獨特之處T免疫表型為主：T細胞亞型占75%，B細胞亞型占25%皮膚T細胞淋巴瘤的病程表現(xiàn)多為多階段過程皮膚內(nèi)含的細胞因子和免疫細胞是唯一能影響皮膚淋巴瘤細胞生物學行為的微環(huán)境同一組織學類型的原發(fā)性皮膚和淋巴結性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表達和臨床預后上往往不同。除少數(shù)亞型外，原發(fā)皮膚淋巴瘤大多進展緩慢，有自發(fā)消退傾向，預后良好。治療策略與系統(tǒng)性淋巴瘤明顯不同當前1頁，總共62頁。當前2頁，總共62頁。WHO/EORTC分類WillemzeR,etal.Blood.

2005;105:3768-3785.CTCL,NK-cell淋巴瘤蕈樣霉菌病(MF)及其變異型

嗜毛囊樣MF

Paget樣網(wǎng)織細胞增生癥（局限性疾?。┤庋磕[性皮膚松弛癥Sézary綜合癥成人T細胞淋巴細胞白血病/淋巴瘤原發(fā)皮膚CD30+T細胞淋巴組織增生性疾病原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型原發(fā)性皮膚外周T細胞淋巴瘤，非特殊型原發(fā)性皮膚侵襲性嗜表皮性CD8+細胞毒性T細胞淋巴瘤（暫定）皮膚γ／δT細胞淋巴瘤（暫定）原發(fā)性皮膚?。蠧D4+T細胞淋巴瘤（暫定）當前3頁，總共62頁。WHO/EORTC分類WillemzeR,etal.Blood.

2005;105:3768-3785.皮膚B細胞淋巴瘤原發(fā)皮膚邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤原發(fā)皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，腿型原發(fā)皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，其他類型血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤前驅淋巴母細胞白血?。馨土鯟D4+／CD56+血液系統(tǒng)惡性疾病當前4頁，總共62頁。表皮真皮表皮、真皮乳頭層、真皮下組織、附件周圍是典型T淋巴細胞浸潤區(qū)域

，相當于淋巴結的副皮質區(qū)和濾泡間區(qū)。真皮中、下層及其血管周圍是B淋巴細胞區(qū)域。當前5頁，總共62頁。皮膚免疫系統(tǒng)皮膚免疫系統(tǒng)的細胞成分角質形成細胞：分泌許多細胞因子；輔助朗格漢斯細胞攝取和遞呈抗原淋巴細胞：主要為CD4+T淋巴細胞，其次為CD8+T細胞；主要分布為真皮乳頭內(nèi)的毛細血管后小靜脈叢周圍；親表皮特性朗格漢斯細胞：遞呈抗原，分泌許多T淋巴細胞反應過程中所需細胞因子，并能控制T淋巴細胞遷移。皮膚免疫系統(tǒng)的分子

細胞因子：主要由角質形成細胞產(chǎn)生，其次為朗格漢斯細胞、T淋巴細胞等IL-1促進角質形成細胞、成纖維細胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒細胞趨化，促進T淋巴細胞親表皮第五版皮膚性病學當前6頁，總共62頁。MF惡性T淋巴細胞表面標記CD3andT-cellreceptorCD4(TH2subtype)CD45RO(MemoryTCell)CLA

