頭頸部腺樣囊性癌第1頁/共32頁腺樣囊性癌的概況與相關(guān)研究第2頁/共32頁ACC概況1目錄ACC的治療現(xiàn)狀及研究概況2抗血管生成藥物在ACC的研究3第3頁/共32頁腺樣囊性癌概述腺樣囊性癌（adenoidcysticcarcinoma,ACC）腺樣囊性癌是外分泌腺發(fā)生的惡性腫瘤；所有外分泌腺均可發(fā)生腺樣囊性癌，如淚腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺體所在的部位均可發(fā)生腺樣囊性癌，如上頜竇、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔第4頁/共32頁流行病學(xué)中國醫(yī)師進(jìn)修雜志2012年9月第35卷增刊LancetOncol2011;12:815–24可發(fā)生于任何年齡，40-60歲占絕大多數(shù)；女性稍多于男性，約1.2:1；好發(fā)于涎腺，以小涎腺為多見。所有頭頸部腺樣囊性癌中，28-42%發(fā)生在大涎腺，58-72%發(fā)生在小涎腺；大涎腺中最常見發(fā)生于頜下腺，小涎腺最多見于腭腺；頭頸部腺樣囊性癌約占所有涎腺來源的惡性腫瘤的10％，占頭頸部所有惡性腫瘤的1％；第5頁/共32頁發(fā)病率與生存情況患者的10y-OS為50%，但局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生很快，且常見；一旦轉(zhuǎn)移發(fā)生，ACC患者的中位生長時(shí)間（mOS）約為3年；10%的患者生存可超過10年，但1/3的患者會在2年內(nèi)因轉(zhuǎn)移死亡；LancetOncol

2011;12:815–24美國每年頭頸部腺樣囊性癌新發(fā)病例數(shù)為：500人/年（共3億人口）

中國（推算）新發(fā)病例數(shù)：2500人/年（共15億人口）第6頁/共32頁腫瘤排列呈篩網(wǎng)狀，篩網(wǎng)內(nèi)含黏液樣物或透明樣物腫瘤細(xì)胞成層狀分布，只有少量小管或篩孔可見可見兩層細(xì)胞組成的管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為上皮細(xì)胞，外層為肌上皮細(xì)胞管狀型篩狀型實(shí)性巢型在病理組織學(xué)上，ACC屬低度惡性腫瘤。來源于腺體導(dǎo)管，密度不均勻，呈篩樣改變，腫瘤大部分形態(tài)極不規(guī)則，多無包膜或包膜不完整；組織學(xué)分類預(yù)后：>>密度：<<中國醫(yī)師進(jìn)修雜志2012年9月第35卷增刊第7頁/共32頁生物學(xué)特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2009腺樣囊性癌嗜神經(jīng)侵襲特性腺樣囊性癌肺高轉(zhuǎn)移特性第8頁/共32頁腺樣囊性癌嗜神經(jīng)侵襲特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2009給臨床確定手術(shù)切除腫瘤的準(zhǔn)確范圍帶來較大困難，致使切除范圍不足時(shí)，術(shù)后易復(fù)發(fā)；盲目擴(kuò)大切除，給患者帶來不必要的畸形和功能障礙；神經(jīng)侵襲被認(rèn)為是除腫瘤局部浸潤、血路播散、淋巴管轉(zhuǎn)移、體腔種植以外的第五條擴(kuò)散轉(zhuǎn)移方式；第9頁/共32頁腺樣囊性癌肺高轉(zhuǎn)移特性JournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.19No.3June,2009遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，可達(dá)26-40%，并且表現(xiàn)為特征性的嗜肺轉(zhuǎn)移特性；肺高轉(zhuǎn)移的特性使腺樣囊性癌遠(yuǎn)期生存率顯著降低，肺轉(zhuǎn)移是腺樣囊性癌的主要致死原因；第10頁/共32頁ACC簡介1目錄ACC的治療現(xiàn)狀及研究概況2抗血管生成藥物在ACC的研究3第11頁/共32頁手術(shù)、放療為NCCN指南的標(biāo)準(zhǔn)流程N(yùn)CCN2016頭頸部NCCN指南指出：涎腺與上頜竇ACC，建議手術(shù)或放療第12頁/共32頁ACC無標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案LancetOncol2011;12:815–24推薦化療方案：順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺順鉑+蒽環(huán)霉素順鉑+長春瑞濱卡鉑+紫杉醇含鉑方案：順鉑方案療效高于卡鉑方案第13頁/共32頁C-kit抑制劑研究1JClinOncol2005;23:5852BrJOralMaxillofacSurg2010November9[epubaheadofprint],doi:10.1016/j.bjoms.2010.09.0133OralOncol2007