關(guān)于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.NET發(fā)病逐年增加近30年，NET發(fā)病率上升約5倍;部分原因可能是診斷技術(shù)的提高第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤現(xiàn)狀

發(fā)病逐年增加，目前約5±/100,000

超過60%的NET診斷時已是晚期晚期NET患者的中位生存時間約為33個月，5年生

存率低于35％化療和其他治療手段的臨床證據(jù)有限轉(zhuǎn)移性NET患者的治療選擇少第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的概念？第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題2神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的癥狀？第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類？第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

根據(jù)是否產(chǎn)生肽類物質(zhì)或激素引起相關(guān)癥狀分為有功能或無功能性曾經(jīng)按胚胎起源分類

前腸腫瘤（33％）中腸腫瘤（34％）后腸腫瘤（14％）前腸?

胸腺?

食管?

肺?

胃?

胰腺?

十二指腸中腸?

空、回腸?

闌尾?

盲腸?

升結(jié)腸后腸?

遠(yuǎn)端結(jié)腸?

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類的演變198020002010I類癌1.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（WDET）a1.NETG1（類癌）b2.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌（PDEC）3.NEC（大細(xì)胞或小細(xì)胞癌）b,cII粘液類癌4.混合性外分泌-內(nèi)分泌癌（MEEC）4.混合性腺內(nèi)分泌癌（MANEC）III混合性類癌-腺癌IV假瘤性病變5.瘤樣病變（TLL）5.增生性和腫瘤前病變G，分級;NEC，神經(jīng)內(nèi)分泌癌;NET，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤a.WDET和WDEC之間的區(qū)別按WHO2000分類分期特點下定義。G2NET不能完全轉(zhuǎn)為WHO2000分類的WDEC。b.括號內(nèi)的定義按腫瘤疾病國際分類（ICD-0）編碼。c.“NETG3”不推薦使用，因為NET被定義為高分化。第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤的分級與生存時間GradingproposalforNET*GradeMitoticcount(10HPF)Ki67index(%)G1<2≤2G22-203-20G3>20>201.RindiG,etal.VirchowsArch.2006;449:395-401.2.RindiG,

etal.VirchowsArch.2007;451:757-762.3.PapeUF,etal.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250SurvivalTime(mo)0.00.81.0CumulativeSurvivalG1G2G3G1vsG2

G1vsG3

G2vsG3P=0.040

P<0.001

P<0.001*ENETSandAJCCgradingsystem分化差的腫瘤通常分級為G3，而G3腫瘤不都是分化差的腫瘤N=193第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題4神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的常用生物標(biāo)記？第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五NET

的生物標(biāo)志物CgA是診斷NET的最佳標(biāo)志物

CgA升高與腫瘤進(jìn)展相關(guān)

NET中CgA升高比例為80%～100%

NET同樣可以表達(dá)NSE

升高常見于分化差的腫瘤VinikA,SilvaM,WolteringG,etal.Pancreas.2009;38:876-889.CgANSEVIPGlucagon5-HIAA5-HTGastrinInsulin第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題5神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特殊的影像學(xué)檢查？第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五奧曲肽掃描：

111In-奧曲肽鑒定表達(dá)SSTR亞型2的腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤，對這種亞型該肽具有高親和性PET/CT第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題6神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段？第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五目前進(jìn)展期NET的主要治療手段

內(nèi)科治療局部治療核素治療

細(xì)胞毒藥物治療（化療）生物治療分子靶向藥物治療

減瘤手術(shù)局部栓塞射頻消融

生長抑素受體介導(dǎo)的治療（PRRT）第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題7化療的適應(yīng)人群？藥物選擇？第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五適應(yīng)人群G3患者：鉑類為基礎(chǔ)胰腺NET其它第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五化療的隨機對照研究腫瘤類型治療方案n客觀有效率(%)總生存時間(月)有效性評價胰腺NET1STZ+DOXSTZ+5-FU3633694526.416.8影像學(xué)檢查胃腸NET2STZ+5-FUDOX808122211612臨床檢查1.MoerteletalNEnglJMed.1992;326(8):519-232.EngstrometalJClinOncol.1984;2(11):1255-9

