驗(yàn)證基礎(chǔ)知識培訓(xùn)一、GMP對驗(yàn)證的要求

第五十七條藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。

第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。

第五十九條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。

第六十條驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。GMP對驗(yàn)證的要求重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)企業(yè)必須進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證；強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證必須有組織，有方案，按照程序開展；對驗(yàn)證的檢查側(cè)重放在驗(yàn)證方案、原始驗(yàn)證記錄和數(shù)據(jù)上；對在驗(yàn)證上弄虛作假，將判定該驗(yàn)證資料無效；對公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備分別進(jìn)行逐一驗(yàn)證。其中空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、過慮系統(tǒng)、清洗消毒效果、滅菌設(shè)備的驗(yàn)證是檢查的重點(diǎn)。特別是工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證要求有三個(gè)生產(chǎn)周期。

二、驗(yàn)證的由來：最早的驗(yàn)證也是來源于美國，驗(yàn)證是美國FDA對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。歷史回顧：

20世紀(jì)六十年代污染的輸液導(dǎo)致過各種敗血癥病例的發(fā)生，到70年代，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例，幾百人死于白血病?；诟鞣N壓力，F(xiàn)DA成立了特別小組，對輸液廠家進(jìn)行了全面調(diào)查。

范圍包括：（1）水系統(tǒng)（2）廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)（3）滅菌柜的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理（4）產(chǎn)品的最終滅菌（5）氮?dú)?、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配和使用（6）公用設(shè)備（7）儀器儀表及實(shí)驗(yàn)室管理（8）注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程。經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與敗血癥案例相關(guān)的產(chǎn)品并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條例，將不合格的產(chǎn)品投放市場。問題在于無菌檢查本身的局生性，設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。FDA將這類問題歸結(jié)為“過程失控”。產(chǎn)生了驗(yàn)證的理念。驗(yàn)證使GMP的實(shí)施水平躍上了一個(gè)新臺階。三、驗(yàn)證的定義、地位及分類：1、驗(yàn)證的定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。它涉及到GMP的各個(gè)要素。通過驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中與其有關(guān)的機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法等是否達(dá)到了預(yù)期的目的。驗(yàn)證的目的：保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最后得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品．驗(yàn)證是實(shí)施GMP的基石。沒有驗(yàn)證也就沒有GMP的藥效實(shí)施。驗(yàn)證的內(nèi)容劃分為：

新藥開發(fā)過程驗(yàn)證藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證藥品檢驗(yàn)過程驗(yàn)證驗(yàn)證的基本原則：

符合有關(guān)驗(yàn)證規(guī)范要求的原則切合實(shí)際的原則符合驗(yàn)證技術(shù)要求的原則驗(yàn)證在質(zhì)量管理體系中的作用：1.驗(yàn)證在質(zhì)量管理體系中的地位，GMP包含了GVP（驗(yàn)證管理規(guī)范），驗(yàn)證與工藝控制處于GMP的核心地位。驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證憑借驗(yàn)證來實(shí)現(xiàn)對GMP的承諾。驗(yàn)證體現(xiàn)了質(zhì)量保證的基本原則，那就實(shí)施生產(chǎn)的產(chǎn)品符合其用途為目的。

2.驗(yàn)證在實(shí)施GMP中發(fā)揮重要的作用驗(yàn)證可提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益驗(yàn)證活動(dòng)不僅能使產(chǎn)品報(bào)廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)減少，而且能使用戶投訴以及從市場收回產(chǎn)品的事例減少，還能增加操作人員的安全保證。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序提出驗(yàn)證要求建立驗(yàn)證組織提出驗(yàn)證項(xiàng)目制定驗(yàn)證方案審批驗(yàn)證方案組織實(shí)施寫出驗(yàn)證報(bào)告審批驗(yàn)證報(bào)告發(fā)放驗(yàn)證證書驗(yàn)證文件歸檔。

