中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)與淋巴管的重新認(rèn)識(shí),生理學(xué)論文摘要：淋巴管系統(tǒng)由毛細(xì)淋巴管、淋巴管及淋巴導(dǎo)管組成,淋巴液流動(dòng)于淋巴管系統(tǒng)中構(gòu)成淋巴循環(huán)。淋巴循環(huán)作為血液循環(huán)的重要補(bǔ)充部分,在物質(zhì)運(yùn)輸、免疫應(yīng)答、維持組織浸透壓及液體平衡等方面起到了重要作用。傳統(tǒng)觀念以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在襯附內(nèi)皮細(xì)胞的經(jīng)典淋巴管構(gòu)造,也不存在完好的淋巴循環(huán)。但近年來關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴循環(huán)及腦膜淋巴管的研究逐步顛覆了傳統(tǒng)研究觀點(diǎn)。本文關(guān)鍵詞語：中樞神經(jīng)系統(tǒng);腦膜淋巴管;淋巴循環(huán);血管周圍間隙;頸深部淋逢迎;Abstract：Thelymphaticvesselsystemiscomposedofcapillarylymphaticvessels,lymphaticvesselsandlymphaticducts.Theflowoflymphinthelymphaticvesselsystemformsthelymphaticcirculation.Lymphaticcirculationrepresentsasignificantsupplementarypartofthebloodcirculation,andplaysanimportantroleinthemetabolicsubstancetransportation,immuneresponse,osmoticpressuremaintenanceandwaterbalance.Itisatraditionalviewthatthecentralnervoussystemlackslymphaticvesselsandthereisnolymphaticcirculationinthecentralnervoussystem.However,studiesregardingcentralnervoussystemlymphaticcirculationandmeningeallymphaticvesselsduringrecentyearshaveoverturnedthetraditionalnotions.Keyword：centralnervoussystem;meningeallymphaticvessel;lymphaticcirculation;perivascularspace;deepcervicallymphnode;淋巴系統(tǒng)由淋巴管、淋巴組織及淋巴器官組成,可協(xié)助機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)組織代謝廢物及大分子物質(zhì),并在免疫應(yīng)答及免疫監(jiān)視經(jīng)過中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能否存在淋巴循環(huán)及淋巴管一直是困擾科學(xué)界的難題[2]。傳統(tǒng)解剖學(xué)觀點(diǎn)以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在襯附內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管,因而也不存在經(jīng)典的淋巴循環(huán)[3]。腦內(nèi)代謝產(chǎn)物首先排入腦脊液,后通過蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇血液中,以此形式完成類似淋巴循環(huán)的功能[4]。近年來,隨著血管周圍間隙、頸深部淋逢迎、鼻黏膜淋巴管及神經(jīng)周圍淋巴管等研究的進(jìn)一步深切進(jìn)入,關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)及淋巴管的認(rèn)識(shí)逐步深切進(jìn)入及完好[4,5,6]。1、關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管及淋巴循環(huán)的早期探尋求索1.1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在襯附內(nèi)皮的淋巴管淋巴管道在人體皮膚及內(nèi)臟器官中廣泛分布。毛細(xì)淋巴管以盲端起始于組織間隙內(nèi),多與靜脈伴行,進(jìn)而聚集成為各級(jí)淋巴管網(wǎng)并最終聚集成為淋巴導(dǎo)管,經(jīng)腔靜脈進(jìn)入血液循環(huán)。淋巴管壁構(gòu)造與毛細(xì)血管類似,主要由淋巴內(nèi)皮細(xì)胞和少量結(jié)締組織構(gòu)成;淋巴管道的管壁通透性相對(duì)較大,可收集組織間隙中的大分子物質(zhì)及組織液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)典型襯附有淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管,但關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管道的功能性探尋求索為淋巴管的存在提供了間接證據(jù)。