分子影像學(xué)與藥物開發(fā)第1頁/共36頁內(nèi)容概要分子影像學(xué)簡介基本技術(shù)標(biāo)記靶標(biāo)藥物篩選分子影像技術(shù)與腫瘤分子影像中的生物標(biāo)志物展望第2頁/共36頁一分子影像學(xué)簡介第3頁/共36頁分子影像學(xué)（Molecularimaging)，是指運(yùn)用影像學(xué)的方法，對活體狀態(tài)下的生物學(xué)過程進(jìn)行細(xì)胞及亞細(xì)胞層面的定性及定量的研究。定義基本思路：用特異性探針對體內(nèi)特定組織、細(xì)胞或分子進(jìn)行標(biāo)記。無創(chuàng)傷實(shí)時(shí)觀測高特異性高分辨率優(yōu)勢可反復(fù)檢測降低開發(fā)成本縮短開發(fā)周期幫助早期藥物篩選提高開發(fā)效率第4頁/共36頁新藥研發(fā)第5頁/共36頁二基本技術(shù)第6頁/共36頁1.Optical(fluorescenceandbioluminescence)imaging光學(xué)成像2.Positronemissiontomography(PET)正電子發(fā)射型斷層顯像3.Singlephotonemissioncomputedtomography(SPECT)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)4.Magneticresonanceimaging(MRI)核磁共振成像5.Ultrasoundimaging超聲成像6.Computedtomography(CT)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描第7頁/共36頁基本技術(shù)優(yōu)劣第8頁/共36頁三

靶標(biāo)成像靶標(biāo)成像抑制靶點(diǎn)的檢測第9頁/共36頁常見靶標(biāo)：受體、酶、報(bào)告基因等。第10頁/共36頁1.1靶標(biāo)成像:

αVβ3整合素的成像[18F]galacto-RGD（短肽）標(biāo)記αVβ3整合素（腫瘤遷移相關(guān)蛋白）PET技術(shù)（正電子發(fā)射斷層掃描）第11頁/共36頁其它靶標(biāo)成像分別用放射抗體法、量子點(diǎn)多光學(xué)成像、擴(kuò)散熒光層析成像技術(shù)對靶點(diǎn)進(jìn)行成像。第12頁/共36頁實(shí)例：RAS的動態(tài)檢測

RAS激活的體內(nèi)探針構(gòu)建RAS：一種信號調(diào)節(jié)蛋白，位于細(xì)胞內(nèi)膜。第13頁/共36頁RAS在細(xì)胞的激活過程內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)后對RAS的成像。第14頁/共36頁旁觀FRET法觀察內(nèi)生Ras把CFP-RBD招募到膜上

。第15頁/共36頁抑制靶點(diǎn)的檢測:

PET檢測靶點(diǎn)抑制圖A：αvβ3整合素被五環(huán)肽RGDfV（藥物）阻斷的過程。腫瘤植入→注入放射性探針18F-galacto-RGD（18F-半乳糖-短肽）→加藥→PET掃描圖B：Hsp90被17AAG阻斷的過程。第16頁/共36頁抑制靶點(diǎn)的檢測:

動態(tài)對比增強(qiáng)MRI監(jiān)視靶點(diǎn)抑制第17頁/共36頁四藥物篩選雌激素受體藥物篩選雷帕霉素類藥物篩選第18頁/共36頁配體誘導(dǎo)雌激素受體折疊雌激素受體藥物篩選第19頁/共36頁雌激素受體藥物篩選第20頁/共36頁雌激素受體體內(nèi)情況第21頁/共36頁雷帕霉素類藥物篩選:

篩選介導(dǎo)蛋白-蛋白相互作用的藥物:互補(bǔ)熒光成像第22頁/共36頁五分子影像技術(shù)與腫瘤藥物對腫瘤代謝的影響藥物對腫瘤增殖的影響藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡血管生成第23頁/共36頁5.1觀察藥物對腫瘤代謝的影響PET成像可觀察癌細(xì)胞中物質(zhì)的代謝（氨基酸，葡萄糖，脂質(zhì)）18F標(biāo)記的FDG（2-deoxy-d-glucose）（一種脫氧葡萄糖類似物，可被己糖激酶催化成6-磷酸-FDG，但是不能進(jìn)一步參與糖代謝因而聚集）對氨基酸和脂質(zhì)的標(biāo)記11C、18F標(biāo)記氨基酸，原理是癌細(xì)胞對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)；14C標(biāo)記膽堿，原理是癌細(xì)胞對細(xì)胞膜成分卵磷脂的需求量大。第24頁/共36頁

