非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議演示文稿當前1頁，總共78頁。主要內容前言分類房顫的并發(fā)癥房顫的抗凝治療

當前2頁，總共78頁。前言普通人群的發(fā)生率0.77%(30-85歲)男性多于女性房顫的發(fā)生與年齡相關

40-50歲：0.5%

＞80歲：7.5%致死致殘主要原因：血栓栓塞性并發(fā)癥-腦卒中當前3頁，總共78頁。房顫分類初發(fā)AF首次發(fā)現(xiàn)，不論其有無癥狀和能否自行復律。陣發(fā)性AF持續(xù)<7d，常<48h，多為自限性。

持續(xù)性AF持續(xù)>7d，一般不能自行復律，藥物復律的成功率較低，常需電復律。永久性AF復律失敗或復律后24h內又復發(fā)的房顫；對于持續(xù)性房顫其持續(xù)>1年。當前4頁，總共78頁。心房顫動的并發(fā)癥房顫與栓塞房顫與心衰房顫與心肌缺血房顫與心動過速性心肌病當前5頁，總共78頁。房顫與栓塞卒中占80％，外周血栓栓塞占20％卒中：Framingham研究：年卒中率平均5%，

50-59歲為1.5%,80-89歲為23.5%

非瓣膜病房顫卒中率普通人群的2-7倍瓣膜病房顫卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房顫的5倍孤立性房顫：卒中率為1.3％，外周栓塞：約70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15％腎動脈加內臟血管占15％當前6頁，總共78頁。房顫與心衰

心衰與房顫存在共同的危險因素，常同時存在，互相促進，互為因果。隨心功能惡化房顫的發(fā)生率增加，心功能4級患者半數(shù)存在房顫，住院的房顫患者中1/3存在心力衰竭當前7頁，總共78頁。房顫與心肌缺血房顫合并冠心病的比例不高（0.6%），但房顫可使冠心病患者缺血加重ACS患者中新發(fā)生房顫4.4-7.5%，且明顯增加近期和遠期死亡率當前8頁，總共78頁。房顫與心動過速性心肌病多發(fā)生在心功能障礙和室率持續(xù)增快的患者具有可逆性當前9頁，總共78頁。抗凝治療房顫抗凝治療：CHADS2評分房顫轉復抗凝：升級（＜48h肝素化）當前10頁，總共78頁。危險分層-CHADS2評分新拓展

危險因素

2006ACC/AHA/ESCCHADS2積分

2010ESC

房顫指南CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左心功能障礙（C）11高血壓（H）11年齡>75歲（A）12糖尿?。―）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾?。╒）1年齡65-74歲（A）1性別（女性）（Sc）1最高積分69老新

≥2分口服抗凝治療當前11頁，總共78頁?？鼓幍倪x擇CHADS2評分＜1分：ASA81-325mg

CHADS2評分≥1分：ASA81-325mg或華法林CHADS2評分≥2分:華法林當前12頁，總共78頁。華法林通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。

開始治療給予，使INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次INR即時檢測技術（point-of-caretest,POCT）當前13頁，總共78頁。凝血過程當前14頁，總共78頁。華法林禁忌圍手術期或外傷明顯肝腎功能損害中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）凝血功能障礙伴有出血傾向活動性消化性潰瘍妊娠其他出血性疾病當前15頁，總共78頁。影響INR的因素VitK、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內酯等阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參、水蛭等藥物水腫、華法林耐藥、甲低等肝臟疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素當前16頁，總共78頁。INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理分類需采取的措施INR>3.0，但≤5.0，無出血并發(fā)癥減量或停服一次INR>5.0，但＜9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小時后復查INR，INR＜3后重新以小劑量華法林開始治療INR>9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（5mg），6-12小時后復查INR，INR＜3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴重出血（無論INR水平如何）停華法林；肌注VitK1（5mg），輸注凝血因子，隨時監(jiān)測INR，穩(wěn)定后重新評估華法林治療的必要性當前17頁，總共78頁。HAS-BLED出血風險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風險！須警惕，并定期復查積分0-2分，出血低風險當前18頁，總共78頁。新型抗凝劑TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717

