HRT與乳腺癌WHI再解讀第1頁/共36頁介紹部分2011強調：IMS不接受WHI一些試驗結果的解讀。WHI試驗是什么？為什么不接受？第2頁/共36頁WHI（Women’sHealthInitiative）設計研究絕經后女性常見死因，如癌癥，CVD和骨折，控制和預防臨床研究1992年開始，預計2007年結束，全美國40個中心隨機化的臨床試驗：64500患者臨床觀察研究：100,000患者低脂飲食試驗:減低乳腺癌和結直腸癌以及冠心??？HRT試驗：冠心病的一級預防，降低骨折？乳腺癌的增加作為不良事件補充VitD和鈣劑試驗：降低骨折和結直腸癌？有些早期觀察試驗發(fā)現(xiàn)增加，但一直在爭論第3頁/共36頁WHIHRT試驗1993-1998年納入50-79歲健康女性，隨機對照雙盲有子宮女性，0.625mgCEE/2.5MPAQD雌孕臂：計劃2007停止，實際2002提前結束，平均隨訪5.2年16,608名患者隨機化8506(E+P)8102(安慰劑）切子宮女性，0.625mgCEEQD單雌臂：計劃隨訪9年，2004年提前結束，平均隨訪6.8年10,739名患者隨機化5310(E)5429(安慰劑）為什么會引起極大的恐慌？第4頁/共36頁WHIE+P臂認為：侵襲性乳腺癌冠心病肺栓塞卒中風險增高髖骨骨折內膜癌結直腸癌風險降低第5頁/共36頁WHIE臂認為：卒中風險增高乳腺癌結直腸癌冠心病肺栓塞風險不變髖骨骨折風險減低第6頁/共36頁小背景：如何看統(tǒng)計量（風險比，相對危險度）統(tǒng)計量（低值——高值，95%置信區(qū)間）例子：1.39(0.7-4.0)本次試驗人群結果估計總體人群情況＞1：風險增加＜1：風險降低=1：風險不變低值＞1：人群風險增加高值＜1：人群風險降低1在高低值之間：風險不具備統(tǒng)計學意義第7頁/共36頁E+P乳腺癌再分析平均隨診5.6年乳腺癌風險比1.24（1.01-1.54）？

進入試驗年限HR12345≥6之前沒有使用過HRT0.48(0.19-1.20)0.65(0.34-1.25)0.96(0.51-1.82)1.45(0.85-2.45)1.61(0.88-2.94)1.24(0.75-2.05)之前使用過HRT0.90(0.26-3.15)1.10(0.47-2.61)3.09(0.84-11.27)2.16(0.66-7.05)3.56(1.18-10.73)1.99(0.52-7.60)全部0.60(0.29-1.23)0.77(0.46-1.30)1.26(0.73-2.20)1.54(0.95-2.49)1.99(1.18-3.35)1.35(0.85-2.16)初次使用者沒有增加！之前使用過HRT患者第五年增加，第六年風險不存在，結果不確定第8頁/共36頁E乳腺癌具體結果平均隨診7.1年侵襲性乳腺癌風險比0.80（0.62-1.04）和之前是否使用過HRT也沒有關系第9頁/共36頁總結：WHI試驗中關于乳腺癌的結論是什么單雌激素臂：隨訪7.1年風險沒有增加風險雌孕激素臂：初次使用者使用5.6年沒有增加風險使用過HRT患者，只有第5年風險增加，第6年風險消失第10頁/共36頁WHI的雌激素加孕激素療法的數(shù)據(jù)表明在平均隨訪的5.6年乳腺癌的風險增加，但即使在矯正了混雜因素，這個增加也沒有統(tǒng)計學意義。研究之前未使用HRT的婦女一直到開始治療后的7年內也沒有乳腺癌的更高風險。IMS2007附錄WHI的雌激素加孕激素療法的數(shù)據(jù)表明在平均隨訪的5.6年乳腺癌的風險增加。然而，研究之前未使用HT的婦女一直到開始治療后的7年內也沒有乳腺癌的更高風險。IMS2011附錄強調增加的風險沒有統(tǒng)計意義第11頁/共36頁IMS2007附錄WHI研究結果證實7.1年的單雌激素治療在切除子宮的婦女中不增加乳腺癌的風險。在護士健康研究中的前瞻性隊列研究也報告，雌激素暴露15年內，單雌激素不增加乳腺癌的風險。IMS2011附錄同2007（增加）如下：關于單雌激素的數(shù)據(jù)有矛盾，有些報道了短期應用增加乳腺癌診斷，但是另外一些沒有。強調還是有爭論的第12頁/共36頁WHI還那么重要嗎？第13頁/共36頁證據(jù)的級別（GRADE系統(tǒng)）A級證據(jù)（高質量）：良好的RCT的一致結論，沒有偏倚的臨床觀察試驗的特別強烈的結論B級證據(jù)（中質量）：有嚴重限制的RCT（結論不一致，方法學缺陷，不直接或不準確的證據(jù)）的證據(jù)，沒有偏倚的臨床觀察研究的不一般的結論C級證據(jù)（低質量）：至少一個有爭議的結論提供的證據(jù)，這個結論來自觀察研究或有嚴重不足的隨機對照研究或為間接證據(jù)。D級證據(jù)（極低質量）：至少有一個有爭議的結論提供的證據(jù)，結論來自非系統(tǒng)的臨床觀察或很間接的證據(jù)第14頁/共36頁證據(jù)應用范圍（GRADE系統(tǒng)）A級證據(jù)（高質量）：在多數(shù)情況下適用于大部分患者。結果可靠，進一步的研究不太可能改變目前的結論。B級證據(jù)（中質量）：在大多數(shù)情況下適用于大部分患者。進一步研究（如果實施的話），有可能會對目前的評估有影響甚至改變目前的結論。