早期的臨床研究未采用客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)(WHO或RECIST)，也無PFS結(jié)果

相關(guān)研究較多，但隨機對照研究很少無前瞻性大樣本量新藥（細(xì)胞毒藥物）研究結(jié)果第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五新方案治療胰腺NET

研究者方案nRR(%)mOS(mo)Ramanathanetal.(2001)DTIC503419Ekebladetal.(2007)Temozolomide128NAKulkeetal.(2006)Temozolomide+Thalidomide1145NAKulkeetal.(2006)ASCOTemozolomide+Bevacizumab1824NAIsacoffetal.(2006)ASCOTemozolomide+Capecitabine176CR56PRNAStrosbergetal.(2010)Temozolomide+Capecitabine3070PR27SDNA第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題8生物治療的適應(yīng)人群？第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

隨機對照研究少生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)和癥狀緩解，但有效率較低(小于10%）在腫瘤控制方面，干擾素聯(lián)合生長抑素類似物治療并不優(yōu)于生長抑素類似物單藥治療干擾素治療的增量效應(yīng)較低，且不良反應(yīng)較重，耐受性差干擾素治療NET第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五生長抑素類似物治療NET

生長抑素類似物作用于生長抑素受體(sstr)，抑制胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)的肽及生長激素的分泌

抑制sstr1、2、3可通過促進(jìn)凋亡和使細(xì)胞周期停滯而減少腫瘤分泌，抑制腫瘤生長大約80%的NET表達(dá)sstr2，其在胃腸胰NET中含量豐富，因此認(rèn)為其與治療有關(guān)1.BarakatMTetal.EndocrRelatCancer.2004;11:1-18.2.MoertelCG.JClinOncol.1987;5:1502-1522.3.?bergKetal.AnnOncol.2004;15:966-973.

4.HoflandLJ,etal.EndocrRev.2003;24:28-47.5.FlorioT.FrontBiosci.2008;13:822-840.第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五PROMID研究（III期）:長效奧曲肽分化良好的中腸NETs初治不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性

N=85OctreotideLAR30mgim/28daysPlaceboim/28days主要研究終點：

TTPRinkeA,BarthP,WiedM,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1RANDOMI

ZE直至PD或死亡隨機、雙盲、安慰劑對照研究第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五OctreotideLARvsplaceboP=0.000072HR=0.34[95%CI:0.20-0.59]BasedonconservativeITTanalysisRinkeA,BarthP,WiedM,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.Proportionwithoutprogression0.25006121824303642Time(months)485460667278OctreotideLAR(n=42)Median14.3monthsPlacebo(n=43)Median6.0monthsPROMID研究:TTP顯著延長第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五PROMID研究結(jié)論

對于初治的晚期高分化中腸NET，長效奧曲肽可顯著延長TTP

無論患者是否有類癌綜合征癥狀，TTP均明顯延長

NCCN指南推薦長效奧曲肽用于晚期NET的一線治療第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五問題9分子靶向治療的現(xiàn)狀？第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五VEGF參與NET的血管生成

NET腫瘤血管豐富并且表達(dá)VEGF和VEGF-RVEGF高表達(dá)者

PFS較短研究表明，作用于VEGF的血管生成抑制劑對NET有臨床治療作用IGF-1HER2EGFMetabolismHIF1aVHLTSC1/2PTENAberrantlyactivated

PI3K/AKT/mTOR

pathwayTumorCellGrowthand

proliferationIGF-1RAKTPI3KmTORERKGRBSOSRASRAFMEKEGFRPDGFRPDGF-AngiogenesisEndothelialCellVEGFVEGFRAKTPI3KSurvivalmTOR-Angiogenicfactors1.YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(8)1316-1323.2.PhanAT,etal.JClinOncol.2006;24(18ssuppl):abstract4091.

3.ErikssonB.CurrOpinOncol.2010;22(4):381-386.Angiogenesis第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五舒尼替尼的II期臨床研究Carcinoid

(N=41)pNET

(N=66)Allpatients

(N=107)PR(confirmed)1(2)11(17)12(11)SD34(83)45(68)78(73)PD1(2)5(8)6(6)Notevaluable5(12)5(8)10(9)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403-3410.