YM150DU-176b

BetrixabanTAK42Dabigatran（達比加群酯）

口服胃腸外DX-9065a

OtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓調節(jié)素TF組織因子TFPI組織因子途徑抑制物當前19頁，總共78頁?？鼓幏N類凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑：Dabigatran（達比加群酯）、比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林X因子抑制劑：Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）當前20頁，總共78頁。歐洲心房顫動診治指南建議所有具有抗凝適應證的非瓣膜病房顫患者，經過評估血栓和出血風險后均應該優(yōu)先選擇NOAC。鑒于上述證據(jù)本建議推薦下列情況下優(yōu)先使用NOAC：(1)不能或不愿接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測INR。（2）未經過抗凝治療的患者。（3）以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者當前21頁，總共78頁。（一）藥物代謝動力學特點

NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服藥，部分通過腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。達比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動。NOAC與其他藥物相互作用很少，但與細胞色素P4503A4和P-糖蛋白的強誘導劑和強抑制劑聯(lián)合應用時禁忌或謹慎。（表1）當前22頁，總共78頁。當前23頁，總共78頁。當前24頁，總共78頁。NOAC與凝血檢測服用NOAC無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測。但是在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用，如急診手術、嚴重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等。NOAC對凝血指標影響的最大程度出現(xiàn)在其到達血漿峰濃度時，大約在服藥后2~4h。此外，應該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時間與凝血指標的采血時間十分重要。當前25頁，總共78頁。(一)特異性定量指標定量評價NOAC抗凝強度的實驗室指標在臨床中并非常規(guī)。INR不適于監(jiān)測NOAC。蝰蛇凝血時間可定量評估達比加群的活性，如蝰蛇凝血時間升高3倍提示出血風險增加。稀釋的凝血酶時間與達比加群的血漿濃度呈直線相關。但是，遇到急診手術時，還不清楚安全的稀釋凝血時間界值。顯色底物法抗Xa因子活性可評估利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，還不清楚提示出血或血栓危險升高的界值。稀釋PT或調整可以定量評價因子Xa抑制劑的抗凝作用。當前26頁，總共78頁。(一)特異性定量指標對常規(guī)凝血指標的影響

1．達比加群酯：活化的部分凝血酶原時間（APTT）可以定性評價達比加群的水平和活性，但不同APTT試劑的敏感性差異很大。對于服用達比加群酯150mg、2次/d的患者，峰濃度APTT大約為對照的2倍，給藥后12hAPTT約為對照的1.5倍。因此，如果達比加群谷濃度時APTT超過正常上限2倍，提示出血風險增加。達比加群對PT或INR的影響很小。

2.因子Xa抑制劑：不同因子Xa抑制劑對于PT和APTT的影響變異度極大，尤其是APTT，還與不同檢測試劑有關。利伐沙班劑量依賴性延長PT，而阿哌沙班對PT的影響較弱。目前臨床上常用的檢測PT方法為比濁凝固法，其與因子Xa抑制劑血藥濃度的相關性差，但若PT延長超過2倍時提示出血風險增加。NeoplastinPlus方法的檢驗試劑國際敏感度指數(shù)較高，與利伐沙班血漿濃度相關性更好，呈劑量依賴性。當前27頁，總共78頁。NOAC適應證和劑量推薦薈萃分析顯示，低劑量組NOAC出血發(fā)生率更低，但是預防卒中事件較高劑量組稍遜。因此，應該根據(jù)患者的特點選擇恰當劑量。為減少出血風險，某些患者應該選擇低劑量，如HAS-BLED評分較高（≥3分）、高齡（≥80歲）、腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）：30~50ml/min]、合并用藥等?？傊?，所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實際問題。在充分評估出血風險的前提下，建議CHA2DS2評分1分以上的患者均可選擇NOAC。存在藥物過敏史、嚴重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?、合用具有明顯相互作用的藥物、活動性出血的患者均為NOAC的禁忌證。當前28頁，總共78頁。NOAC適應證和劑量推薦（二）劑量推薦