1869年發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射的示蹤劑可出現(xiàn)于顱外淋巴系統(tǒng);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),腦神經(jīng)根及脊神經(jīng)根周圍的蛛網(wǎng)膜間隙是蛛網(wǎng)膜下腔中示蹤劑進(jìn)入顱外淋巴系統(tǒng)的通道。1.2、淋巴循環(huán)的可能途徑淋巴循環(huán)并非真正的循環(huán),實(shí)為淋巴液由外周組織向中心靜脈的單向流動(dòng)。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的淋巴循環(huán)有多種假講,較為流行的假講包括腦本質(zhì)-組織間隙液-腦脊液-蛛網(wǎng)膜顆粒途徑、神經(jīng)周圍淋巴管途徑及淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑等[4,7]。2、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管及淋巴循環(huán)的重新認(rèn)識(shí)2021年發(fā)表的兩篇關(guān)于腦膜淋巴管構(gòu)造及功能的研究[5,6],使得科研人員對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管及淋巴循環(huán)的存在進(jìn)行了重新認(rèn)識(shí),引發(fā)了后續(xù)廣泛討論[3,4,8,9,10,11,12]。2.1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在腦膜淋巴管通過對(duì)小鼠腦膜組織的免疫組化染色研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞及MCHII陽性細(xì)胞在小鼠腦膜靜脈竇部位附近較為富集;但這些細(xì)胞并不在靜脈竇中,而是在竇旁的另外一套管道系統(tǒng)中[5]。進(jìn)一步關(guān)于管道系統(tǒng)的特異性免疫組化染色發(fā)現(xiàn),該管道表示出淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的特異性標(biāo)志物(LYVE1、PROX1和VEGFR3等)而不表示出靜脈內(nèi)皮標(biāo)志物,證實(shí)了該竇旁管道為典型的具有淋巴內(nèi)皮細(xì)胞襯附的淋巴管。2.2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)的新觀念竇旁腦膜淋巴管具有淋巴循環(huán)的功能。注入至腦組織間隙液中的染料可逐步轉(zhuǎn)移入蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中,進(jìn)而轉(zhuǎn)移至竇旁腦膜淋巴管,并最終在頸深部淋逢迎切片中發(fā)現(xiàn);相反,腦膜淋巴管基因敲除小鼠的腦脊液中染料無法到達(dá)頸深部淋逢迎,也進(jìn)一步證實(shí)了腦膜淋巴管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)中的關(guān)鍵作用[5,6]。另有研究發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)中B淋巴細(xì)胞可與外周淋巴組織中B淋巴細(xì)胞進(jìn)行溝通及交換[13];腦本質(zhì)、腦膜及腦脊液中的B淋巴細(xì)胞與頸深部淋逢迎中B淋巴細(xì)胞具有同源性,頸深部淋逢迎可能為B淋巴細(xì)胞的生發(fā)中心,該部位成熟B淋巴細(xì)胞可與顱內(nèi)B淋巴細(xì)胞進(jìn)行流通交換。因而,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴循環(huán)確實(shí)存在,且在物質(zhì)運(yùn)輸交換、免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)等方面發(fā)揮重要作用。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管及類似構(gòu)造3.1、類淋巴系統(tǒng)3.1.1、血管周圍間隙:在腦膜淋巴管被發(fā)現(xiàn)以前,血管周圍間隙被以為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最基本、最主要的類淋巴引流構(gòu)造[4]。血管周圍間隙又稱Virchow-Robin間隙,于19世紀(jì)50年代提出。該間隙為軟膜延伸并包裹腦內(nèi)小血管入腦構(gòu)成的血管外組織的間隙,該間隙內(nèi)壁為血管外膜,外壁由星形膠質(zhì)細(xì)胞足突包繞而成[14]。Virchow-Robin間隙內(nèi)存在高濃度蛋白的淋巴液,并可與腦組織間隙液及腦脊液進(jìn)行物質(zhì)交換。血管周圍間隙管壁上的通道蛋白(如水通道蛋白4)可允許大分子物質(zhì)通過,保證了腦組織間隙液、腦脊液及腦組織代謝產(chǎn)物的相互交通[4,15]。3.1.2、軟腦膜淋巴孔:軟腦膜淋巴孔為軟腦膜間皮細(xì)胞間構(gòu)造,呈散在或簇狀分布[16]。該孔的存在可能在腦內(nèi)淋巴液及血管周圍間隙淋巴液向腦脊液轉(zhuǎn)移經(jīng)過中發(fā)揮重要作用。3.1.3、細(xì)胞外間隙:細(xì)胞外間隙為腦白質(zhì)中神經(jīng)軸索間的間隙[17];注射入大鼠腦白質(zhì)中的示蹤劑并不進(jìn)入血管周圍間隙中,而是在白質(zhì)中呈現(xiàn)彌散性分布,并最終經(jīng)腦室系統(tǒng)進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中。