吸入給藥藥物的藥代動力學(xué)意義吸入給藥途徑，可使藥物在肺部達到局部高濃度增加藥物治療效率，同時可相對減少藥物的全身性吸收。肺部吸收藥物的藥代動力學(xué)研究是比較不同吸入裝置效果的準確性及重現(xiàn)性較好的方法。藥物在肺部吸收程度的衡量也體現(xiàn)了吸入給藥裝置的科技含量。意義是研究藥物在肺部沉積及生物利用度，進而優(yōu)化藥物給藥裝置的分析工具?？深A(yù)測及解釋吸入給藥藥物引起得全身系統(tǒng)不良反應(yīng)。為優(yōu)化臨床給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容吸入性糖皮質(zhì)激素吸入性β2受體激動劑吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉其他類4123一、吸入性糖皮質(zhì)激素吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）：目前用于臨床的ICS有：二丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、丙酸氟替卡松（FP）、糠酸莫米松（MF）、氟尼縮松（FLU）、曲安奈德（TAA）、環(huán)索奈德（CIC）等。

一、吸入性糖皮質(zhì)激素受體親和力：ICS與激素受體的親和力大小與藥效及副作用呈正相關(guān)。在現(xiàn)有ICS中，糠酸莫米松的親和力最強，其次是氟替卡松、布地奈德和倍氯米松。高受體親和力有利于提高ICS在肺內(nèi)的抗炎活性，但是ICS經(jīng)吸入進入血循環(huán)后與全身性作用的受體親和力強也會使全身性不良反應(yīng)增強。一、吸入性糖皮質(zhì)激素受體親和力氫化可的松10環(huán)索奈德12二丙酸倍氯米松53倍氯米松76地塞米松（參考）100氟尼縮松180曲安奈德233布地奈德935去異丁?；h(huán)索奈德120017-單丙酸倍氯米松1345丙酸氟替卡松1800糠酸莫米松2200一、吸入性糖皮質(zhì)激素吸入性糖皮質(zhì)激素小劑量中等劑量大劑量成人兒童成人兒童成人兒童氟替卡松100~250100~200250~500200~400>500>400布地奈德-DPI200~600100~200600~1000200~600>1000>600

糠酸莫米松200~400

400~800

>800

丙酸倍氯米松-CFC200~500150~250500~1000250~500>1000>500

丙酸倍氯米松-HFA100~25050~200250~500200~400>500>400

氟尼縮松500~1000500~7501000~2000750~1250>2000>1250

曲安奈德400~1000400~8001000~2000800~1200>2000>1200

ICS臨床應(yīng)用劑量換算表（μg）

一、吸入性糖皮質(zhì)激素生物利用度：一定比例的ICS可通過胃腸道吸收，從而升高潛在的全身副作用的可能性，目前ICS口服的生物利用度從<1%（環(huán)索奈德，丙酸氟替卡松）至26%（單丙酸倍氯米松）。一、吸入性糖皮質(zhì)激素全身生物利用度一、吸入性糖皮質(zhì)激素1000μgGut50%Lung20%500μg200μg90%99%first-passDepositionNofirst-pass50μg5μgSystemiccirculation200μgBUDFP布地奈德與氟替卡松同樣裝置吸入給藥，因肝臟首過效應(yīng)，所以其生物利用度取決于肺部的吸收。