1．達比加群酯：達比加群酯150mg，2次/d適用于出血危險低的患者。達比加群酯110mg，2次/d適用于出血風險較高的患者，如：HAS-BLED評分≥3分、年齡≥75歲、中度腎功能不全（CrCl30~50ml/min）；聯(lián)用相互作用的藥物等（表2）。

2．利伐沙班：建議多數(shù)患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可選擇利伐沙班15mg、1次/d：高齡、HAS-BLED評分≥3分、Crcl30~49ml/min的患者；對Ccrl15~29ml/min患者，抗凝治療應慎重，如需要可給予15mg,1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班劑量為20mg，但是，日本批準的利伐沙班級聯(lián)為15mg，中國臺灣批準劑量為15~20mg。

3.阿哌沙班：阿哌沙班推薦劑量是5mg，2次/d，滿足以下情況中任意2項的患者，推薦使用阿哌沙班2.5mg，2次/d：年齡≥80歲；體重≤60kg；血清肌酐≥132.6μmol/L。當前29頁，總共78頁。新型口服抗凝治療的長期管理盡管NOAC與華法林比較有優(yōu)勢，但是對長期服藥患者仍然需要進行規(guī)范的管理，否則難以保證最佳的長期臨床效果。與華法林比較，NOAC半衰期短，漏服后抗凝作用很快會消失，因此保證長期治療的依從性至關重要。當前30頁，總共78頁。新型口服抗凝治療的長期管理隨訪：所有患者應該至少每3個月進行1次專門的隨訪，由有經驗的醫(yī)生或在專業(yè)門診進行。每次隨訪應該收集下列重要信息：（1）服藥依從性，最好能檢查患者帶回的藥物包裝。（2）合并用藥情況，包括處方、非處方藥以及中藥。（3）血栓栓塞并發(fā)癥，包括中樞神經系統(tǒng)、外周血管及肺循環(huán)。（4）詢問不良反應，任何可能的不良反應，重點是出血。（5）詢問出血事件，發(fā)生輕微出血的患者不要輕易停藥或減量，如較為頻繁或影響患者的生活質量，需要個體化處理。（6）實驗室檢測：每年檢測1次血紅蛋白及肝、腎功能。每1~3個月檢測1次尿便潛血。隨訪周期需要根患者服用NOAC的種類、出血風險及腎功能情況確定，如服用達比加群酯的老年患者可能需要更加嚴密的監(jiān)測腎功能。如患者CrCl30~60ml/min應該每6個月監(jiān)測1次，CrCl15~30ml/min的患者每3個月監(jiān)測1次。發(fā)生任何可能影響患者肝臟和腎臟功能的情況時，隨時監(jiān)測。當前31頁，總共78頁。不同口服抗凝藥物的轉換

不同抗凝藥物轉換過程中需要注意保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風險。6.1從華法林轉換為NOAC：停用華法林后監(jiān)測INR，當INR<2.0時，立即起用NOAC。6.2NOAC轉換為華法林：從NOAC轉換為華法林時，兩者合用直至INR達到目標范圍，需注意：合用期間監(jiān)測INR的時間應該在下一次NOAC給藥之前；NOAC停用24小時后監(jiān)測INR值來確保華法林達到目標強度；換藥后1個月內密切監(jiān)測以確保INR穩(wěn)定(至少3次INR在2~3)。服用達比加群酯的患者，因其主要通過腎臟代謝，應該根據(jù)腎功能評估給藥時間，CrCl≥50ml/min的患者，給予華法林3d后停用達比加群酯；CrCl30~50ml/min的患者，給予華法林2天后停用達比加群酯；CrCl15~30ml/min的患則會，給予華法林1d后停用達比加群酯。當前32頁，總共78頁。不同口服抗凝藥物的轉換6.3NOAC之間轉換：NOAC從一種轉換為另外一種時，在下次服藥的時間，即可開始服用新NOAC，注意腎功能不全患者可能需要延遲給藥。6.4NOAC與肝素之間的轉換：從注射用抗凝藥物轉換為NOAC，普通肝素停藥后即可服用NOAC；低分子肝素則在下次注射低分子肝素時服用NOAC。從NOAC轉換為注射用抗凝藥物時，在下次服藥時給予注射用抗凝藥物。慢性腎臟疾病患者NOAC半衰期延長，需延遲給藥。6.5抗血小板藥物轉換為NOAC：阿司匹林或者氯吡格雷停藥后即可服用NOAC。當前33頁，總共78頁。藥物過量或漏服7.1漏服：漏服后不建議劑量加倍。對于每天1次給藥的NOAC，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間大于12h，補服1次劑量，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間＜12h，按下次服藥時間服用；對于每天2次給藥的NOAC，發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間＞6h，補服一次，發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間＜6h，按下次服藥時間服用。如患者不確定是否服藥：對于每天1次給藥和的NOAC，服用當日劑量，次日按原計劃服用；對于每天2次給藥的NOAC，按下次服藥時間給藥。7.2過量：如患者誤服雙倍劑量，每天1次給藥的NOAC，次日正常服用；對于每天2次給藥的NOAC，跳過當日第2次劑量，次日按原劑量服用。如服藥過量時，應該根據(jù)劑量給予相應的處理，可能需要住院監(jiān)測或者采取緊急措施。藥物過量會導致患者出血風險增加。處理原則首先要評估是否有出血。