(CutaneousLymphoidAntigen)LFA-1CD26(-)/(+)CD25(+)/(-)CD7(-)/(+)CCR4當前7頁，總共62頁。蕈樣霉菌病的分子病理機制GirardiMetal.NEngJMed.2004;350:1978-1988.親表皮現(xiàn)象血管從血管中遷移出表皮Pautrier’s微膿腫真皮CLACCL17內(nèi)皮細胞CCR4E-selectinT細胞T細胞朗格漢斯細胞TCRαEβ7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin當前8頁，總共62頁。歷史回顧Patient‘‘Lucas’’(MonographiedesDermatoses,Alibert,1832).當前9頁，總共62頁。原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)蕈樣霉菌病(MF)最常見的皮膚CTCL斑片、斑塊和/或腫瘤典型病理組織學特點惡性淋巴細胞表皮浸潤腦回核惡性淋巴細胞來源自成熟T輔助細胞，因此表達CD4是其標志。親表皮(Pautrier’s微膿腫)早期皮損可見反應性良性T淋巴細胞當前10頁，總共62頁。CTCL分期:T1,T2大約有50%-70%的MF/SS表現(xiàn)為局限性皮膚斑片或斑塊T1T2Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866當前11頁，總共62頁。CTCL分期:T3腫瘤期從斑片或斑塊緩慢進展所致腫瘤期患者預后較差當前12頁，總共62頁。CTCL分期:T4(續(xù))預后不良因素PAS染色陽性免疫表型：CD4陽性，CD7陰性循環(huán)中大量Sézary細胞當前13頁，總共62頁。IV期/Sézary綜合癥當前14頁，總共62頁。CTCL分期:T4MF/Sézary綜合癥：廣泛紅皮病

累及外周血頑固瘙癢SausvilleEA,etal.AnnInternMed.1988;109:372-382.

SchesterGP,etal.Blood.1987;69:1-9.當前15頁，總共62頁。MF的病理組織學表現(xiàn)真皮內(nèi)小淋巴細胞浸潤，在表皮內(nèi)可見Pautrier’s微膿腫當前16頁，總共62頁。MF組織病理免疫表型典型免疫表型:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+經(jīng)常丟失全T細胞表面標志CD5和/或CD7早期病變

反應性CD8+T淋巴細胞浸潤皮膚樹突細胞T細胞受體克隆重排有助診斷當前17頁，總共62頁。腫瘤期Pautrier微膿腫CD3-CD7-腫瘤期喪失親表皮性；泛T細胞標志缺失當前18頁，總共62頁。MF:推薦檢查常規(guī)檢查包括:詳細的病史和仔細的體格檢查，尤其應注意皮膚、淋巴結、肝和脾情況全血細胞計數(shù)、手工白細胞分類外周血涂片計數(shù)Sézary細胞數(shù)量生化檢查乳酸脫氫酶(LDH)如有腫大淋巴結，應進行活檢當前19頁，總共62頁。MF:其他檢查

外周血流式細胞術檢測CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR檢測TCR重排。可溶性白細胞介素2受體影像學檢查(CTscans)

ⅠA～ⅠB的患者前后及側位胸部X線檢查，可行全身淋巴結超聲檢查。ⅡA～Ⅳ的患者應進行胸腹盆腔的CT檢查，有條件可做正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查當前20頁，總共62頁。鑒別診斷CD30+皮膚T細胞淋巴瘤CD30-皮膚T細胞淋巴瘤

外周T細胞淋巴瘤，非特指型淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤當前21頁，總共62頁。臨床特征基本條件：持久性和（或）進行性加重的斑片或薄斑塊附加條件：非日光暴露區(qū)大小及形狀可變異皮膚顏色異常滿足基本條件后，具備一個附加特征得1分，兩個及三個附加特征得2分組織病理學基本條件：表淺的淋巴樣浸潤。附加條件：不伴海綿水腫的淋巴樣細胞嗜表皮性，淋巴樣細胞的非典型性。滿足基本條件后，具備一個附加特征得1分，兩個附加特征得2分分子生物學克隆性TCR基因重排重排陽性得1分免疫病理浸潤T細胞中CD2,CD3和（或）CD5陽性率低于50%浸潤T細胞中CD7陽性率低于10%相對于真皮而言，表皮內(nèi)T細胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一項或同時符合幾項，就得1分早期MF的診斷積分系統(tǒng)當前22頁，總共62頁。Sézary綜合癥彌漫性的紅斑，廣泛的淋巴結腫大和在外周血中出現(xiàn)大量的Sézary腫瘤細胞稱為SS的三聯(lián)征。

