化療所致惡心嘔吐cinv的防治進展及規(guī)范文檔第1頁/共40頁2HIGH(高度致吐風險靜脈用藥)MODERATE(中度致吐風險靜脈用藥)AC方案(阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2達卡巴嗪異環(huán)磷酰胺≥100g/m2氮芥鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺<10g/m2白消安阿糖胞苷>200mg/m2阿扎胞苷氯法拉濱白介素-2>12-15百萬U/m2干擾素α≥10百萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素伊立替康卡莫司汀≤250mg/m2伊達比星放線菌素D美法侖甲氨蝶呤≥250mg/m2替莫唑胺氨磷汀>300mg/m2第2頁/共40頁LOW(輕度致吐風險靜脈用藥)MINIMAL(輕微致吐風險靜脈用藥)紫杉醇多西他賽吉西他濱卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞噴司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤>50<250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質體米托蒽醌紫杉醇-白蛋白納米粒干擾素α>5<10百萬U/m2白介素-2≤12-15百萬U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗帕尼單抗阿侖珠單抗貝伐單抗長春堿長春新堿長春瑞濱甲氨蝶呤≤50mg/m2培門冬酶干擾素α≤5百萬U/m2博來霉素阿糖胞苷<100mg/m2右雷佐生奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱Temsirolimus戊柔比星地尼白介素2聚乙烯乙二醇門冬酰胺酶硼替佐米第3頁/共40頁HIGH-MODERATE(高-中度致吐風險口服用藥)LOW-MINIMAL(輕-輕微致吐風險口服用藥)六甲蜜胺白消安≥4mg/m2雌莫司汀依托泊苷洛莫司?。▎稳眨┍ò碗绿婺虬?gt;75mg/m2/d環(huán)磷酰胺≥100mg/m2/d貝沙羅汀白消安<

4mg/m2卡培他濱苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺<

100mg/m2/d吉非替尼伊馬替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達沙替尼厄洛替尼依維莫司氟達拉賓美法侖(口服低劑量)羥基脲甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺≤75mg/m2/d巰嘌呤來那度胺伏立諾他托泊替康沙立度胺硫鳥嘌呤維甲酸第4頁/共40頁急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐突破性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐化療所致惡心/嘔吐的分類NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第5頁/共40頁預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天CINV類型化療24小時突破性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預防性止吐治療失敗治療失敗第6頁/共40頁化療誘發(fā)嘔吐可能機制化療大腦皮層延髓小腸化學誘導區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學誘導區(qū)和嘔吐中樞細胞破壞釋放神經(jīng)遞質激活迷走神經(jīng)和內臟神經(jīng)NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第7頁/共40頁參與嘔吐的神經(jīng)遞質NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第8頁/共40頁止吐藥物的機理和分類止吐藥通過阻斷介導嘔吐的神經(jīng)遞質而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代第9頁/共40頁止吐藥根據(jù)作用部位的分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大腦皮質層：大麻苯二氮類藥物化學感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內臟傳入系統(tǒng)：胃復安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑第10頁/共40頁CINV治療策略的發(fā)展單一藥物(a5-HT3RA)雙藥療法

(聯(lián)合地塞米松)三藥方案

(聯(lián)合地米&NK1RA)more第11頁/共40頁腫瘤患者止吐原則目的是預防惡心嘔吐的發(fā)生

具有高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)4天中度致吐則持續(xù)3天需要采取措施使患者度過整個危險期——給與止吐關注口服和靜脈給予止吐藥效果一樣考慮止吐藥的毒性止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤治療的催吐潛能以及患者本身的因素腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因第12頁/共40頁CINV處理步驟評估

—化療方案致吐風險評估

—患者個體因素評估

—病史評估預防方案選擇解救措施第13頁/共40頁腫瘤病人可能導致嘔吐的其他因素部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉移電解質紊亂:高鈣血癥,高血糖癥,低鈉血癥尿毒癥其他伴隨治療，如阿片類化療藥物（如長春新堿）導致胃肌輕癱精神生理學的因素，如焦慮第14頁/共40頁高致吐化療止吐治療化療前給藥阿瑞匹坦125mgPOday1或fosaprepitant115mgIVday1,80mgPOdailydays2-3

和地塞米松12mgPOorIVdays1–4

和5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊16-24mgPOor8-12mg(最大32mg)IVday1