當前34頁，總共78頁。藥物過量或漏服處理：（1）服藥后短期內可給予口服活性炭（常規(guī)劑量為30~50g）以減少吸收。（2）可疑過量時，可考慮檢測有關的凝血指標。（3）目前沒有針對NOAC的特異性拮抗劑。NOAC半衰期較短，沒有出血的患者，可嚴密觀察。（4）如需逆轉抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢（腎功能不全），處理方法同出血并發(fā)癥的處理。當前35頁，總共78頁。當前36頁，總共78頁。特殊臨床情況（一）瓣膜病房顫心房顫動通常被分為瓣膜病房顫和非瓣膜病房顫，但尚無統(tǒng)一定義。瓣膜病房顫通常指風濕性瓣膜病和人工瓣膜置換術后患者的心房顫動，反之則為非瓣膜病房顫。但是，退行性瓣膜病已逐漸成為瓣膜損害的主要病因，目前還缺乏相關的研究。NOAC的3期研究中入選了部分合并瓣膜病的患者，例如，ASRISTOTLE研究排除中重度二尖瓣狹窄，ROCKET-AF研究排除了明顯血流動力學異常的二尖瓣狹窄，RE-LY研究排除了血液動力學異常的瓣膜疾病。ASRISTOTLE瓣膜病亞組中4808例患者，主要包括了二尖瓣反流（73.3％），三尖瓣反流（44.2％）和主動脈瓣疾病（23.9％）患者，結果瓣膜病與非瓣膜病房顫患者比較，阿哌沙班與華法林的獲益風險一致。因此，建議無明顯血流動力學異常的瓣膜病患者，采取與非瓣膜病房顫同樣的危險分層和處理策略。中重度二尖瓣狹窄的患者和人工半膜置換術后的患者NOAC禁忌。當前37頁，總共78頁。特殊臨床情況（二）老年人非瓣膜病房顫患者的年齡較大，而年齡即是血栓的危險因素也是出血的危險因素。老年人合并疾病和聯(lián)合用藥較多，抗凝治療中尤其需注意評估出血風險。其次，應定期評估肝腎臟功能。對年齡≥80歲的高齡者應在常規(guī)推薦劑量的基礎上酌情減量。當前38頁，總共78頁。特殊臨床情況（三）慢性腎功能不全（CKD）慢性腎功能不全是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨立危險因素。NOAC研究中納入了很多輕中度腎功能不全的患者。建議使用Cock-Croft公式評估腎小球濾過率并調整劑量（表4）。腎功能不全患者可優(yōu)先考慮因子Xa抑制劑。當前39頁，總共78頁。特殊臨床情況（四）擇期外科手術研究提示服用NOAC的患者在2年中約1/4患者可能遇到外科手術或有創(chuàng)操作。應依據(jù)患者的臨床特點（如腎臟功能、年齡、出血病史、合并用藥）和外科手術的性質進行個體化管理。通常，根據(jù)患者服用的NOAC種類和患者腎功能情況在術前恰當?shù)臅r間服用NOAC（表5），與華法林不同，服用NOAC患者無需在圍術期采用進行“橋接”。建議每個醫(yī)院制定圍手術期NOAC的管理流程。當前40頁，總共78頁。當前41頁，總共78頁。特殊臨床情況（五）經導管射頻消融圍術期有多項小規(guī)模研究評價了NOAC在射頻消融圍手術期的應用，結果顯示消融后的栓塞和出血風險與華法林相當。薈萃分析顯示對射頻消融圍術期應用達比加群酯與不中斷華法林比較，血栓栓塞事件和出血事件均統(tǒng)計學差異[16]。一項多中心注冊研究顯示，利伐沙班不中斷抗凝與華法林不中斷抗凝比較，消融圍術期的出血和血栓發(fā)生率無差異。該研究中最后一次服藥時間為術前晚，術中采用活化凝血時間（ACT）檢測下的肝素抗凝[17]。建議對于需要進行射頻消融手術的患者，可于術前12～24h停用NOAC，術中ACT監(jiān)測下進行肝素化，手術完成拔除鞘管后當晚或次日恢復使用NOAC。當前42頁，總共78頁。特殊臨床情況（六）急診外科對于行急診手術的患者，應停用NOAC，如果手術可以推遲，至少在末次給藥12h(最好為24h)后進行手術；如果手術不能推遲，術前需要評估出血風險與手術緊急性和必要性。當前43頁，總共78頁。