均為不可切除的晚期NET

舒尼替尼用法：50mg/d，連用4周，每6周重復(fù)第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五過去12個月內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展的分化良好的PNET

Sunitinib37.5mgContinuousdosingPlacebo計劃入組340例，實際入組170例1:1RANDOMI

ZE主要研究終點：PFS1.RaoulJ,etal.Presentedat:ESMO2009;AbstractO-6501.2.NiccoliP,etal.JClinOncol.2010;28(15ssuppl):abstract4000.舒尼替尼的III期臨床研究第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)果：研究者報告的PFS

1.00.20Proportionofpatients 05 10 15 20 25

MedianPFSSunitinib 11.4months(95%CI7.4,19.8)Placebo 5.5months(95%CI3.6,7.4)HR=0.418(95%CI0.263,0.662)P=0.000186 39 19 4 0 85 28 7 2 1 NumberatriskSunitinibPlaceboTime(months)NiccoliP,etal.JClinOncol.2010;28(15ssuppl):abstract4000.00第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

mTOR抑制劑治療NET的理論基礎(chǔ)mTOR是細(xì)胞生長、增殖、代謝和血管生成的主要調(diào)節(jié)因子在與PNET有關(guān)的遺傳性癌癥綜合癥中，觀察到mTOR途徑被激活PNET的臨床研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，依維莫司具有抗腫瘤活性1.O’ReillyT,TranslOncol.2010;3(2):65-79.2.Meric-BernstamF,JClinOncol.2009;27:2278-2287.

3.FaivreS,.NatRevDrugDisc.2006;5:671-688.4.YaoJC,PancreaticEndocrineTumours.In:DeVitaVT,LawrenceTS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.8thEdition.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2008:1702-1721.5.YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:4311-4318.6.YaoJC,etal.JClinOncol.2010;28:69-76.VHLTSC1/2PTENNF1PI3Kˉ ligandandreceptor

expressionIGF-1IGF-1RIGF-1VEGFVEGFRMetabolismHIF1amTORinhibitionblocks

downstreamtumourigenic

effectsofaberrantly

activatedPI3K/AKT/mTOR

pathwaysstrGrowthand

proliferationAngiogenesisIGF-1RˉNegative

feedbackActivatedAKTmay

stimulatepathways

thatbypassmTORmTORAKTSurvivalXXXXXmTOR

inhibitor第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Stratum1n=115RADIANT-1研究（II期）Everolimus10mg/d(NoOctreotideLAR≤60dpriortoenrollment)Everolimus10mg/d+OctreotideLAR≤30mg,q28d(OctreotideLAR≥3mopriortoenrollment)化療后疾病進(jìn)展的晚期PNET

n=160Stratum2

n=45直至PDYaoJC,etal.JClinOncol.2010;28:69-76.Primaryendpoint:

ORRwitheverolimusmonotherapy(Stratum2)Secondaryendpoints:

ORRwithcombinationtherapy(Stratum2)PFS(bothstrata)第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五依維莫司依維莫司聯(lián)合長效奧曲肽RADIANT-1研究：PFS

846N=115MedianPFS=9.7mo95%CI,8.3to13.3020406080100Probability,%26021012141618202224Time,months5481580115111362515125331Patients

atrisk:240Patients

atrisk:846N=45MedianPFS=16.7mo95%CI,11.1toNA020406080100Probability,%0210121416182022Time,months21322245391914108331YaoJC,etal.JClinOncol.2010;28:69-76.第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五Everolimus10mg/d+bestsupportivecare1n=207RADIANT-3研究（III期）Placebo+bestsupportivecare1n=203每12周評價一次療效直至PD

低或中等級別的PNET

過去12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展允許既往接受過抗腫瘤治療

N=410Crossover1:1可以同時使用生長抑素類似物RANDOMI

ZE主要研究終點：PFSYaoJC,etal.WCGIC2010.Abstract:#O-0028第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五研究者報告的PFSNo.ofpatientsstillatriskEverolimusPlacebo20720318917715398126591145280244916367284213102612101Kaplan-MeiermediansPFSEverolimus: 11.0monthsPlacebo: 4.6monthsHazardra