其他表現(xiàn)：嚴重瘙癢、瞼外翻、脫發(fā)、手-腳掌皮膚過度角化。ISCL建議SS的診斷至少應該符合下列一條：Sézary細胞計數(shù)絕對值≥1×109／L；流式細胞術檢測CD3＋或CD4＋淋巴細胞比例增高，并且CD4＋／CD8＋≥10；T細胞表面標志（CD2、CD3、CD4、CD5）表達異常，CD7表達缺失或者CD4＋CD7－淋巴細胞比例≥40%有助于診斷；Southern雜交或PCR發(fā)現(xiàn)T細胞克隆增殖；存在染色體異常的T細胞克隆。.預后比較差:中位生存期<20-36個月當前23頁，總共62頁。MF的TNM(B)分期T(皮膚)T1：局限性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以下T1a:只有斑片T1b:斑塊±斑片T2：廣泛性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以上T2a:只有斑片T2b:斑塊±斑片T3：出現(xiàn)一個或一個以上的皮膚腫瘤（直徑≥1cm）T4：紅皮?。ā?0%體表面積）Blood2007;110(6):1713-22當前24頁，總共62頁。N(淋巴結)N0：臨床無淋巴結受侵；無需活檢N1：臨床有異常淋巴結腫大，病理為Dutch1級或NCILN0-2N1a:克隆陰性N1b:克隆陽性N3：臨床有異常淋巴結腫大，病理為Dutch3～4級或NCILN4;克隆陽性或陰性Nx：臨床有異常淋巴結腫大,未經(jīng)病理證實Blood2007;110(6):1713-22M(內(nèi)臟器官)無內(nèi)臟器官受侵有內(nèi)臟器官受侵（須指名受累器官，并經(jīng)病理證實）當前25頁，總共62頁。B(外周血)B0：外周血中≤5%的淋巴細胞為不典型淋巴細胞B0a:克隆陰性B0b:克隆陽性B1：外周血中＞5%的淋巴細胞為不典型淋巴細胞B1a:克隆陰性B1b:克隆陽性B2：外周血高腫瘤負荷，至少具備下列條件之一：Sézary細胞計數(shù)≥1×109／LCD4+或CD3+細胞比例增高，并且CD4／CD8＞10CD4+T細胞增加，免疫表型異常，CD4+／CD7-≥40%或者CD4+／CD26-≥30%Blood2007;110(6):1713-22當前26頁，總共62頁。淋巴結受侵犯程度當前27頁，總共62頁。Blood2007;110(6):1713-22TNMBⅠA1000，1ⅠB2000，1Ⅱ1，21，200，1ⅡB30-200，1Ⅲ40-200，1ⅢA40-200ⅢB40-201ⅣA11-40-202ⅣA21-4300-2ⅣB1-40-310-2MF臨床分期當前28頁，總共62頁。CTCL:生存期與臨床分期CTCL生存期因臨床分期而不同各臨床分期之間生存期很少重疊IA:生存期與正常人群相似IB:5年生存率~85%進展期患者預后較差，生存期較短IV期CTCL:中位生存期~2.5年Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866當前29頁，總共62頁。CTCL:預后低危組:TNM分期IA,IB,IIA.

生存期:~12年中危組:TNM分期IIB,III,IVA伴LN3級淋巴結病變生存期:~2-3年高危組:TNM分期IVB,IVA伴LN4級淋巴結病變:~<2yearsFossFM,SausvilleEA.HematolOncolClinNorthAm.1995;9:1011-1019.當前30頁，總共62頁。當前31頁，總共62頁。主要特點是惡性淋巴細胞浸潤深部毛囊和毛囊周圍組織，而不浸潤表皮。好發(fā)于頭頸部皮膚

5年生存率大約70%～80%，與經(jīng)典MF腫瘤期患者相似。MF變異型：嗜毛囊樣MF當前32頁，總共62頁。MF變異型：Paget樣網(wǎng)織細胞增生癥好發(fā)于肢端局限的緩慢增殖的斑片或斑塊放療或手術切除均可獲得良好效果，很少發(fā)生腫瘤相關死亡當前33頁，總共62頁。MF變異型：肉芽腫性皮膚松弛癥非常罕見腋窩、頸部、乳房和腹股溝皮膚松弛，形成下垂皺折病理特征為克隆性T細胞肉芽腫性皮膚浸潤，并破壞彈性蛋白纖維大多數(shù)表現(xiàn)為惰性的臨床病程當前34頁，總共62頁。CTCL:總體治療策略當前35頁，總共62頁。CTCL:局部治療局部皮質激素局部氮芥(NM)Mechlorethamine局部貝沙羅汀軟膏局部卡莫司汀