特殊臨床情況（七）冠心病心房顫動合并冠心病非常常見，此時的抗血小板和抗凝治療的最佳策略臨床證據(jù)不多。此外，隨著NOAC的問世，處理將更加復雜。薈萃分析顯示雙聯(lián)抗血小板治療聯(lián)合抗凝明顯增加出血風險。長期服用華法林的患者可以在不停藥的情況下進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），但是關于NOAC尚無相關的證據(jù)。NOAC在心房顫動患者進行的3期研究都排除了急性冠脈綜合征（ACS）、PCI或需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者。RE-LY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTAL研究中合并阿司匹林的亞組分析結果提示，房顫治療劑量的NOAC聯(lián)合阿司匹林增加出血風險，但低于華法林聯(lián)合阿司匹林[18-19]。這種情況下華法林的證據(jù)和經驗較為充分。華法林是有效的冠心病二級預防藥物，對于穩(wěn)定的冠心病患者，華法林可以完全替代阿司匹林的作用。該領域的最新研究WOEST研究入選了573例需要長期口服抗凝治療（69％為房顫）且需行PCI（約1/4為ACS）的患者，平均年齡70歲，隨機接受華法林聯(lián)合氯吡格雷或華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林（80mg），35％患者植入裸金屬支架，聯(lián)合抗栓時間為1~12個月，65％為藥物洗脫支架，聯(lián)合抗栓時間為至少12個月。結果提示，氯吡格雷聯(lián)合華法林組出血發(fā)生率明顯下降（19.4％比44.4％），復合心血管事件也明顯降低(11.1％比17.6％)[20]。但是該研究沒有比較華法林聯(lián)合阿司匹林。當前44頁，總共78頁。特殊臨床情況與華法林比較，服用達比加群酯患者心肌梗死事件的數(shù)據(jù)存在爭議，但是NOAC風險獲益比總體優(yōu)于華法林。利伐沙班和阿哌沙班的研究中沒有發(fā)現(xiàn)心肌梗死事件增加。房顫合并冠心病患者的處理要考慮臨床情況綜合分析，包括血栓和出血風險。應采取一切措施盡量減少出血風險，包括給予最低有效劑量的阿司匹林（75~100mg），尤其是聯(lián)用P2Y12受體拮抗劑時，裸金屬支架可減少聯(lián)合用藥時間，經橈動脈PCI可減少穿刺部位出血，預防性使用質子泵抑制劑有助于預防消化道不良反應。當前45頁，總共78頁。特殊臨床情況1.長期NOAC治療患者發(fā)生ACS:綜合評估冠心病相關和心房顫動相關的缺血和出血風險，常用的方法包括GRACE評分[21]、CRUSADE評分[22]、CHADS2/CHA2DS2-VSc評分、HAS-BLED評分。入院時：房顫患者發(fā)生ACS時應該立即暫停NOAC。（1）立即給予阿司匹林口服，并根據(jù)患者出血風險先擇恰當?shù)腜2Y12受體拮抗劑，普拉格雷和替格瑞洛尚無相關數(shù)據(jù)。（2）停用NOAC至少12h后再給予靜脈抗凝藥物。（3）ST段抬高心肌梗死患者首選直接PCI時，盡量避免使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑。若必須進行溶栓治療，凝血指標應在正常范圍內。（4）行PCI患者，首選橈動脈途徑。需置入支架的患者首選裸金屬支架，也可考慮單純球囊擴張或冠狀動脈旁路移植手術，目的是盡量縮短長期聯(lián)合抗血小板與抗凝治療。急診手術時，可以考慮評估相關的凝血指標。出院時：ACS患者穩(wěn)定并停用靜脈抗凝治療后可重新口服抗凝藥物，聯(lián)合至少1種抗血小板藥物。伴心肌梗死病史者如選擇新NOAC可考慮選擇利伐沙班。