一、吸入性糖皮質(zhì)激素口服生物利用度蛋白結(jié)合率清除率分布容積半衰期%%L·h-1Lh二丙酸倍氯米松1587230200.1單丙酸倍氯米松26NA1204242.7布地奈德1188841832.8環(huán)索奈德<1991522070.4去異丁酰環(huán)索奈德<19939611903.6-5.1氟尼縮松78058961.6丙酸氟替卡松<1906931814.4糠酸莫米松<19853.53324.5曲安奈德2371371032.0一、吸入性糖皮質(zhì)激素清除率和半衰期：半衰期越短，ICS的全身性作用就越小，多數(shù)ICS的半衰期在2小時左右，丙酸氟替卡松的清除率半衰期最長，ICS清除半衰期過長可能對PHA軸產(chǎn)生一定的影響。一、吸入性糖皮質(zhì)激素分別給予500μg氟替卡松及400μg布地奈德后，通過測定次日早8點尿液中氫化可的松代謝產(chǎn)物來衡量兩種激素對糖皮質(zhì)分泌影響，結(jié)果前者抑制情況是后者的兩倍.ClarkDJ,etal.Thorax1996一、吸入性糖皮質(zhì)激素分布容積：容積分布值越大,提示組織的藥物濃度越大,而血漿藥物濃度越低。高容積分布的ICS,肺內(nèi)的清除減慢,有利于ICS在肺內(nèi)發(fā)揮其藥理作用。但從安全性方面看,高容積分布的ICS從體內(nèi)清除的速度也低,可能產(chǎn)生更強的全身性作用。ICS的容積分布與藥物的親脂性有關(guān),高親脂性的丙酸氟替卡松和糠酸莫米松比低親脂性ICS(布地奈德、倍氯米松)的容積分布大。一、吸入性糖皮質(zhì)激素兒童哮喘患者吸入布地奈德后表觀分布容積較成年人高40%，消除半衰期為1.5小時，這種高分布容積，較短半衰期有利用減少其全身副作用。一、吸入性糖皮質(zhì)激素肺部滯留時間：親脂性及與脂質(zhì)結(jié)合力是影響ICS通過肺組織及其肺內(nèi)滯留時間的兩個特殊PK參數(shù)。高親脂性的氟替卡松相對較布地奈德平均吸收時間較長，分別為4.9、1.8h。ICS親脂性大小如下：環(huán)索奈德（4）>丙酸氟替卡松（3.2）>糠酸莫米松（2.0）>去異丁酰基環(huán)索奈德（2.5）>布地奈德（1）一、吸入性糖皮質(zhì)激素脂質(zhì)結(jié)合力：部分ICS的21位羥基（布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德）可與肺組織中的脂肪酸發(fā)生可逆性的酯化反應(yīng)。倍氯米松、氟替卡松、糠酸莫米松未表現(xiàn)出此反應(yīng)。這種結(jié)合模型是ICS的一種儲存形式，從而使ICS在靶組織中緩慢釋放，延長藥物的肺滯留時間，減少游離藥物同時減少潛在的全身不良反應(yīng)。一、吸入性糖皮質(zhì)激素ICS的量效關(guān)系：小到中等劑量ICS的劑量/療效關(guān)系較明顯,療效隨劑量增加而增加。但大劑量ICS的劑量/療效關(guān)系則是一條非常平坦的曲線,雖然ICS劑量的增加很大,療效增加卻非常有限。相反,在大劑量范圍內(nèi),ICS的不良反應(yīng)卻會明顯地增加。所以,對中等劑量ICS仍不能滿意地控制哮喘癥狀時,聯(lián)合長效β2

受體激動劑等藥物是更合理的治療選擇。一、吸入性糖皮質(zhì)激素裝置的影響：DPI的肺內(nèi)沉積優(yōu)于pMDI,在口咽部的殘留也明顯少于pMDI。布地奈德pMDI給藥的肺內(nèi)的沉積約為10%。而吸入布地奈德干粉劑(DPI)的肺內(nèi)沉積卻達到22%（普米克都保）。一、吸入性糖皮質(zhì)激素理想的ICS的特征特性安全性特征成分粒徑<5μm減少潛在的局部副作用生物利用度低全身性利用度，微小的口服生物利用減少潛在的系統(tǒng)副作用受體親和力取決于劑量大小確切地反應(yīng)出與全身副作用的關(guān)系局部活性作用靶組織中有活性，口咽部母體無活性減少潛在的局部副作用脂質(zhì)結(jié)合能力肺部滯留時間減少潛在的系統(tǒng)副作用蛋白結(jié)合力高蛋白結(jié)合力減少潛在的系統(tǒng)副作用清除率快清除率（-90L·h-1）減少潛在的系統(tǒng)副作用一、吸入性糖皮質(zhì)激素現(xiàn)有ICS特征：1）氟替卡松盡管有較強的受體結(jié)合力，但其對腎上腺的抑制作用，使該藥物應(yīng)用在兒童身上時應(yīng)密切觀察，尤其是高劑量時。氟替卡松有高親脂性，但無與環(huán)索奈德、布地奈德一樣的脂質(zhì)結(jié)合能力，所以該藥需一天兩次。一、吸入性糖皮質(zhì)激素2）糠酸莫米松：高受體親和力、蛋白結(jié)合率，較大的分布容積、高親脂性、<1%的生物利用度。但其系統(tǒng)副作用仍較大，可能與其代謝產(chǎn)物的活性有關(guān)，所以一般應(yīng)用于頑固性哮喘患者。3）布地奈德：具有脂質(zhì)結(jié)合能力，所以該藥可以一天一次給藥。一、吸入性糖皮質(zhì)激素4）環(huán)索奈德：高受體親和力、脂質(zhì)結(jié)合力，高親脂性，低口服利用度，高系統(tǒng)清除率、高蛋白結(jié)合力。臨床試驗證明該藥在兒童、青少年、成年哮喘患者中可一天一次給藥。二、吸入性β2受體激動劑β2受體激動劑分類起效時間作用維持時間短效（SABA）長效（LABA）速效沙丁胺醇吸入劑福莫特羅吸入劑特布他林吸入劑非諾特羅吸入劑