C級證據(jù)（低質量）：有高質量的證據(jù)時結論可能會改變，進一步的研究極有可能對我們的評估有重要的影響甚至可能改變我們的結論。

D級證據(jù)（極低質量）：有高質量的證據(jù)時結論可能會改變，因為至少一個有爭議的結論，任何評估都是很不確定的。

第15頁/共36頁WHI試驗被降級（GRADE系統(tǒng)）A級證據(jù)（高質量）：良好的RCT的一致結論，沒有偏倚的臨床觀察試驗的特別強烈的結論B級證據(jù)（中質量）：有嚴重限制的RCT（結論不一致，方法學缺陷，不直接或不準確的證據(jù)）的證據(jù)，沒有偏倚的臨床觀察研究的不一般的結論C級證據(jù)（低質量）：至少一個有爭議的結論提供的證據(jù)，這個結論來自觀察研究或有嚴重不足的隨機對照研究或為間接證據(jù)。D級證據(jù)（極低質量）：至少有一個有爭議的結論提供的證據(jù)，結論來自非系統(tǒng)的臨床觀察或很間接的證據(jù)WHI試驗開始被認為是A級證據(jù)WHI試驗現(xiàn)在被認為是B級證據(jù)第16頁/共36頁一致認為由于大的脫落率適用人群不合適（年齡大）之前用過激素等原因WHI的研究結論被認為是B級，等同于一般的觀察研究。美國內分泌協(xié)會（2010）國際絕經協(xié)會（2011）E+P組:50-59:33.4%60-6945.3%70以上：21.3%。E組:50-59:30.8%60-69:45%70以上：24.2%E+P組：42%E組：53.8%第17頁/共36頁臨床問題WHI實驗這個證明HRT會增加乳腺癌的發(fā)生率，所以我不用ＨＲＴ。

解決思路：１．認可客戶對于HRT治療的關注

2.詢問客戶關于WHI的觀點和了解程度，并確認是否是其最關注的問題。

3.解釋IMS2011版關于WHI的解讀

4.詢問客戶對于以上溝通問題是否還有疑問。第18頁/共36頁IMS2007應該使婦女放心的是乳腺癌和HT的關系不大（小于0.1%/年）。IMS2011應該使婦女放心的是乳腺癌和HRT的關系不大（小于0.1%/年，或者小于1個人每1000人使用一年）。第19頁/共36頁IMS2011如何表述危險度WHO分類發(fā)生率(P)很常見P>1/10常見1/100<P<1/10少見1/1000<