ACS出院后1年內：根據(jù)患者的血栓和出血評分個體化處理，聯(lián)合口服抗凝和抗血小板藥物治療的時間應該盡量短。基于目前證據(jù)，最佳選擇是華法林聯(lián)合氯吡格雷，裸金屬支架1個月，藥物支架3~6個月。此后，出血高危患者可口服抗凝藥物單藥治療。如患者抗血小板治療需1年且HAS-BLED≥3分，建議聯(lián)用低劑量NOAC，而腎功能不全和高齡患者可選擇華法林（INR2~2.5）當前46頁，總共78頁。特殊臨床情況2．近期ACS患者新發(fā)房顫：根據(jù)患者植入支架的種類和房顫距ACS的時間，給予個體化處理。根據(jù)CHASD2評分考慮給予抗凝治療，可選擇華法林或NOAC，NOAC應首選因子Ⅹa抑制劑。盡管低劑量利伐沙班（2.5mg,2次/d）聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板可降低冠心病事件，但是并沒有在房顫患者中的研究證據(jù)。如選擇達比加群酯，應該選擇低劑量（110mg，2次/d）且聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷?；颊逤HASD2評分為低危（0分）而GRACE評分高（>118）可雙聯(lián)抗血小板治療。患者CHASD2評分為中高危（≥1分），GRACE評分為低危且ACS后1~3個月（置入DES術后6個月）可考慮華法林單藥治療，尤其是HAS-BLED≥3分患者?；颊逩RACE評分較高(>118)，且HASBLED<3分，應該口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷6~12個月。當前47頁，總共78頁。特殊臨床情況3.穩(wěn)定性冠心病患者新發(fā)房顫：以往研究證實，ACS后華法林可替代阿司匹林。穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者可以根據(jù)CHASD2評分給予華法林單藥治療。房顫3期臨床研究中約15~20％的患者有心肌梗死病史，NOAC的療效和安全性在有無心肌梗死病史亞組間無差異。因此，也可以選擇NOAC。但是對于冠心病事件風險較高的房顫伴穩(wěn)定性冠心病事件患者，如選擇達比加群酯，應考慮同時聯(lián)合抗血小板治療。當前48頁，總共78頁。特殊臨床情況（八）房顫復律治療目前尚無NOAC治療的房顫患者進行復律治療的前瞻性研究數(shù)據(jù)。3期臨床研究亞組分析提示：NOAC與華法林相比，聯(lián)合經食道超聲（TEE）的復律治療患者兩組卒中風險無差異。如果患者服用NOAC依從性好，復律是安全可靠的，否則可考慮術前經食道超聲檢查。房顫超過48h的患者復律前至少進行3周口服抗凝治療，復律后至少治療4周。當前49頁，總共78頁。特殊臨床情況（九）急性卒中和（或）短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生卒中的患者應該與神經內科共同協(xié)商抗栓治療的必要性和策略。

