激素(jīsù)的不良反應(yīng)

與用藥對策新余市人民(rénmín)醫(yī)院呼吸科章智敏第一頁，共三十九頁。激素具有很強的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹(zhǒngzhàng)和疼痛，它均有很強的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用；激素可以減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”的功效。激素是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。然而，激素又是一個富有爭議性的藥物。其顯著療效和嚴重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生對激素“又愛又恨”。第二頁，共三十九頁。臨床(línchuánɡ)上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象非常泛濫，尤其是風(fēng)濕科的病人，不僅給病人身體造成了損害，也給社會帶來了負擔(dān)。這里從激素的副反應(yīng)、如何選擇激素種類和如何給藥等幾個方面，來討論合理使用激素的問題。第三頁，共三十九頁。激素(jīsù)的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害(sǔnhài)骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第四頁，共三十九頁。臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功能損害的原因有兩個：長期大量用藥和使用不恰當?shù)姆N類和劑型；不適當?shù)耐Ｋ幏绞?。藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以(kěyǐ)自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥或給予一定量的ACTH。第五頁，共三十九頁。當一個病人確實(quèshí)需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期副作用。第六頁，共三十九頁。但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如(lìrú)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜，或者可能會需要反復(fù)使用激素者，例如(lìrú)支氣管哮喘等。對于這些長療程的激素使用者，或可能反復(fù)使用激素者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，會造成日后激素減藥和停藥困難。而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。第七頁，共三十九頁。選用(xuǎnyòng)哪一種激素？激素類藥物按其作用時間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長效激素：地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治第八頁，共三十九頁。長效激素：抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。中效激素：治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情(bìngqíng)重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。短效激素：雖然短效激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。第九頁，共三十九頁。如何科學(xué)地運用中效激素，才能既達到較好的抗炎療效(liáoxiào)，又減少副作用呢？首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜0~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值。因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。第十頁，共三十九頁。如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服激素。如果計劃較長時間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應(yīng)該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服中效激素。將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對(xiāngduì)較差。因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張在治療初期應(yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。第十一頁，共三十九頁。 因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要(zhǔyào)是選用中效激素，不應(yīng)該選用長效激素，更不應(yīng)該使用“超長效”激素！第十二頁，共三十九頁。臨床上常常遇見(yùjiàn)一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達松；康寧克通A、得寶松和利美達松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力，我們認為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。第十三頁，共三十九頁。因為(yīnwèi)，在其藥效維持1個月的同時，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對于寡關(guān)節(jié)受累的頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張反復(fù)使用。第十四頁，共三十九頁。激素(jīsù)的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能(gōngnéng)的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第十五頁，共三十九頁。骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療的主要副作用之一。但常常被臨床醫(yī)生忽視，不少病人發(fā)生(fāshēng)了骨折才被重視，但已為時過晚。第十六頁，共三十九頁。美國風(fēng)濕病學(xué)會建議(jiànyì)（2001）糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療原則第十七頁，共三十九頁。準備接受(jiēshòu)糖皮質(zhì)激素治療

（相當于強的松大于5mg/d）超過3個月者改變生活(shēnghuó)方式，減少危險因素：戒煙、減少飲酒、適當運動使用活性維生素D并補充鈣劑使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）第十八頁，共三十九頁。長期接受(jiēshòu)糖皮質(zhì)激素治療(相當于強的松大于5mg/天)改變生活方式，減少危險因素：戒煙、減少飲酒、適當運動使用活性維生素D并補充鈣劑。使用性激素替代治療（如果缺乏或有臨床表現(xiàn)）檢測腰椎和/或臀部骨密度（BMD）如果BMD不正常：使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用），如果患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療。如果BMD正常，每年或半年重復(fù)(chóngfù)隨訪BMD。第十九頁，共三十九頁?？梢?，美國風(fēng)濕病學(xué)會將 “活性維生素D＋補充鈣劑”

作為接受糖皮質(zhì)激素的患者，防治骨質(zhì)疏松的首選(shǒuxuǎn)治療。第二十頁，共三十九頁。應(yīng)用(yìngyòng)最廣泛的活性維生素D制劑維生素D制劑(Cacitrio)

化學(xué)成分：1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)

商品名：羅蓋全

(0.25ug/粒，瑞士，羅氏)阿法骨化醇（Alphacalcidol）化學(xué)成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)商品名：阿法D3

(0.25ug/粒,昆明貝克諾頓）

萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會社(zhūshìhuìshè)）

霜葉紅(0.5ug/粒,上海黃山制藥廠）

阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒,重慶制藥六廠）第二十一頁，共三十九頁。維生素D制劑的生理(shēnglǐ)作用對腎臟的作用：促進鈣、磷重吸收、促進成骨。近來的研究認為：維生素D制劑直接(zhíjiē)增加腎小管對鈣的重吸收，但并不直接(zhíjiē)增加腎小管對磷的重吸收，對磷的重吸收是通過PTH被抑制的間接作用而達到。第二十二頁，共三十九頁。維生素D制劑的生理(shēnglǐ)作用對骨骼的作用(zuòyòng):維生素D制劑對骨代謝的影響是雙向性的，既可促進骨吸收、骨溶解,