慢效沙丁胺醇口服劑沙美特羅吸入劑特布他林口服劑二、吸入性β2受體激動劑1、沙丁胺醇：吸入沙丁胺醇后，絕大部分藥物（60-80%）分布于口咽部，此后通過吞咽動作經(jīng)腸道吸收，小部分（10-20%）到達下呼吸道?？谇恢型僖篜H值對藥物吸收的影響可以忽略不計。

二、吸入性β2受體激動劑

沙丁胺醇腸道吸收后，通過肝臟首過效應(yīng)很快代謝成苯酚酸酯，沉積在氣道部分的藥物被肺組織吸收并循環(huán)，但并不在肺部代謝，抵達循環(huán)系統(tǒng)時，可通過肝臟代謝，以原形或以苯酚硫酸酯形式排泄到尿中。肝腎功能損害的患者需減少劑量以防止過度或延長的藥物作用。二、吸入性β2受體激動劑

通過pMDI給藥的沙丁胺醇在5-10分鐘內(nèi)可達到Cmax，反應(yīng)出藥物在肺部有較快的吸收速度。吸入給藥后起效快，所以可用于緩解哮喘患者的支氣管痙攣，及急性預(yù)防運動誘發(fā)的哮喘，或過敏性哮喘等。二、吸入性β2受體激動劑裝置的影響：通過改良的裝置例如在pMDI后面加入儲霧器(spacer)作為吸入輔助器具，可改善沙丁胺醇在肺部的吸收。給予相同劑量的沙丁胺醇，使用大容量儲霧器后Cmax是未使用儲霧器的1.9倍。二、吸入性β2受體激動劑

影響原理：并用儲霧器，就在pMDI與患者口腔間形成了一個緩沖空間,后者除能降低藥物微粒氣霧速度外，還可以延長推進劑的氣化時間，進一步降低藥物微粒在氣霧中的微粒直徑，從而減少了藥物微粒氣霧在口腔和上呼吸道的沉積量，提高了肺內(nèi)的有效沉積量，協(xié)調(diào)了人主動呼吸與噴霧給藥之間的關(guān)系，通過減低沙丁胺醇的給藥速度，可使其Cmax得到較大的提高。二、吸入性β2受體激動劑適用于所有人群,尤其是老年人、兒童和重癥哮喘等配合能力較差的患者,并且可以減少因吸藥有效劑量不足而導(dǎo)致的假陰性結(jié)果。

二、吸入性β2受體激動劑二、吸入性β2受體激動劑2、特布他林：通過測定尿液中的代謝產(chǎn)物可用來直接測定β2受體激動劑的藥代動力學(xué)?？诜?jīng)活性碳元素標記的特布他林可用來分析其經(jīng)胃腸道給藥的系統(tǒng)生物利用度。采用锝放射性示蹤元素標記方法比較測定特布他林吸入給藥及靜脈給藥方法，可測定其在肺組織中的沉積率。二、吸入性β2受體激動劑250μg的特布他林通過干粉吸入裝置(Turbuhaler,Astra)吸入時肺部沉積率為19%，通過MDI給藥時沉積率則為8%。劑量按2∶1時通過干粉吸入給藥250μg，MDI給藥500μg，達到的支氣管擴張效應(yīng)是一致的。同樣的研究，支氣管擴張-劑量效應(yīng)一致時(以FEV1為參考)通過turbuhaler給藥是MDI給藥的1.5倍。二、吸入性β2受體激動劑藥物選擇誤區(qū)：哮喘急性發(fā)作期，不給予吸入速效的β2受體激動劑等緩解癥狀，而給予慢效的β2受體激動劑如沙美特羅，就不能迅速緩解癥狀；又如哮喘慢性持續(xù)期，僅給予短效β2受體激動劑如特布他林，而不給予吸入糖皮質(zhì)激素，使哮喘反復(fù)發(fā)作，均屬于不合理用藥。二、吸入性β2受體激動劑裝置選擇誤區(qū)：劑型和給藥途徑不符合病情和/或患者特點就屬于不合理用藥。如對理解能力差不易掌握操作要領(lǐng)者或老人、幼兒、急重癥患者給予MDI或DPI吸入，或夜間哮喘的患者給予速效、短效β2受體激動劑等等。二、吸入性β2受體激動劑除了受給藥途徑及給藥裝置的影響外，患者本身疾病情況對藥物的藥代動力學(xué)也存在著影響。對于FEV1為正常人50%的哮喘患者，吸入給予相同劑量非諾特羅后，Cmax為正常人的1/2(哮喘患者1.6ng·mL-1，正常人