1.提出驗(yàn)證要求，可以由各部門或項(xiàng)目小組以書面形式提出。2.建立驗(yàn)證組織，有兩種形式：一是常設(shè)計(jì)構(gòu)，一是兼職機(jī)構(gòu)。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序3.提出驗(yàn)證項(xiàng)目：在驗(yàn)證前必須確定一個(gè)總的驗(yàn)證計(jì)劃，以確定驗(yàn)證的對象、驗(yàn)證的范圍及時(shí)間進(jìn)度表。制藥企業(yè)的驗(yàn)證項(xiàng)目一般可分為：

a.廠房、設(shè)施及設(shè)備；

b.檢驗(yàn)及計(jì)量；

c.生產(chǎn)過程；

d.產(chǎn)品。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序4.制定驗(yàn)證方案：驗(yàn)證方案主要內(nèi)容有：驗(yàn)證目的、要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施所需的條件、測試方法和時(shí)間進(jìn)度表。5.審批驗(yàn)證方案書面的驗(yàn)證方案在正式實(shí)施前必須經(jīng)夠格的人員審查、分析、批準(zhǔn)。審查認(rèn)可的驗(yàn)證方案要由批準(zhǔn)人簽名并署以日期。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序6.組織實(shí)施：須由幾個(gè)職能部門共同參與，驗(yàn)證方法及步驟按驗(yàn)證方案進(jìn)行。7.驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)提交一份驗(yàn)證報(bào)告，包括：驗(yàn)證結(jié)論、評價(jià)、建議等內(nèi)容。8.審批驗(yàn)證報(bào)告，必須由驗(yàn)證方案的會(huì)簽人加以評論和批準(zhǔn)。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序9.發(fā)放驗(yàn)證證書，根據(jù)GMP要求進(jìn)行驗(yàn)證和審批驗(yàn)證報(bào)告，確信已達(dá)到GMP要求，就可以發(fā)放驗(yàn)證證書。10.驗(yàn)證文件管理，驗(yàn)證資料是GMP認(rèn)證的申報(bào)資料之一，驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序驗(yàn)證文件的編制與管理驗(yàn)證文件是在驗(yàn)證的全過程中形成的，記錄驗(yàn)證活動(dòng)的技術(shù)資料和數(shù)據(jù)。包括驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程、驗(yàn)證試驗(yàn)規(guī)程及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，以及驗(yàn)證人員及組織結(jié)構(gòu)、各項(xiàng)原始數(shù)據(jù)、驗(yàn)證結(jié)果出現(xiàn)偏差時(shí)的調(diào)查結(jié)論及必要時(shí)對生產(chǎn)操作規(guī)程的修訂內(nèi)容，驗(yàn)證結(jié)果的批準(zhǔn)人及日期等等。實(shí)施驗(yàn)證的一般程序文件的制定程序?yàn)椋浩鸩輰徍伺鷾?zhǔn)生效修正和廢除。文件的管理：企業(yè)應(yīng)制定對驗(yàn)證文件的管理程序，并按文件編碼系統(tǒng)對驗(yàn)證文件統(tǒng)一分類進(jìn)行管理。2、驗(yàn)證的地位硬件是基礎(chǔ)核心