P<1/100罕見1/10000<

P<1/1000極罕見P<1/10000藥物不良事件不代表著臨床相關。雖然在大規(guī)模的RCT中出現(xiàn)了有統(tǒng)計學意義的罕見不良反應，但在臨床中，適用到某個病人是無關的。所以要給出絕對增加的風險，而不是相對的。乳腺癌的風險小于0.1%第20頁/共36頁如何表達絕對數(shù)量WHIE+P乳腺癌：相對風險增加24%實際上：每10000婦女使用HRT一年增加8例乳腺癌（美國女性）第21頁/共36頁IMS2007應該使婦女放心的是乳腺癌和HT的關系不大（小于0.1%/年）。IMS2011應該使婦女放心的是乳腺癌和HRT的關系不大（小于0.1%/年，或者小于1個人每1000人使用一年）。并小于由生活方式因素如肥胖，酗酒所帶來的風險第22頁/共36頁IMS2007與之相反，WHI研究的隨機對照數(shù)據(jù)表明，從開始HT直到使用的前7年內沒有發(fā)現(xiàn)乳腺癌風險的增加。但也應該注意到，WHI研究的大多數(shù)受試者是超重或肥胖者。IMS2011WHI研究的隨機對照數(shù)據(jù)表明，從開始HRT直到使用的前5-7年內沒有發(fā)現(xiàn)初次使用者乳腺癌風險的增加。WHI研究的大多數(shù)受試者是超重或肥胖者，這會影響他們基線期的乳腺癌風險。更符合試驗本身的內涵，之前是否使用激素影響WHI分層分析影響乳腺的風險很多，并因非常復雜第23頁/共36頁乳腺癌的發(fā)生影像學檢查窗臨床發(fā)現(xiàn)加速期基因突變，細胞惡變123456789101112年第24頁/共36頁乳腺癌的流行病學及危險因素乳腺癌可修正的危險因素（RR）放射線暴露或者年輕時頻繁X線照射2.0-4.030歲以后初產1.4-2.0未產（和35歲前產婦對比）1.5-2.0超重/體重增加1.2-1.5飲酒（2-4次/天）1.4缺少體育鍛煉1.2不母乳喂養(yǎng)1.1-1.2第25頁/共36頁乳腺癌不可修正的危險因素（RR）女性99.0小葉原位癌7.0-10.0BCRA1BCRA2基因突變6.0-10.0年齡大于50歲6.0直系親屬乳腺癌病史4.0-6.0高乳腺密度3.0-6.0不典型增生4.0母親60歲以前乳腺癌2.0-3.0母親60歲以后乳腺癌1.455歲以后絕經2.0社會經濟地位高1.2-1.812歲以前初潮1.2-1.3高個子1.2第26頁/共36頁乳腺癌累積風險x1.000婦女)010203040506070455055657075年齡(歲)60飲酒肥胖HRT5年未干預運動飲酒

–Jama,1998肥胖

–Jama,1997運動

–NEnglJMed,1997HRT–Jama,2002未干預–Jama,2002乳腺癌第27頁/共36頁第28頁/共36頁第29頁/共36頁第30頁/共36頁第31頁/共36頁總結：流行病學和危險因素告訴我們什么？不同國家的乳腺癌發(fā)生率不同，我們國家總體較低，但也在增長，美國的試驗結論不能直接推論到中國乳腺癌發(fā)生率和HRT使用率之間沒有相關關系乳腺癌病因不明，危險因素很多，飲酒，肥胖的危險大于HRT假設的風險乳腺癌需要完善的篩查才能做到早診斷，早治療第32頁/共36頁使用HRT不長乳腺癌？使用HRT不一定增加乳腺癌？應該如何表達？第33頁/共36頁微?；型虻厍型c口服或經皮雌二醇聯(lián)合應用與合成孕酮相比