18F標(biāo)記的FDG顯示腫瘤分布（PET掃描）淋巴瘤病人化療前后的PET結(jié)果第25頁/共36頁5.2觀察藥物對腫瘤增殖的影響對細(xì)胞增殖情況進(jìn)行顯影，可評估一些抗增殖藥物的藥效。如：法尼基轉(zhuǎn)移酶(

farnesyltransferase）抑制劑、周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑和表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑FLT（18F標(biāo)記的胸腺嘧啶類似物）評價(jià)藥物對胸苷酸合成酶的抑制其它細(xì)胞增殖標(biāo)記物：124I-iododeoxyuridine(IUdr)2′-fluoro-5-(11C-methyl)-1-β-d-arabino-furanosyluracil(FMAU)第26頁/共36頁5.3觀察藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡原理膜聯(lián)蛋白V（AnnexinV）與磷脂酰絲氨酸親和性高。而在細(xì)胞早期凋亡階段，磷脂酰絲氨酸從細(xì)胞中釋放。因此觀察AnnexinV在集體中的位置可觀察藥物誘導(dǎo)凋亡的效果。第27頁/共36頁非霍奇金淋巴瘤（IV期）病人接受環(huán)磷酰胺-阿霉素-長春新堿-腎上腺皮質(zhì)激素治療后，用99mTc-AnnexinV進(jìn)行成像

BelhocineTetal.ClinCancerRes2002;8:2766-2774?2002byAmericanAssociationforCancerResearchA（左）為頸部和胸腔的CT結(jié)果；A（中，右）為18FDGPET掃描結(jié)果。B為AnnexinV的成像結(jié)果。左圖是化療時(shí)的成像結(jié)果，右為化療48h后的成像結(jié)果?？梢夾nnexinV在腫瘤處聚集。C為CT和PET結(jié)果，顯示病灶消失。第28頁/共36頁5.4觀察腫瘤血管的生成血管生成中的主要效應(yīng)因子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）,VEGFR,αVβ3,integrin,matrixmetalloproteinases(MMPs)被選為抑制血管生成的靶標(biāo)，也是分子成像的靶分子。例如，用99mTc-HYNIC標(biāo)記的VEGF。腫瘤部位的VEGF濃度降低代表藥物抑制血管生成效果明顯。注：99mTc-HYNIC，

高锝-肼基煙酸，用于標(biāo)記VEGF。第29頁/共36頁實(shí)例：

腫瘤部位VEGF減少，表明血管生成被抑制對小鼠接種腫瘤環(huán)磷酰胺給藥尾靜脈注射放射性標(biāo)記VEGFSPECT掃描紅色和黃色區(qū)域表示信號強(qiáng)，綠色和藍(lán)色區(qū)域表示信號弱腫瘤部位的VEGF濃度降低代表藥物抑制血管生成效果明顯。第30頁/共36頁六分子影像技術(shù)中的生物標(biāo)志物特點(diǎn)無創(chuàng)傷，應(yīng)用廣泛；與疾病的聯(lián)系更加直觀；為藥物治療提供持續(xù)、多維度、結(jié)構(gòu)和功能上的評價(jià)；可直接在人體或動物中觀察藥物的治療效果。第31頁/共36頁生物標(biāo)志物的廣泛應(yīng)用第32頁/共36頁七挑戰(zhàn)與展望挑戰(zhàn)分子影像技術(shù)理想的探針應(yīng)該具有敏感、特異性強(qiáng)、不引起免疫反應(yīng)、易清除等特征,目前尚無完全符合這些條件的探針。研發(fā)新型成像探針仍然比較昂貴，比研發(fā)一個(gè)藥物耗時(shí)更長。靶點(diǎn)問題。要將分子影像用于各種疾病及藥物的監(jiān)測中,就必須找到每種疾病的相關(guān)靶點(diǎn),靶點(diǎn)要與疾病的發(fā)生、發(fā)展和消失情況密切相關(guān),盡管已經(jīng)找到了很多疾病尤其是腫瘤的靶點(diǎn),但是這些靶點(diǎn)很多還不能完全代表疾病的發(fā)展程度。第33頁/共36頁展望強(qiáng)大而有效的工具,在神經(jīng)生物學(xué)、腫瘤學(xué)和心臟病學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。多學(xué)