重點(diǎn)軟件是保障人員是關(guān)鍵廠房、設(shè)施（公用工程）驗(yàn)證影響實(shí)施GMP的重要因素驗(yàn)證地位檢查條款統(tǒng)計(jì)：要素檢查條款總數(shù)★檢查條款數(shù)廠房設(shè)施9334（36.6％）設(shè)備驗(yàn)證63（50％）3、驗(yàn)證的分類：1、前驗(yàn)證：指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。如滅菌工藝的蒸汽滅菌、無菌過濾等應(yīng)做前驗(yàn)證。2、同步驗(yàn)證：指在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中得的數(shù)據(jù)來確定文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)。比如從稀配合格到灌封結(jié)束不得超過5小時(shí)；灌封結(jié)束到滅菌不得超過6小時(shí)，應(yīng)能通過驗(yàn)證來取得數(shù)據(jù)。3、回顧性驗(yàn)證：指在以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。如取20個(gè)連續(xù)批號進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，做出評價(jià)。4、再驗(yàn)證：指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者原材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。重現(xiàn)性、可靠性設(shè)備劑型品種性能確認(rèn)產(chǎn)品驗(yàn)證工藝驗(yàn)證工藝參數(shù)（條件）產(chǎn)品性能符合性、穩(wěn)定性廠房、設(shè)施驗(yàn)證物料驗(yàn)證清洗驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證各項(xiàng)驗(yàn)證的相關(guān)性四、須掌握的術(shù)語：CIP：在線清洗指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原按裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作。SIP：在線滅菌指系統(tǒng)或設(shè)備在原按裝位置不作拆及移動(dòng)條件下的蒸汽滅菌HVAC：空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證

DQ:預(yù)確認(rèn)

IQ：安裝確認(rèn)

OQ：運(yùn)行確認(rèn)

PQ：性能確認(rèn)五、實(shí)施驗(yàn)證的先后順序計(jì)量器具必須得到檢定或校準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)室環(huán)境監(jiān)測合格；檢驗(yàn)儀器和方法得到驗(yàn)證；廠房、公用系統(tǒng)得到驗(yàn)證；關(guān)鍵設(shè)備驗(yàn)證；生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；清潔驗(yàn)證。六、驗(yàn)證的范圍公用系統(tǒng)驗(yàn)證－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)（飲用水、純化水、注射用水）－工業(yè)用氣（壓縮空氣、氮?dú)庀到y(tǒng)等）生產(chǎn)工藝及其變更驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清洗驗(yàn)證主要原輔材料變更驗(yàn)證無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證內(nèi)容增加：

1、滅菌設(shè)備；

2、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。七、驗(yàn)證實(shí)施要點(diǎn)對產(chǎn)品進(jìn)行分類（劑型）、分組（產(chǎn)品特性等）清理設(shè)備清單對照設(shè)備清單建立驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證項(xiàng)目分類

—公用系統(tǒng)

-廠房、設(shè)施

-空調(diào)系統(tǒng)

-工藝用水

-氣體介質(zhì)七、驗(yàn)證實(shí)施要點(diǎn)—設(shè)備驗(yàn)證

—關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備（對照清單清理）相同設(shè)備有多臺問題（方案可以一個(gè)，但驗(yàn)證記錄、報(bào)告分開）