光療法UVBPUVA放療局部放射治療全身皮膚電子束照射（TSEBT）當前36頁，總共62頁。CTCL:系統(tǒng)治療維甲酸及其衍生物貝沙羅汀膠囊異維甲酸膠囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮質激素/瘤可寧干擾素體外光波療法聯(lián)合化療Denileukindiftitox其他生物調(diào)節(jié)劑當前37頁，總共62頁。CTCL治療選擇IA期IB,IIA期IIB期III期IVA,B期DenileukinDiftitox

電子束照射治療光分離置換法±IFN±Bex光分離置換法UVB局部皮質激素貝沙羅汀軟膏PUVA(±IFNor±Retinoid)局部氮芥貝沙羅汀膠囊化療或AlloSCT化療

或AlloSCTWintrobe’stextbookofClinicalHematology當前38頁，總共62頁。CTCL:局部治療當前39頁，總共62頁。局部氮芥治療作用機制：

烷化劑,誘導遲發(fā)超敏反應可能是作用機制之一水劑或者藥膏,每日一次取得CR后應用2-3個月(應用更長時間不能降低復發(fā)率)對斑片和斑塊期都有效T1(n=107)OR93%;CR65%;5-yearrelapse

freerate,52%T2(n=88)OR72%;CR34%;5-yearrelapsefreerate,19%KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.

KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.當前40頁，總共62頁。局部氮芥治療副作用刺激性皮炎<25%(油膏)過敏性皮癢

<66%(水劑),<10%(油膏)局部涂抹吸收微量，因此不會發(fā)生骨髓抑制。可能輕度增加非黑色素瘤的發(fā)生風險（仍然有爭議）KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.

KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.當前41頁，總共62頁。局部貝沙羅汀治療作用機制：選擇性地與RXR受體家族（維甲酸X-受體）結合用法:1%gel,患處涂抹,超出患處1-2cm第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受劑量為一日四次副作用刺激性“維甲酸”皮炎,70%降低使用頻率，中效類固醇ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.當前42頁，總共62頁。RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA調(diào)控基因轉錄當前43頁，總共62頁。局部貝沙羅汀治療對斑片和斑塊都有效:

I-II期臨床試驗(n=67):OR63%,CR21%初治患者,OR75%接受過治療患者,OR67%中位反應出現(xiàn)時間,5mos中位反應持續(xù)時間,~25mosIII期臨床試驗(n=50),難治IA,IB,IIA患者:OR44%,CR8%Brenemanetal.ArchDermatol.2002;138:325-332.

Healdetal.JInvestDermatol.2000;114:840[Abstract545].當前44頁，總共62頁。光療法機制:誘導T細胞凋亡,可能會導致Langerhans’細胞凋亡

窄波UVB

補骨脂素（Psoralens）+UVA=PUVABaronED,StevensSR.DermatolTher.2003;16:303-310.UVAUVB290nm320nm400nm窄波UVB311nm當前45頁，總共62頁。PUVA治療MF有效率IA:54/60(90%CR),

31%復發(fā)IB:88/116(76%CR),

56%復發(fā)IIA:7/9(78%CR),

71%復發(fā)III:11/18(61%CR),

~100%復發(fā)毒副作用皮膚紅斑口服8－MOP可以引起惡心、嘔吐和肝功能異常遠期并發(fā)癥包括黑色素瘤和其他皮膚癌風險增加。BaronED,StevensSR.DermatolTher.2003;16:303-310.HerrmannJJ,etal.JAmAcadDermatol.1995;33:234-242.當前46頁，總共62頁。電子束照射治療(EBRT)全皮膚EBRT適用于廣泛的斑塊皮損或腫瘤期適用于紅皮病每次1.5-2.0Gy，9-10周完成