又能加速骨形成、骨礦化,

同時又能調(diào)節(jié)骨膠原的合成。甲狀旁腺（PTH):維生素D制劑可通過增加腸鈣吸收及提高鈣的敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制甲狀旁腺細胞增殖，抑制PTH的合成與釋放。第二十三頁，共三十九頁。對免疫及細胞分化(fēnhuà)的調(diào)節(jié)維生素D制劑有一定的免疫調(diào)節(jié)功能：巨噬細胞和激活的T細胞(xìbāo)、B細胞上均有VDR。維生素D制劑能誘導(dǎo)細胞的分化，抑制某些腫瘤細胞的生長（惡性黑色素、乳腺癌細胞、成骨肉瘤細胞等），并有治療白血病的可能性。第二十四頁，共三十九頁。鈣、維生素D制劑(zhìjì)與骨質(zhì)疏松令人吃驚的是美國(měiɡuó)、瑞士等6國老人院經(jīng)5年多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：單純補鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，相反骨質(zhì)疏松患者高鈣補充后髖部骨折的發(fā)生率上升了50%，髖部骨折發(fā)生率隨鈣劑的高量攝入而明顯增加。第二十五頁，共三十九頁。鈣與維生素D制劑(zhìjì)的聯(lián)合適量的鈣與維生素D制劑的聯(lián)合應(yīng)用，是骨質(zhì)疏松治療(zhìliáo)的重要手段機制：

腸鈣吸收增加—PTH分泌減少促進不全鈣化骨的完全鈣化第二十六頁，共三十九頁。維生素D制劑應(yīng)用(yìngyòng)可消除

高鈣所致的副作用人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的維生素D制劑補充而保持，骨質(zhì)疏松時維生素D制劑的缺乏比鈣的不足更為重要。鈣劑只有在維生素D制劑的作用下方可被骨骼有效(yǒuxiào)的利用。第二十七頁，共三十九頁。激素(jīsù)的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松(shūsōnɡ)與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常第二十八頁，共三十九頁?？寡着c免疫抑制的治療由溫和至強烈(qiánɡliè)，對感染的威脅由小到大依次是：非甾體抗炎藥：低劑量激素：Prednisone＜10mgqd雷公藤制劑甲氨蝶呤：10～15mg/wk中~大劑量(jìliàng)激素：Prednisone0.5～1mg/kg環(huán)磷酰胺、激素沖擊治療第二十九頁，共三十九頁。Prednisone

<10mg/d對感染威脅不大。Prednisone

＞15mg/d可使結(jié)核菌素試驗出現(xiàn)“假陰性”。美國胸科學(xué)會要求，對于激素劑量Prednisone＞15mg/d者，如果結(jié)核菌素試驗（＋＋），需要用異煙肼治療1年。靜脈使用(shǐyòng)免疫球蛋白，可以增強病人非特異性的抗感染能力。第三十頁，共三十九頁。MP沖擊治療一般來說，由于MP沖擊治療導(dǎo)致免疫功能下降而繼發(fā)的感染，多在沖擊治療后的1~2周才出現(xiàn)。不論如何，MP沖擊治療的病人，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，必須立即做血培養(yǎng)，然后(ránhòu)給予廣譜抗生素。第三十一頁，共三十九頁。但對于沒有感染跡象的病人，不要預(yù)防性使用抗生素，因為抗生素不能預(yù)防免疫抑制者的感染。按照經(jīng)驗，預(yù)防性地使用抗生素，尤其是預(yù)防性使用二線或三線抗生素的狼瘡危象者，最終多死于感染。在沒有預(yù)防性使用抗生素的情況下，所感染的菌株多是大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等，此時抗生素效果多很好。若預(yù)防性使用二線或三線抗生素，非但(fēidàn)不能起到預(yù)防的作用，反而使感染的菌種復(fù)雜化。第三十二頁，共三十九頁。然而，有時危重風(fēng)濕病伴發(fā)熱者，MP沖擊治療后體溫再次升高，醫(yī)生們常常為此納悶，究竟是感染性發(fā)熱，還是風(fēng)濕病性發(fā)熱。根據(jù)我們的體會，多數(shù)風(fēng)濕病性發(fā)熱在MP連續(xù)(liánxù)沖擊3天后，體溫多可維持正常5天以上，如果在5天之內(nèi)再次發(fā)熱，多是感染性發(fā)熱。這只是一個粗略的估計，臨床上必須根據(jù)病人的伴隨癥狀等仔細分析和判斷。第三十三頁，共三十九頁。激素(jīsù)的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能的損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折誘發(fā)和加重感染(gǎnrǎn)誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死