第47章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs1、腫瘤的發(fā)生及影響因素：癌是惡性腫瘤:是細胞增殖和分化的控制失調(diào)的疾病癌癥的發(fā)生與很多因素有關：如性別、年齡、種族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習慣都可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習慣有關）。一、概述一、概述手術治療放射治療

化學治療（藥物治療）

中醫(yī)藥治療2、惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法3、惡性腫瘤化療兩大障礙藥物毒性反應腫瘤細胞耐藥性5、惡性腫瘤化療適應癥造血系統(tǒng)惡性腫瘤某些化療效果較好的實體瘤實體瘤手術或放療后的鞏固治療實體瘤已有廣泛轉移4、惡性腫瘤治療的新進展生物治療：細胞因子，腫瘤疫苗基因治療：將目的基因、抑癌基因導入靶細胞第一節(jié)抗腫瘤藥的藥理學基礎

一、分類

二、作用機制三、耐藥性及其機制

抗腫瘤作用的細胞生物學機制根據(jù)藥物的化學結構和來源根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性抗腫瘤作用的生化機制1、根據(jù)化學結構和來源分類烷化劑抗腫瘤植物藥抗代謝藥抗腫瘤抗生素激素類其他

環(huán)磷酰胺、塞替派、卡莫司汀、馬利蘭甲氨蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-FU)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)放線菌素D、

多柔比星、柔紅霉素、博來霉素、絲裂霉素長春(新)堿(VLB,VCR)、紫杉醇、(羥)喜樹堿、三尖杉酯堿糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素順鉑、卡鉑、三氧化二砷、門冬酰胺酶2.根據(jù)抗腫瘤作用生化機制分類

干擾核酸生物合成的藥物

影響DNA結構與功能的藥物

干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

3、根據(jù)抗腫瘤作用的周期特異性分類

細胞周期非特異性藥物:

細胞周期特異性藥物:

主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，包括G0期細胞。特點：劑量依賴性僅對增殖周期中的某一期有較強作用，對G0期細胞不敏感。特點：給藥時機依賴性二、抗腫瘤藥物的基本作用機制1．細胞生物學機制增殖期細胞無增殖力C靜止期CDNA合成后期細胞周期特異性藥物周期非特異性藥死亡

非增殖細胞群（腫瘤復發(fā)根源）對藥物不敏感

增殖細胞群（使腫瘤增大）

對藥物敏感DNA合成前期DNA合成期無增殖力C靜止期CDNA合成后期細胞周期特異性藥物周期非特異性藥2．抗腫瘤作用的生化機制

干擾核酸生物合成影響DNA結構與功能干擾轉錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結構與功能的藥物干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物三、腫瘤細胞對藥物的耐藥機制1.耐藥表現(xiàn)

天然耐藥性:非增殖的G0期對多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥性：后天多藥耐藥性：接觸一種藥物后，對多種結構不同、作用機制各異的其他藥物耐藥2．耐藥機制轉運或攝取障礙、藥物活化障礙、靶位改變、藥物產(chǎn)生新的代謝途徑、分解酶的增加、修復機制增加、外排系統(tǒng)增強等第二節(jié)常用的細胞毒類抗惡性腫瘤藥物一、干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）1.二氫葉酸還原酶抑制劑

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,

3.嘌呤核苷酸互變抑制劑

巰嘌呤(6-MP):S-期；兒童急淋（維持）

4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲(HU):S-期；慢粒；黑色素瘤

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷(Ara-C):S-期；急粒、單核細胞白血病甲氨蝶呤(MTX):兒童急性白血病;

絨癌MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-巰嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶；