—工藝驗(yàn)證按品種規(guī)格進(jìn)行

—清潔驗(yàn)證相同設(shè)備用于不同特性產(chǎn)品生產(chǎn)的問題

—檢驗(yàn)方法驗(yàn)證八、制造工藝流程與驗(yàn)證要點(diǎn)分析分類待確認(rèn)對象確認(rèn)要點(diǎn)或說明廠房及公用系統(tǒng)生產(chǎn)廠房純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)真空及壓縮系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)布局合理、選材適當(dāng)、易于清潔供水能力及水質(zhì)、微生物除理化指標(biāo)外，微生物、熱原、微生物、濕度、無油性、壓力、真空度潔凈度（溫濕度、壓差、氣流方向、換氣次數(shù)工藝清潔、配料、制備、過濾、灌封滅菌、貼簽及包裝、模擬生產(chǎn)、試生產(chǎn)在設(shè)備驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上，進(jìn)行工藝驗(yàn)證，滅菌設(shè)備需要前驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證可與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行。制造工藝流程與驗(yàn)證要點(diǎn)分析分類待確認(rèn)對象確認(rèn)要點(diǎn)或說明生產(chǎn)設(shè)備洗瓶機(jī)干熱滅菌箱濕熱滅菌柜灌裝機(jī)計(jì)量儀表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、熱原等滅菌效果：除熱原能力滅菌效果：熱分布（均一性）、熱穿透、真空能力灌裝速率、裝量、破損率確認(rèn)定期復(fù)核、校驗(yàn)QC檢驗(yàn)儀器和方法重要儀器的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證人員操作及管理人員培訓(xùn)上崗、資格審查九、完整的驗(yàn)證文件應(yīng)包括以下內(nèi)容：驗(yàn)證方案：驗(yàn)證的目的、范圍、職責(zé)和實(shí)施的前提條件；驗(yàn)證采用的方法和程序取樣方法和檢測方法、合格標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)過程中所使用的檢測設(shè)備的校準(zhǔn)；批準(zhǔn)項(xiàng)目，必要時(shí)可注明再驗(yàn)證的周期；驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證原始檢測數(shù)據(jù)記錄、結(jié)果；驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)報(bào)告、驗(yàn)證結(jié)論等。以配液罐及輸液管路在線清洗驗(yàn)證為例閘述驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證題目：配液罐及輸液管路在線清洗驗(yàn)證目的：證明在線清洗、在線滅菌能達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)要求小組：組長組員：實(shí)施對象：配液罐及輸液管路驗(yàn)證方法：按設(shè)定的清潔程序清潔、滅菌。如：清洗介質(zhì)－水（溶解度較大物質(zhì)）－－化學(xué)清洗劑、重鉻酸鉀硫酸液清洗，然后用注射用水沖洗，測溶液殘留物。－－2%NaOH清洗后，用水沖洗，最后用注射用水沖洗，測內(nèi)毒素。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：殘留物：小等于10ppm重鉻酸鉀殘留物：小于等于10ppmpH值：與原注射用水一致電導(dǎo)率：與原注射用水一致微生物：小于25CFU/ml內(nèi)毒素：小于0.25EU/ml驗(yàn)證方案：說明具體驗(yàn)證方法、步驟。驗(yàn)證報(bào)告：原始計(jì)錄、報(bào)告單。總結(jié)：通過數(shù)據(jù)分析，是否符合生產(chǎn)要求。

采用重鉻酸鉀硫酸液為清潔劑時(shí)，因清潔能力極強(qiáng)，可以不再檢測產(chǎn)品的殘留量，而檢測控制重鉻酸鉀硫酸液的殘留量。十、設(shè)備的驗(yàn)證

予確認(rèn)（DQ）：即設(shè)計(jì)確認(rèn)，通常指待訂購設(shè)備的技術(shù)指標(biāo)使用性的審查；供應(yīng)商的選定；廠房、設(shè)施圖紙的審查、確認(rèn)等。安裝確認(rèn)(IQ)：指廠房設(shè)施、設(shè)備安裝后進(jìn)行的各個(gè)系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料文件化工作。設(shè)備的驗(yàn)證

運(yùn)行確認(rèn)(OQ)：為證明廠房設(shè)施、設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的運(yùn)行試驗(yàn)。性能確認(rèn)(PQ)：常指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)，確認(rèn)產(chǎn)品能滿足產(chǎn)品工藝要求。驗(yàn)證過程的分類適用于廠房、設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)程控系統(tǒng)等驗(yàn)證。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

1、根據(jù)《規(guī)范》要求，更換品種時(shí)，要認(rèn)真按清潔規(guī)程對設(shè)備、容器等進(jìn)行清潔和消毒。生產(chǎn)設(shè)備清潔是從設(shè)備表面（尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表面及各部件）去除可見和不可見物質(zhì)（活性成分、輔料、清潔劑、潤滑劑、微生物及環(huán)境污染物等）的過程。為評價(jià)設(shè)備清潔規(guī)程的效果，要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

2、驗(yàn)證目的：采用化學(xué)分析和微生物檢測方法檢查按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物量是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)，避免更換品種時(shí)，因設(shè)備清洗不徹底殘留物對下一個(gè)生產(chǎn)藥品造成污染，從而有效地保證藥品質(zhì)量。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