細(xì)胞外間隙可能為腦白質(zhì)淋巴循環(huán)的重要構(gòu)造之一。3.2、淋巴管前淋巴系統(tǒng)淋巴管前淋巴系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管道的另一重要組成部分,由各級(jí)腦血管外膜中連續(xù)的組織間隙及小血管周圍的血管周圍間隙連接構(gòu)成。腦血管外膜中的組織間隙為無內(nèi)皮的間隙,內(nèi)部充滿富含蛋白分子的組織液。該淋巴系統(tǒng)由VirchowRobin間隙起始,經(jīng)腦內(nèi)動(dòng)脈外膜組織間隙與顱外血管旁襯附有內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管道相連通,最終進(jìn)入頸深部淋逢迎及外周淋巴系統(tǒng)中。3.3、神經(jīng)周圍淋巴管及硬腦膜淋巴孔腦脊液中的大分子物質(zhì)除可通過蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇中以外,部分淋巴液可經(jīng)神經(jīng)根周圍的淋巴管道進(jìn)入顱外的淋巴系統(tǒng)中。除此之外,掃描電鏡發(fā)現(xiàn)硬腦膜上存在類似軟腦膜淋巴孔的孔隙構(gòu)造,稱為硬腦膜淋巴孔,該孔可能為介導(dǎo)蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液與顱外結(jié)締組織及淋巴系統(tǒng)之間的潛在直截通路[16]。3.4、腦膜淋巴管在小鼠靜脈竇旁腦膜中存在與血管平行的腦膜淋巴管;該淋巴管走行起始于眼部及嗅球上方,向后聚集為竇旁淋巴管并與靜脈竇平行。另外,中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管與腦膜中動(dòng)脈關(guān)系較為密切,并可伴隨腦膜動(dòng)靜脈出顱骨[6]。4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴循環(huán)途徑4.1、腦本質(zhì)-腦脊液-蛛網(wǎng)膜顆粒途徑腦灰質(zhì)及白質(zhì)中組織間隙液通過血管周圍間隙或細(xì)胞外間隙途徑可進(jìn)入腦脊液中,腦脊液中的部分大分子物質(zhì)即可通過蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇中[4,18,19]。在該淋巴循環(huán)途徑中,血管周圍間隙、軟腦膜淋巴孔、細(xì)胞外間隙等構(gòu)造起到了關(guān)鍵作用。4.1.1、血管周圍間隙及軟腦膜淋巴孔途徑:腦灰質(zhì)淋巴液中大分子物質(zhì)(如血清淀粉樣P成分、免疫球蛋白和白蛋白等)首先經(jīng)血管周圍間隙外膜進(jìn)入Virchow-Robin間隙中,之后沿各級(jí)血管周圍的間隙流動(dòng),最終經(jīng)過軟腦膜淋巴孔進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中。4.1.2、細(xì)胞外間隙途徑:腦白質(zhì)的組織間液較少通過血管周圍間隙途徑進(jìn)入腦脊液中,而多是通過神經(jīng)軸索間隙浸透,進(jìn)入腦室系統(tǒng)并最終到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中。4.2、神經(jīng)周圍淋巴管途徑腦灰質(zhì)及白質(zhì)中組織間液進(jìn)入腦脊液之后,華而不實(shí)一部分大分子物質(zhì)通過蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇中;另外大部分則經(jīng)過神經(jīng)周圍的淋巴管途徑引流入顱外淋巴系統(tǒng)中。腦脊液中的大分子物質(zhì)可沿嗅神經(jīng)、視神經(jīng)、前庭蝸神經(jīng)等神經(jīng)根周圍的毛細(xì)淋巴管進(jìn)入硬膜外疏松結(jié)締組織,后被局部毛細(xì)淋巴管吸收并匯入頸部淋巴管及全身淋巴系統(tǒng)[19]。4.3、淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑血管周圍間隙中淋巴液可通過與VirchowRobin間隙相連的各級(jí)血管外膜組織間隙將淋巴液引流入顱外,并與外周淋巴管交通進(jìn)入外周淋巴系統(tǒng)。大腦灰質(zhì)淋巴液多由頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑引流,而小腦灰質(zhì)淋巴液多由椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑引流。4.4、腦膜淋巴管途徑蛛網(wǎng)膜下腔中及腦室內(nèi)注射熒光標(biāo)記物后,可于竇旁腦膜淋巴管中探查到,表示清楚腦膜淋巴管可引流腦脊液中大分子物質(zhì);另外,頸深部淋逢迎可于注射后半小時(shí)檢測(cè)到美蘭的存在,表示清楚頸深部淋逢迎是腦膜淋巴管的下一引流站。該途徑為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴引流的主要途徑,引流速度低于靜脈竇血流速度[5,19,20]。5、總結(jié)與瞻望腦膜淋巴管、腦血管周圍間隙、淋巴管前淋巴系統(tǒng)及神經(jīng)周圍淋巴管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)中起到了至關(guān)重要的作用。