或格拉司瓊2mgPOor1mgPObid或0.01mg/kg(最大1mg)IVday1

或透皮劑包含34.3mg在首次化療前使用格拉司瓊24-48h

或多拉司瓊100mgPO或1.8mg/kgIV或100mgIVday1

或

帕洛諾司瓊0.5mgPO或0.25mgIVday1

和±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprndays1–4±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑a預防順鉑(>50mg/m2)引起的嘔吐為1級證據(jù)，其他均為2A級證據(jù)。高度a聯(lián)合用藥1級推薦見解救性治療第15頁/共40頁高致吐性化療的急性嘔吐預防：當天化療前，給予3藥聯(lián)合方案——

一種5-HT3受體拮抗劑——帕洛諾司瓊地塞米松阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化療的延遲性嘔吐預防：化療結束，繼續(xù)給予阿瑞吡坦第2-3天，同時地塞米松第2-4天高致吐性化療的嘔吐預防方案NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第16頁/共40頁中致吐化療止吐治療g預防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的嘔吐為1級證據(jù)?；熐敖o藥阿瑞匹坦125mgPOor福沙匹坦115mgIVday1(選擇患者)

和地塞米松12mgPOorIV

和5-HT3受體拮抗劑

帕洛諾司瓊0.5mgPO或0.25mgIV(1級推薦)

或昂丹司瓊16-24mgPOor8-12mg(最大32mg/天)IV(1級推薦)

或格拉司瓊1-2mgPOor1mgPObid(1級推薦)

或0.01mg/kg(最大1mg)IV

或透皮劑(包含34.3mg格拉司瓊)在首次化療前使用24-48h

或多拉司瓊100mgPO或1.8mg/kg或100mgIV(1級推薦)

和±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑中度見解救性治療第1天第2-3天阿瑞匹坦80mgPOdays2-3(如果第1天應用)±地塞米松12mgPOorIVdaily

或地塞米松12mgPOorIVdaily

或5-HT3受體拮抗劑g

昂丹司瓊8mgPObidor16mgPOdaily或8mg(最大32mg/day)IV

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IV

或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIV或±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑第17頁/共40頁中致吐性化療的嘔吐預防方案中致吐性化療的急性嘔吐預防：當天化療前給予一種5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松。對于接受其他更強中致吐化療藥（如卡鉑、順鉑、阿霉素、表阿霉素、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、甲氨喋啶）的選擇性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化療的遲發(fā)性嘔吐預防：化療結束后給予5-HT3受體拮抗劑、或地塞米松、或阿瑞吡坦?；熃Y束后是否繼續(xù)止吐治療取決于化療前應用的止吐藥。例如：帕洛諾司瓊只在第1天應用；阿瑞吡坦若在第1天應用，則需要在第2，3天繼續(xù)應用。NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第18頁/共40頁輕度/輕微致吐化療止吐治療化療前給藥化療期間每日劑量地塞米松12mgPOorIVdaily

或丙氯拉嗪10mgPOorIV每4或6h

或胃復安10-40mgPOorIV

每4或6h

或±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑輕度見解救性治療化療前不進行常規(guī)預防止吐治療輕微惡心/嘔吐(0-24h)考慮使用針對輕度致吐化療時的預防止吐治療第19頁/共40頁突破性惡心/嘔吐的管理原則預防比治療更重要?？偟闹委熢瓌t：添加一個其他種類的止吐藥。一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合。多種止吐藥同時應用時，可能需要更換方案或給藥途徑。確保補充適當水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能的電解質異常。下一周期化療前應進行再評估，注意可能引起嘔吐的非化療因素：腦轉移電解質失衡腸道腫瘤浸潤或其他胃腸道異常其他并發(fā)癥下一周期化療前，應重新調整止吐方案?；颊叱霈F(xiàn)消化不良癥狀，考慮抗酸治療（H2受體阻斷藥或質子泵抑制劑）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第20頁/共40頁解救性治療解救性治療的總原則是必要時增加不同類型的止吐藥丙氯拉嗪25mg納肛每12hor10mgPOorIV每4或6h

或胃復安10-40mgPOorIV每4或6h

或勞拉西泮0.5-2mgPO每4或6h

或昂丹司瓊16mgPOor8mgIVdaily

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IVor透皮劑含34.3mg格拉司瓊或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIVor100mgIV

或氟哌啶醇1-2mgPO每4-6hprn

或屈大麻酚5-10mgPO每3或6h

或大麻隆1-2mgPObid

或地塞米松12mgPOorIVdaily

或奧氮平2.5-5mgPObid(2B推薦)