3、設(shè)備清潔規(guī)程（見SOP相關(guān)內(nèi)容）。

4、驗(yàn)證指標(biāo)：（1）化學(xué)指標(biāo)：前一品種殘留量少于其日劑量的0.001。一般污染不超過1×10-5

（即10ppm）可見的殘留量痕跡。（2）微生物指標(biāo)：菌落數(shù)≤50個(gè)/棉簽（300，000級潔凈區(qū)）。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

5、取樣部位：接觸物料最多的部位及最不易清潔的部位（如高速混合制粒機(jī)：內(nèi)側(cè)壁、頂蓋內(nèi)壁、攪拌槳、制粒刀等）。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

6、取樣及樣品處理

用棉簽擦拭法取樣:

用含有水(無菌生理鹽水）的脫脂棉簽擦拭

25cm2

區(qū)域面積，做微生物檢查應(yīng)先將鑷子、棉簽消毒滅菌，用鑷子取棉簽沾無菌生理鹽水，用4個(gè)棉簽共擦拭取樣100cm2

；做化學(xué)檢查在每個(gè)部位取3個(gè)樣，計(jì)算平均值。

示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

6、取樣及樣品處理微生物檢測：將取樣的4個(gè)棉簽放于

20ml無菌生理鹽水中，用超聲波洗滌2

分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢查?；瘜W(xué)檢測：將棉簽用乙醇（水）稀釋溶解、過濾，配制定量濃度后用紫外分光光度計(jì)測定吸收度，但同時(shí)要做空白試驗(yàn)校正。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

7、對不同產(chǎn)品制定不同的分析方法（1）尋找該產(chǎn)品的最大紫外吸收波長；（2）作直線，進(jìn)行回歸分析：配置一系列不同濃度溶液，分別測定吸收度（以濃度為橫坐標(biāo)，以吸收度為縱坐標(biāo)）。（相關(guān)系數(shù)γ＞0.99）。（3）重復(fù)操作檢驗(yàn)方法回歸率試驗(yàn)。示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

8、驗(yàn)證實(shí)施產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按該設(shè)備清潔規(guī)程清洗后，按取樣部位及方法的要求取樣檢測。

9、驗(yàn)證結(jié)果微生物項(xiàng)目＜50CFU/棉簽；化學(xué)項(xiàng)目＜100μg/25cm2。

示例1、設(shè)備清洗驗(yàn)證

10、結(jié)論符合限度指標(biāo)。該設(shè)備清潔后，可避免前一產(chǎn)品對后一產(chǎn)品的污染，可保證藥品質(zhì)量，予以確認(rèn)。驗(yàn)證小組成員簽字。示例2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

1、驗(yàn)證項(xiàng)目名稱：旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備驗(yàn)證。2、驗(yàn)證目的：通過對旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備的安裝、性能的確認(rèn)，作出該設(shè)備能適應(yīng)工藝的評估。示例2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

3、設(shè)備驗(yàn)證（1）予確認(rèn)：對照設(shè)備說明書，考查該設(shè)備的主要性能參數(shù)是否適合生產(chǎn)工藝、維修及清洗等要求。予確認(rèn)的主要考慮因素：

設(shè)備性能如速度、裝量范圍等；符合GMP要求的材質(zhì)；便于清洗的結(jié)構(gòu)；設(shè)備零件、計(jì)量儀表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度；合格的供應(yīng)商。示例2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

（2）安裝確認(rèn)：包括計(jì)量和性能參數(shù)的確認(rèn)，確定該設(shè)備在規(guī)定的限度和承受能力下能正常持續(xù)運(yùn)行。安裝確認(rèn)的主要考慮因素：

設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計(jì)要求；設(shè)計(jì)上計(jì)量儀表的準(zhǔn)確性和精確度；設(shè)備安裝的地點(diǎn)；設(shè)備與提供的工程服務(wù)系統(tǒng)是否匹配。安裝確認(rèn)的內(nèi)容：