1．出血性卒中：目前沒有關于如何處理服用NOAC患者發(fā)生出血性卒中的數(shù)據(jù)，NOAC目前也還沒有特異性拮抗劑。原則是盡快糾正抗凝活性，立即停藥并給予支持治療。可以考慮濃縮凝血酶原復合物或重組因子Vlla。顱內出血患者的長期治療需要根據(jù)血栓風險和出血復發(fā)的風險個體化處理。應尋找并糾正顱內出血的病因，否則抗凝是禁忌的。此時，可考慮介入治療，如射頻消融術根治房顫或左心耳封堵術。如血栓風險高且出血風險低，穩(wěn)定至少14d最好1個月后，經影像學檢查證實沒有再出血，重新開始NOAC。當前50頁，總共78頁。特殊臨床情況2．缺血性卒中和（或）短暫性缺血發(fā)作：急性缺血性卒中的患者即使在溶栓時間窗內，如48h內服用抗凝藥物，不建議溶栓治療。此時，可以考慮給予顱內血管介入治療。非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性卒中后，應該評估病因，尤其是充分抗凝治療下（如華法林INR2~3）發(fā)生缺血性卒中的患者。缺血性卒中后何時開始抗凝治療尚缺少證據(jù)。應根據(jù)個體情況給予處理，如取決于梗死面積大小、年齡、CHASD2和（或）CHA2DS2-VSc評分、是否接受再灌注治療等。歐洲心律失常學會指南建議：短暫性腦缺血發(fā)作1d后起始NOAC；梗死面積小或非致殘性卒中，3d后起始NOAC；中度卒中患者，6d后起始NOAC；大面積梗死如無繼發(fā)性出血，12d后起始NOAC。低劑量達比加群酯或標準強度華法林（INR2~3）治療下發(fā)生缺血性卒中的患者，應該調整為高劑量達比加群酯（150mg，2次/d）或因子Ⅹa抑制劑。當前51頁，總共78頁。特殊臨床情況（十）合并腫瘤房顫合并惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)很少，3期研究均除外惡性腫瘤患者。此時，需要兩個學科會診協(xié)商，綜合考慮患者預期壽命、抗腫瘤治療及腫瘤相關的出血和血栓風險?？傮w上，腫瘤患者往往處于高凝狀態(tài)，但是腫瘤疾病和抗腫瘤治療又會帶來出血風險，如泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、手術、化療藥物導致的血小板減少等。合并腫瘤的房顫患者卒中預防優(yōu)選華法林和肝素。既往接受NOAC抗凝治療的患者可繼續(xù)治療，接受放療或化療的患者NOAC適當減量或停用，尤其是治療具有明顯骨髓毒性時，同時嚴密監(jiān)測肝腎功能、血小板計數(shù)和出血跡象。當前52頁，總共78頁。Xa纖維蛋白原IIa凝血瀑布啟動形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝藥AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.口服達比加群酯（Dabigatran）希美加群（Ximelagatran）靜脈比伐盧定（Bivalirudin）纖維蛋白當前53頁，總共78頁?？诜绑w藥物，轉化為達比加群起效強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為14-17h,85%經由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速可預測的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用，