淋巴循環(huán)的引流功能及免疫功能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能的維持必不可少,而淋巴循環(huán)阻塞或停滯可導(dǎo)致一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[21]。隨著對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管及淋巴循環(huán)研究的不斷深切進(jìn)入,尤其是近年來腦膜淋巴管及淋巴循環(huán)途徑的發(fā)現(xiàn),研究人員對(duì)該領(lǐng)域認(rèn)識(shí)逐步加深。但是,腦膜淋巴管的詳細(xì)走行途徑,能否存在類似外周淋巴系統(tǒng)的完好的毛細(xì)淋巴管及收集淋巴管構(gòu)造,腦膜淋巴管怎樣調(diào)控大分子物質(zhì)進(jìn)出等問題仍未完全說明,有待進(jìn)一步探尋求索及證實(shí)。以下為參考文獻(xiàn)：[1]SeckerGA,HarveyNL.VEGFRsignalingduringlymphaticvasculardevelopment:Fromprogenitorcellstofunctionalvessels[J].DevDyn,2021,244:323-331.[2]BordonY.Neuroimmunology:Abraindrain[J].NatRevImmunol,2021,15:404.doi:10.1038/nri3878.[3]IliffJJ,GoldmanSA,NedergaardM.Implicationsofthediscoveryofbrainlymphaticpathways[J].LancetNeurol,2021,14:977-979.[4]JessenNA,MunkAS,LundgaardI,etal.Theglymphaticsystem:abeginnersguide[J].NeurochemRes,2021,40:2583-2599.[5]LouveauA,SmirnovI,KeyesTJ,etal.Structuralandfunctionalfeaturesofcentralnervoussystemlymphaticvessels[J].Nature,2021,523:337-341.[6]AspelundA,AntilaS,ProulxST,etal.Adurallymphaticvascularsystemthatdrainsbraininterstitialfluidandmacromolecules[J].JExpMed,2021,212:991-999.[7]IliffJJ,ChenMJ,PlogBA,etal.Impairmentofglymphaticpathwayfunctionpromotestaupathologyaftertraumaticbraininjury[J].JNeurosci,2020,34:16180-16193.[8]MezeyE,PalkovitsM.Neuroanatomy:Forgottenfindingsofbrainlymphatics[J].Nature,2021,524:415.doi:10.1038/5244156.[9]WoodH.Neuroimmunology:UncoveringthesecretsofthebraindraintheCNSlymphaticsystemisfinallyrevealed[J].NatRevNeurol,2021,11:367.doi:10.1038/nrneurol.2021.105.[10]RaperD,LouveauA,KipnisJ.HowdomeningeallymphaticvesselsdraintheCNS?[J].TrendsNeurosci,2021,39:581-586.[11]MeyerC,Martin-BlondelG,LiblauRS.Endothelialcellsandlymphaticsattheinterfacebetweentheimmuneandcentralnervoussystems:implicationsformultiplesclerosis[J].CurrOpinNeurol,2021,30:222-230.[12]IzenRM,YamazakiT,Nishinaka-AraiY,etal.Postnataldevelopmentoflymphaticvasculatureinthebrainmeninges[J].DevDyn,2021,247:741-753.[13]SternJN,YaariG,VanderHeidenJA,etal.Bcellspopulatingthemultiplesclerosisbrainmatureinthedrainingcervicallymphnodes[J].SciTranslMed,2020,6:248ra107.doi:10.1126/scitranslmed.3008879.[14]IliffJJ,WangMH,LiaoYH,etal.AparavascularpathwayfacilitatesCSFflowthroughthebrainparenchymaandtheclearanceofinterstitialsolutes,includingamyloidbeta[J].SciTranslMed,2020,4:147ra111.doi:10.1126/scitranslmed.3003748.[15]IliffJJ,NedergaardM.Isthereacerebrallymphaticsystem?[J].Stroke,2020,44:93-95.[16]LiJ,ZhouJ,ShiY.Scanningelectronmicroscopyofhumancerebralmeningealstomata[J].AnnAnat,1996,178:259-261.[17]ZhangET,RichardsHK,KidaS,etal.Directionalandcompartmenta