機(jī)器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設(shè)施配套情況；機(jī)器調(diào)試情況；物料流量、壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；機(jī)器空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗(yàn)；空運(yùn)轉(zhuǎn)狀況；儀器儀表工作狀況。示例2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

(3)運(yùn)行確認(rèn):在完成設(shè)備安裝確認(rèn)后,

根據(jù)草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn),來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。運(yùn)行確認(rèn)的主要考慮因素：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案的適用性；設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性；

儀表的可靠性（確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)）；設(shè)備運(yùn)行的

穩(wěn)定性。

運(yùn)行確認(rèn)的主要內(nèi)容：性能指標(biāo)；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產(chǎn)量；最大片劑厚度；最高轉(zhuǎn)速不低于額定轉(zhuǎn)速的95%；軸承在傳動(dòng)中的升溫；空載噪音；液壓系統(tǒng)；片劑成品指標(biāo)、外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標(biāo)；電器系統(tǒng)絕緣電阻、耐壓試驗(yàn)、接地電阻；調(diào)節(jié)裝置的性能；物料流量調(diào)節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；安全保護(hù)裝置性能；壓力、電流過載保護(hù)裝置；故障報(bào)警裝置；壓片工作室狀況；技術(shù)、工藝文件；技術(shù)圖紙等。示例2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

（4）性能確認(rèn)：在運(yùn)行試驗(yàn)穩(wěn)定的情況下，對資料匯總、分析后，報(bào)請有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批同意，進(jìn)行性能確認(rèn)。用空白顆粒模擬實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行試車。性能確認(rèn)的主要考慮因素：

進(jìn)一步確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)過程中考慮的因素；對產(chǎn)品物理外觀質(zhì)量的影響，如片面、重量差異、顏色均勻度等；對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響，如溶出度（或釋放速率）、含量、含量均勻度等。示例2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

性能確認(rèn)的主要內(nèi)容：

片劑質(zhì)量、外觀、厚度、硬度；片重差異；運(yùn)行質(zhì)量；吸粉質(zhì)量；充填質(zhì)量；運(yùn)轉(zhuǎn)質(zhì)量；操作質(zhì)量；維護(hù)保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情況；保養(yǎng)情況。工藝驗(yàn)證

1、工藝驗(yàn)證的定義：工藝驗(yàn)證又稱過程驗(yàn)證，是指與藥品生產(chǎn)有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）附錄一中強(qiáng)調(diào)了“生產(chǎn)工藝及其變更”是藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證的必須包括的內(nèi)容。工藝驗(yàn)證

2、常見的驗(yàn)證方式：根據(jù)產(chǎn)品工藝的要求以及原輔料變更、設(shè)備工藝變更等均需經(jīng)過驗(yàn)證的規(guī)定，可以分為四種類型：（1）前驗(yàn)證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，是指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證；工藝驗(yàn)證

2、常見的驗(yàn)證方式

（2）同步驗(yàn)證：生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到了預(yù)定要求的活動(dòng)；（3）回顧性驗(yàn)證：用歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件使用性的驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證

2、常見的驗(yàn)證方式

（4）再驗(yàn)證：一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的驗(yàn)證，證實(shí)已驗(yàn)證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。關(guān)鍵工序需要定期進(jìn)行再驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證

6、工藝驗(yàn)證的側(cè)重點(diǎn)：

在無菌藥品的各個(gè)劑型的工藝驗(yàn)證中，滅菌工藝的驗(yàn)證是重要的工作部分，而滅菌工藝又依托于滅菌設(shè)備，因此，滅菌設(shè)備的驗(yàn)證又是滅菌工藝驗(yàn)證的另一個(gè)重要的工作內(nèi)容。對非無菌藥品，設(shè)備清洗的工藝驗(yàn)證，是保證更換品種時(shí)不發(fā)生交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要工作部分。工藝驗(yàn)證

7、小結(jié)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容：在藥品生產(chǎn)過程中，以下各方面需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并在檔案中有記錄：

（1）一些主要的生產(chǎn)與步驟，即對中間體產(chǎn)