無藥物食物相互作用無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測

通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結合型）活性發(fā)揮強效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關鍵因素2010ESC指南推薦：當需要口服抗凝治療時，達比加群可考慮作為華法林的替代治療2012中國共識：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者

新型口服抗凝劑：達比加群酯Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation當前54頁，總共78頁。達比加群酯與華法林的比較達比加群酯華法林類型直接凝血酶抑制劑維生素K拮抗劑起效快(2小時內達峰)較慢(達峰時間個體差異大)INR監(jiān)測不需要需要，治療窗窄(INR2-3)藥物-藥物相互作用很少常見藥物-食物相互作用無常見劑量調整不需要需要(遺傳代謝變異性)Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation當前55頁，總共78頁。達比加群酯與華法林的比較-RELY研究當前56頁，總共78頁。57RE-LY?:研究設計EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實達比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF，伴有

1項高危因素無禁忌癥*R達比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達比加群150mgBIDn=6000*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內發(fā)生卒中，篩選之前6個月內發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率<30mL/min，活動性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標準化比率當前57頁，總共78頁。58達比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞(%/年)事件數(shù)量:183/6015134/6076202/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;NI=非劣效性;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性當前58頁，總共78頁。59達比加群110和150mg顯著降低總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性當前59頁，總共78頁。RELY研究提示：在房顫患者中應用達比加群酯（150mgbidpo）的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似；達比加群酯劑量為110mgbidpo時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。

當前60頁，總共78頁。Xa纖維蛋白原IIa凝血瀑布啟動形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝藥AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.纖維蛋白口服利伐沙班(Rivaroxaban)

阿哌沙班(Apixaban)DU-176bBetrixabanYM150注射磺達肝癸鈉艾卓肝素(Idraparinux)Biotinylatedidraparinux當前61頁，總共78頁。利伐沙班

全球第一個直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時消除:1/3腎臟排泄2/3經細胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008當前62頁，總共78頁。2009年6月，拜耳中國與全球同步上市。拜瑞妥成為在國內上市的唯一的新型口服抗凝藥物當前63頁，總共78頁。利伐沙班華法林主要療效終點：卒中或非中樞神經系統(tǒng)性的栓塞目標INR-2.5(范圍2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房顫病人隨機雙盲/

雙模擬(n~14,000)每月監(jiān)測危險因素心衰高血壓病年齡

75歲糖尿病或既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2*項風險因素CrCL,肌酐清除率INR,國際標準化比值*當有10％的入選病例達到了2個風險因素后，該項指標增加為3項研究設計當前64頁，總共78頁。對房顫患者卒中預防，利伐沙班：有效性利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21％安全性出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當利伐沙班較華法林顯著降低顱內出血和致死性出血的發(fā)生率結論在具有中、重度卒中風險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代華法林研究結果當前65頁，總共78頁。AVERROEStrial不適合或不愿意服用華法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT004967692010ESC隨機、雙盲阿哌沙班5mgpobid阿司匹林81-324mgqd研究目的：比較Apixaban與阿司匹林預防房顫患者卒中的療效與安全性主要終點：首次出現(xiàn)的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月預計入選：5600例；研究啟動：2007年9月；預計完成：2010年8月由于阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林，試驗提前終止初步結果已于2010年8月30日在ESC年會上公布當前66頁，總共78頁。ARISTOTLEtrial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/NCT00412984隨機、雙盲阿哌沙班5mgpobid華法林目標INR2-3研究目的：比較Apixaban與華法林預防高危房顫卒中的療效與安全性主要終點：明確的卒中或全身性栓塞預計入選：18183例研究啟動：2006年12月；預計完成：2011年4月當前67頁，總共78頁。AVERROES研究證實：不能耐受或不適宜華法林的患者，阿哌沙班5mg，bid,減少腦卒中和體循環(huán)栓塞風險的效力優(yōu)于阿司匹林81-325mg/dARISTOTLE研究證實：阿哌沙班預防腦卒中和體循環(huán)栓塞療效顯著優(yōu)于華法林阿哌沙班當前68頁，總共78頁。特殊人群的抗凝治療圍手術期抗凝治療：

若非急診手術，術前5天左右停用華法林，使INR≤1.5；若INR>1.5，但患者需要及早手術，口服1-2mg維生素K1，使INR正常。對植入機械心臟瓣膜及存在其他血栓高危因素的房顫患者，停用華法林，使用低分子肝素及肝素過渡治療。

當前69頁，總共78頁。特殊人群的抗凝治療穩(wěn)定型心絞痛與外周動脈疾?。?/p>

建議此類患者僅應用華法林治療，最佳策略尚有待探討。當前70頁，總共78頁。特殊人群的抗凝治療急性冠狀動脈綜合癥和/或經皮冠狀動脈介入術不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動脈支架置入術后合并房顫：

置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）