3.1ng·mL-1)二、吸入性β2受體激動劑SABA：SABA頻繁及規(guī)則使用對哮喘控制是無效的規(guī)則使用沙丁胺醇的16Arg基因型患者，可降低早晨PEF并增加哮喘死亡率霧化或口服給予SABA可增加心臟毒性二、吸入性β2受體激動劑LABA

藥物本身無抗炎作用，需與ICS合用。與ICS合用比加倍單獨使用ICS有效。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉1、色甘酸鈉(disodiumcromoglycate,DSCG)：它沒有直接舒張支氣管平滑肌的作用,也無抗致喘介質(zhì)的作用。吸入給藥時,DSCG作用于支氣管粘膜的肥大細胞,對速發(fā)型過敏反應(yīng)具有明顯的抑制效應(yīng)。在接觸過敏原或運動之前15-60min吸入用藥,可防止哮喘急性發(fā)作。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉DSCG的吸收：通過吸入途徑給予DSCG后，血漿中藥物在20分鐘左右達最高濃度。DSCG的吸收分快吸收與慢吸收兩相。起始肺泡中的吸收為快吸收相，接下來的支氣管上皮細胞的吸收為慢吸收相，這種慢相吸收使高親水性的DSCG在支氣管上皮細胞中形成吸收屏障。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉吸收影響因素：DSCG的吸收受吸入藥物時的吸氣流速峰值及藥物微粒的大小有關(guān)。不同裝置對藥物進入肺中的量有明顯影響，這是產(chǎn)生個體間差異的一個重要原因，所以必須對病人在使用方法和如何配合吸氣動作方面進行細致耐心的指導(dǎo)。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉吸氣流速的影響：通過Spinhaler裝置給藥，平均吸氣流速峰值分別為57L/min-1與184L/min-1時AUC（0，240min）及Cmax值前者為后者的3倍，但是吸入后屏氣10秒從藥時曲線上看并無顯著性差異。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉半衰期：DSCG吸入給藥,其血藥消除半衰期約為100min,靜脈給藥對照組的半衰期為3-4min,這表明吸入給藥清除很慢,并且是限速性動力過程。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉半衰期：吸收速度的任何變化都可能顯著地影響血藥濃度。在血藥濃度曲線上,有些呈現(xiàn)一個尖峰,并表現(xiàn)為雙相下傾,其高峰濃度出現(xiàn)時間通常為2-5min,另外一些呈現(xiàn)一個坡度小的高峰,繼之為一個單相下降,高峰出現(xiàn)時間為5-10min。前已述及,血藥高峰濃度出現(xiàn)時間與操作吸入器所用流速有關(guān),吸入流速越低出現(xiàn)高峰濃度的時間越遲。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉半衰期：研究發(fā)現(xiàn)，吸入給予組胺使FEV1下降20%時，色甘酸鈉的tmax及半衰期均顯著性延長。所以在給予色甘酸鈉時應(yīng)充分評估患者FEV1，及時調(diào)整給藥時間。三、吸入性色甘酸鈉與奈多羅米鈉奈多羅米鈉：奈多羅米鈉的吸收與色甘酸鈉相試，呈現(xiàn)快慢吸收兩相。通過MDI給予4mg的奈多羅米鈉，健康志愿者生物利用度為9.2%，哮喘患者為5.7%，同時哮喘患者的