;43:33–364JClinOncol2007;25:(Abstr6086)5HeadNeck2005;27:1022–10276AnticancerRes2005;25:3659–36647AnnalsofOncology27:318–323,2016iPhaseNORRSDmOSmTTP6m-PFS伊馬替尼II【1】160/159/157.5m2.5m12.5%II【2】283/2819/2835m15mNAII【3】100/107/10NANANAII【4】212/176/17NANANAPilot【5】50/41/4NANANAPilot【6】40/41/4NANANA達(dá)沙替尼【7】II54150%14.5mNA4.8m（中位）4個(gè)II期研究，共75名患者，2名患者在伊馬替尼單藥用藥后出現(xiàn)PR，3名患者在聯(lián)合順鉑用藥后出現(xiàn)PR。且出現(xiàn)伊馬替尼單藥下患者SD達(dá)60%的情況。第14頁/共32頁EGFR與HER2抑制劑研究1JClinOncol2007;25:3978–3984.2JClinOncol2005;23:(Abstr5532)3OralOncol2009;45:574–5784OralOncol2003;39:724–727PhaseNORRSDmOSmTTP6m-PFS拉帕替尼【1】EGFRHER2II200/199/19Notreached3.5m39%吉非替尼【2】EGFRII19010/19NANANA西妥昔單抗【3】EGFRII230/2320/23NANANA曲妥珠單抗【4】HER2II20/20/2NANANAEGFR和HER2抑制劑單藥治療ACC患者，四個(gè)研究證明，對于客觀緩解率是無效的。

第15頁/共32頁ACC簡介1目錄ACC的治療現(xiàn)狀及研究概況2抗血管生成藥物在ACC的研究3第16頁/共32頁VEGF在ACC中高表達(dá)BMCCancer2007,7:95ClinCancerRes2005;11(20)October15,2005r?？谇会t(yī)學(xué)2003年12月第12巷第6期

IF：3.27IF：8.74VEGF在ACC中高度表達(dá)，并且與腫瘤階段、大小、血管侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)。第17頁/共32頁舒尼替尼研究：多中心、開放性、單臂、II期AnnalsofOncology23:1562–1570,2012≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為涎腺ACC確診為進(jìn)展并且不能耐受手術(shù)治療或者沒有有效的放療手段最后一次接受治療離入組至少4周預(yù)估壽命>12周ECOGPS：0-2舒尼替尼37.5mgp.o.qd4weeks/cycle持續(xù)用藥（8周隨訪）疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點(diǎn)：ORR（至少20%的患者）次要終點(diǎn)：應(yīng)答時(shí)間、SD率、SD保持時(shí)間、PFS、OS、安全性、耐受性N=14研究設(shè)計(jì)：Simontwo-stagedesign.計(jì)劃共入組37人，一階段入組12人，當(dāng)結(jié)果“至少有一人出現(xiàn)緩解”達(dá)到時(shí)，擴(kuò)大樣本量至37.第18頁/共32頁研究結(jié)果PtBestresponseNo.ofcyclesTTP（mos）OS（mos）Reasonoffstudy1SD65.29.8Diseaseprogression2SD8933.4+（alive）Diseaseprogression3SD77.218.7Toxicity/side-effect4SD77.37.6Symptomaticdeterioration5SD1415.629.1+（alive）Diseaseprogression6SD67.139.4+（alive）Diseaseprogression7SD51013+（alive）Symptomaticdeterioration8SD8919.9Symptomaticdeterioration9SD55.320.7Symptomaticdeterioration10SD27.628.3Toxicity/side-effect11PD22.29.9Diseaseprogression12SD65.812.9Diseaseprogression13PD(clincal)11.216.1Diseaseprogression14IE11.42.6Toxicity/side-effect11名患者最佳療效為SD最終出組原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名體表癥狀惡化第19頁/共32頁研究結(jié)論mOS18.7months1y-OS71%6m-OS93%mTTP7.2months6m-TTP57%中位隨訪時(shí)間17.2monthsAnnalsofOncology23:1562–1570,2012無ORR，舒尼替尼耐受性好。