或異丙嗪12.5-25mgPOorIV每4h有惡心嘔吐無惡心嘔吐——止吐方案不變治療效果后續(xù)周期惡心嘔吐已控惡心和/或嘔吐未控有計劃地繼續(xù)按原方案進行解救性治療，而不是必要時給藥升高止吐治療的級別第21頁/共40頁預期性惡心嘔吐的防治預防：在每周期抗腫瘤治療中使用最佳止吐治療方案行為療法：放松和系統(tǒng)脫敏法催眠和誘導聯(lián)想音樂療法等針灸/穴位按壓阿普唑侖0.5-2mgPOtid，治療前晚勞拉西泮0.5-2mgPO，治療前晚和當日早晨參見預防化療引起的惡心嘔吐的初步治療和解救性治療預期性惡心嘔吐第22頁/共40頁連續(xù)多天化療的管理原則連續(xù)多日化療期間，急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重疊發(fā)生，故在制定每日止吐方案較為困難。中高致吐性化療，5-HT3受體拮抗劑應該每天化療開始前給藥。中、高致吐性化療，應該給予地塞米松每日一次，并在化療結束后持續(xù)應用2-3天，以預防可能的遲發(fā)性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性藥物的多日化療，以預防延遲性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦應該在化療前1小時給藥，需同時給予5-HT3受體拮抗劑與地塞米松。NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第23頁/共40頁5-HT3受體拮抗劑的作用機制NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第24頁/共40頁臨床常用的5-HT3受體拮抗劑第一代5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊第二代5-HT3受體拮抗劑:帕洛諾司瓊第25頁/共40頁第2代5-HT3R拮抗劑—帕洛諾司瓊與5HT相似的吲哚環(huán)融合的三環(huán)結構RojasC,AnesthAnalg,2008;107:469–478.第26頁/共40頁帕洛諾司瓊的優(yōu)勢半衰期長與5-HT3受體的親和力強通過額外結合變構位點，導致對5-HT3受體的持續(xù)抑制造成5-HT3受體內陷從而喪失功能阻斷P物質的作用第27頁/共40頁第一代VS第二代5-HT3受體拮抗劑第一代短效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊結構相似獨特作用機理競爭性拮抗，簡單雙分子結合變構性拮抗，引發(fā)受體內陷分類短效長效半衰期4-9h40h作用時間≤1天2-3天給藥方式每天給藥0.25mg隔日給藥適用范圍急性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐不良反應低相似或更低NCCN止吐指南列入首選第28頁/共40頁5-HT3RA的療效-第一代與第二代比較嘔吐全程控制第二代相當或優(yōu)于第一代第二代優(yōu)于第一代急性嘔吐延遲性嘔吐惡心程度第29頁/共40頁Meta分析:8RCT,3592psZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA急性期CINV第30頁/共40頁帕洛諾司瓊一代5-HT3RA延遲期CINVZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216第31頁/共40頁NK1（P物質）受體拮抗劑P物質：P物質存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核和極后區(qū)里P物質還存在于胃腸道內的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細胞P物質參與了致吐過程。P物質通過NK1受體發(fā)揮作用NK1（P物質）受體拮抗劑：阻斷P物質的結合位點與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效常用藥物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第32頁/共40頁阿瑞吡坦：III期臨床

在標準治療（5-HT3RA+糖皮質激素）的基礎上加入aprepitant能明顯降低急性和延遲性嘔吐

第33頁/共40頁阿瑞吡坦和福沙吡坦劑量和用法急性嘔吐阿瑞吡坦：125mgPO化療前d1-或-福沙吡坦:115mgIV化療前d1遲發(fā)性嘔吐阿瑞吡坦：80mgPOqdd2-3NCCN推薦：NK1受體拮抗劑劑量NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第34頁/共40頁皮質類固醇激素止吐機理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南：5-HT3受體拮抗劑基礎上添加地塞米松能夠顯著增加止吐療效。MASCC止吐指南：對于中高致吐性化療，總是在化療前同時給予地塞米松和5-HT3受體拮抗劑預防化療所致急性嘔吐，足量地塞米松+5-HT3受體拮抗劑預防順鉑所致急性嘔吐：地塞米松20mg

IV

+昂丹司瓊8mg

IV副作用:體液潴留,情緒改變,失眠,胃潰瘍,血糖升高NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer.AntimeticGuidelines.PerugiaInternationalCancerConferenceVII.March2008.ItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol2004;22:725-730.第35頁/共40頁地塞米松劑量用法高致吐化療

急性嘔吐20mg