類、萬古、去甲萬古、替考拉寧、5FC、伊曲康唑腎毒性藥物避免應用，確有指征必須用時，嚴格減量，或TDM四、土、呋喃妥因、特比萘芬不宜應用第84頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四85從感染部位徹底清除細菌減少病人個體攜帶耐藥菌數(shù)治愈病人減少耐藥菌的選擇性減少耐藥菌的傳播規(guī)范治療的重要性第85頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四864.不規(guī)范給藥方式藥物濃度長時間低于細菌MIC值細菌不能徹底清除可能有助于耐藥細菌的產(chǎn)生第86頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四87細菌學治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥的傳播細菌學清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范的給藥方式

--足量抗生素治療的結果敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%第87頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四88細菌學治療失?。?3%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<40-50%臨床顯效不等于細菌學治愈第88頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四89不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結果對于臨床醫(yī)生的潛在威脅：病人治療失敗的可能性增加12倍病人病情的延誤以及并發(fā)癥所帶來精神和肉體的痛苦，以及經(jīng)濟上的損失整體病房對于此耐藥菌株的抗生素敏感率下降，臨床治療的有效率下降不規(guī)范用藥可能造成醫(yī)療糾紛，醫(yī)生須負法律責任。為了保護醫(yī)生切身利益，病人利益，避免醫(yī)療糾紛必須嚴格按照各產(chǎn)品說明書處方，并督促護士嚴格執(zhí)行第89頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四90存在的并不一定是合理的。選對藥物只是第一步，準確的給藥方式才能保證臨床療效第90頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四5.根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics

藥動學Pharmacodynamics

藥效學第91頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四血藥濃度與療效及毒性關系血藥濃度0時間最高安全濃度最低有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用第92頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥的PK/PD參數(shù)最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活細菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標MIC和MBC參數(shù)的不足;反應體外抗菌活性，不能真實反應體內(nèi)的時間過程第93頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥的PK/PD參數(shù)AUC:藥時曲線下面積:反應藥物的生物利用度AUC0-∝：

指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反映藥物進入血循環(huán)的總量。AUC0-24/MICCmax/MIC：T>MIC%藥物濃度高于MIC時間占給藥間隙的百分比第94頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四

藥動學/藥效學相關性模式圖血藥濃度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）第95頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗生素后效應——PAE指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細菌的生長仍然受到持續(xù)的抑制效應。反應抗菌藥物對細菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應（persistenteffect）對G+菌，幾乎所有抗生素都有PAE.對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌表現(xiàn)出較長的PAE。第96頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四抗菌素后白細胞活性增強效應在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示較好的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長一倍（對G-菌）第97頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四根據(jù)抗菌活性及效應持續(xù)時間可將抗菌藥分為三類：Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素Ⅱ類：“時間依賴短PAE型”抗生素Ⅲ類：其它“時間依賴型”抗生素第98頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性/PAE短時間依賴性/PAE長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性第99頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四Ⅰ類：

“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時間關系不密切。當血藥濃度超過MIC甚至達到8～10×MIC時，達到最大的殺菌效應。

評價：Cmax/MIC>8～10；AUC0-24h/MIC>25-125。③特點：⑴有首次接觸效應(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應④用藥方案：提高Cmax、QD給藥。因濃度與毒性相關，因此需要監(jiān)測血藥濃度。第100頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長AUC0-24/MIC期望值必須>100-125Cmax/MIC一般要求>8～10毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應用爭議較大。

FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。時間濃度CmaxMICAUC0-24/MICT>MIC第101頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四Ⅱ類：“時間依賴短PAE型”抗生素①代表藥：多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細菌接觸時間密切相關，而與Cmax關系較小。③特點：此類藥物無首次接觸效應，較短PAE時間。第102頁，共114頁，2023年，2月20日，星期四TimeaboveMICT%>MIC30-40%—

起效T>MIC≥40～50％，細菌清除率可達85％以上。盡可能增大接觸時間濃度>4×MIC，其殺菌活性即處于飽和，加大劑量不增加療效。濃度低于MIC時，細菌很快繼續(xù)生長TimeaboveMICMICTime(100%)MBC30%T>MIC=50%第1