6個(gè)月SD的患者百分比為62%。此結(jié)果與其他分子靶向藥物在ACC的治療結(jié)果是可比的。第20頁/共32頁索拉非尼研究：單中心II期研究Publishedonline13March2014inWileyOnlineLibrary().DOI10.1002/hed.23577≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為頭頸部局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ACC允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少3或4周ECOGPS：0-1索拉非尼400mgp.o.bid4weeks/cycle持續(xù)用藥（第一周期-每周隨訪后續(xù)周期-每兩周隨訪）疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意*為門診患者N=23*主要終點(diǎn)：12m-PFS（≥40%）次要終點(diǎn)：ORR、TTP、OS、毒性作用研究目的：研究索拉非尼用于不能夠接受手術(shù)或沒有有效放療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ACC患者的療效和耐受性第21頁/共32頁研究結(jié)果Publishedonline13March2014inWileyOnlineLibrary().DOI10.1002/hed.23577PFS（mos）OS（mos）Median11.319.66-mos69.3%82.6%12-mos46.2%82.9最佳影像學(xué)緩解：2（11%）患者PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，無法做出影像學(xué)評價(jià)。第22頁/共32頁研究結(jié)論P(yáng)ublishedonline13March2014inWileyOnlineLibrary().DOI10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期ACC患者中表現(xiàn)出活性，但是由于索拉非尼的療效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為推薦用藥。后續(xù)期待索拉非尼在劑量上有所探索并可以聯(lián)合化療治療晚期ACC。第23頁/共32頁多韋替尼研究：開放性、多中心、單臂、前瞻II期Cancer2015;121:2612-7.7個(gè)韓國中心≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為不可切除或轉(zhuǎn)移的ACC入組前2-12個(gè)月確診允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少4周ECOGPS：0-1有可測量病灶多韋替尼500mgp.o.qd（5天持續(xù)服藥，停藥2天28d/cycle）疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點(diǎn)：4m-PFS（>65%）次要終點(diǎn)：ORR、DCR、應(yīng)答時(shí)間、代謝緩解率、OSN=32第24頁/共32頁緩解率結(jié)果Cancer2015;121:2612-7.客觀緩解率：1（3.1%）確定PR2（6.3%）未確定PR30（93.8%）SD31（96.9%）DCR產(chǎn)生新病灶緩解后又生長22名患者腫瘤縮小代謝緩解率：n=265（19.2%）mPR13（50.0%）mSD8（30.8%）mPD第25頁/共32頁研究結(jié)論Cancer2015;121:2612-7.4m-PFS80.4%（滿足對立假設(shè)：4m-PFS>65%）mPFS6.0mOS未達(dá)到中位治療時(shí)間5.0m在此II期研究中，多韋替尼治療ACC患者展現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性，但是此服用劑量患者耐受性較差。且期待能夠后續(xù)研究生物標(biāo)記物，找出獲益患者人群。第26頁/共32頁阿昔替尼研究：單中心II期研究AnnalsofOncology27:1902–1908,2016≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為不可治愈ACC前期治療后進(jìn)展患者阿昔替尼5mgp.o.bid（4week/cycle）若升劑量7mg、10mg若降劑量3mg、2mg疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意N=33主要終點(diǎn)：BORR（bestoverallresponserate）次要終點(diǎn)：PFS研究設(shè)計(jì)：two-stagedesign.首先入組18例患者，治療10個(gè)周期，如有至少1人