總劑量:30-36Gy局部EBRTTumors:9-12MeVwith2cmmargins總劑量:20-30Gy原理：淋巴細胞對放療非常敏感，穿透力10-15mm，可避免損傷皮下組織HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.當前47頁，總共62頁。全皮膚EBRT療效HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.1995;9:1057-1076.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.Efficacy(n=561combinedanalysis,ORrates100%)分期完全緩解率,%2.5年無復發(fā)生存率,%IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-5010-2315年無進展生存率早期病變(IA,IB,IIA)~25%晚期病變(IIB,III,IV)<10%當前48頁，總共62頁。全皮膚EBRT毒副作用：幾乎所有患者均發(fā)生皮膚相關副作用急性：皮膚紅斑、水腫

慢性：皮膚干燥,脫屑

脫發(fā)，指甲脫落暫時性汗腺功能障礙鱗狀細胞和基底細胞癌風險增加與其他治療聯(lián)合是風險增加HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.當前49頁，總共62頁。CTCL:系統(tǒng)治療當前50頁，總共62頁。維A酸及其衍生物治療MF/SS與RXR受體家族（維A酸X-受體）結合。這些受體一旦被激活可調(diào)控基因的表達，控制細胞分化和增生，在TNF信號傳導途徑中，能上調(diào)腫瘤細胞半胱天冬酶的表達，從而誘導CTCL的腫瘤細胞凋亡維A酸及其衍生物劑量阿昔曲?。ˋcitretin）25-50mg/dBexarotene*300mg/m2BSA/day異維A酸（Isotretinoin）1mg/kg/dFDA批準口服貝沙羅汀用于治療至少對一種常規(guī)方法難治的MFZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.當前51頁，總共62頁。第一個合成的高選擇性地與RXR受體家族結合的藥物當前52頁，總共62頁。藍金組合口干脫發(fā)致畸骨骼發(fā)育異常血脂升高和轉氨酶升高當前53頁，總共62頁。當前54頁，總共62頁?？诜惿沉_汀治療CTCL單獨應用貝沙羅汀治療CTCLReference病例數(shù)(n)ORR,%CR,%PR,%HealdP,20004100

DuvicMetal,20019445

StageI,IIA*54Stage≥IIB?45PrinceHMetal,20017

71TalpurRetal,200254484

*復發(fā)率:28%?反應持續(xù)時間:43周KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.當前55頁，總共62頁。診斷時12周28周口服貝沙羅汀治療CTCL當前56頁，總共62頁。副作用:高脂血癥(>80%):通常需要降脂藥物干預治療如果甘油三酯水平超過350mg/dL應該及時予阿伐他汀或非諾貝特等降脂藥治療避免使用吉非洛齊，因為它可以增加貝沙羅汀血藥濃度，反而加重高脂血癥應用貝沙羅汀前一周開始低脂飲食對于有糖尿病等代謝性疾病的患者可以小劑量開始緩慢加量白細胞降低（11%左右）中樞性甲狀腺功能減退（30%-70%）ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.口服貝沙羅汀治療CTCL當前57頁，總共62頁。體外光分離療法全血紅細胞白細胞WBC8-甲氧補骨脂素紫外光A光激活回輸給患者回輸給患者當前58頁，總共62頁。治療方案:每次3小時，連續(xù)2天；每四周一次病程短（＜2年）、外周血異形淋巴細胞數(shù)不多，且CD8+T淋巴細胞和NK細胞計數(shù)正常的Sézary綜合征患者最適宜接受ECP治療?？赡艿臋C制：誘導淋巴細胞凋亡導了單核細胞到樹突狀細胞的分化DC細胞吞噬凋亡的淋巴細胞，并向細胞毒T細胞遞呈腫瘤抗原ZicJA.DermatolTher.2003;16:337-346.體外光分離療法當前59頁，總共62頁。分期病例數(shù)OR,%CR,%IB256428IIA255624IIB195326III283618IVA865120IVB11279SkinstageT175743SkinstageT2686228SkinstageT3443216SkinstageT42245815Sézarysyndrome1054