HU=羥基脲；6-TG=6-硫鳥嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷藥名作用特點不良反應替加氟（tegafur；呋喃氟尿嘧啶，ftorafur,FT-207）為5-FU的衍生物，在肝內(nèi)活化為氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直腸、結腸、肝、乳癌等與5-FU相似，較輕安西他濱（ancitabin；環(huán)胞苷，cyclocytidine，cyclo-C）為Ara-C脫水衍生物，在體內(nèi)逐漸水解放出Ara-C而顯效?？沽鲎V廣。t1/2較長。用于急性白血病、惡性淋巴瘤等。骨髓抑制，較輕；可有體位性低血壓，腮腺痛及流涎6-硫鳥嘌呤（tioguanine,6-thioguanine,6-TG）與6-MP相似。主要用于急性白血病。與Ara-C聯(lián)合應用對緩解急性粒細胞或單核白血病療效較好。骨髓抑制和胃腸道反應，較6-MP輕。溶癌呤（tisupurine,AT-1438）為6-MP的磺酸鈉鹽，易溶于水，在體內(nèi)分解為6-MP而顯效。作用快，不易通過血腦屏障。用于急性白血病、絨癌和惡性葡萄胎較好骨髓抑制，胃腸道反應。其他常用抗代謝藥2、影響DNA結構與功能的藥物1）烷化劑2）

破壞DNA的鉑類3）

破壞DNA的抗生素類4）拓樸異構酶（I或II）抑制藥?特點：化學性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。

?作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結構和功能損害/細胞死亡1）烷化劑烷化劑分類及代表藥

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：高效，速效，廣譜。

CYPP450醛磷酰胺磷酰胺氮芥

DNA烷化；惡性淋巴瘤效果好噻替哌

(Thiotepa,TSPA)：乙烯亞胺類，乳腺癌,卵巢癌,肝癌;可注射和腔內(nèi)給藥。骨髓抑制。骨髓抑制，消化道，脫發(fā)；代謝物丙烯醛

化學性膀胱炎

氮芥最早應用的烷化劑

烷化劑分類及代表藥

白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran):

慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細胞增多癥;久用肺纖維化(馬利蘭肺),閉經(jīng),睪丸萎縮。亞硝脲類卡莫司汀(carmustine),洛莫司汀(lomustine),司莫司汀(semustine);

脂溶性高易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。骨髓抑制，肝毒性2）

破壞DNA的鉑類順鉑(cisplatin,DDP)：與堿基(G、A、C)交叉聯(lián)結→破壞DNA結構和功能；周期非特異性,廣譜;睪丸、卵巢、膀胱癌;子宮內(nèi)膜、頭頸部癌；腎和耳毒性?？ㄣK(carboplatin)草酸鉑（oxaliplatin）

3）

破壞DNA的抗生素類博來霉素(bleomycin):DNA結合DNA鏈斷裂復制受阻；G2和M期；鱗狀上皮癌，淋巴瘤,睪丸癌,卵巢癌；間質(zhì)性肺炎纖維化。絲裂霉素(mitomycin)：生物還原烷化作用(與DNA雙鏈交叉聯(lián)結,抑制其復制;使DNA斷裂);周期非特異性;廣譜；消化系癌、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。毒性大.

依托泊苷((etoposide)和替尼泊苷(teniposide)

II；S和G2期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）

4）拓樸異構酶（I或II）抑制藥喜樹堿(camptothecine)和羥喜樹堿:I;S期;胃腸癌、絨癌、急慢粒。三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素D(dactinomycin)：G1期;G1S;拓撲酶II;腎母細胞瘤、絨癌、惡性葡萄胎。柔紅霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性。普卡霉素(plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥,肝毒性.嵌入DNA堿基對,干擾轉錄過程,阻止RNA合成；共性：抗癌抗生素

周期非特異性。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管裝配和紡錘絲形成

有絲分裂停止(M期)

1）微管蛋白活性抑制藥長春堿(vinblatine)、長春新堿(vincristine)急性白血病,惡性淋巴瘤,絨癌;外周神經(jīng)炎.

紫杉醇(paclitaxel)：轉移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應。

2）干擾核蛋白體功能的藥物四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物三尖杉酯堿(harringtonine)

：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段

核蛋白體分解釋出新生肽鏈有絲分裂；急粒,急單(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌;心肌損害。3）影響氨基酸供應的藥物

門冬酰胺酶(asparaginase):急淋；過敏反應、精神癥狀。

第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥補充或拮抗?糖皮質(zhì)激素（潑尼松）：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋（作用于淋巴組織）?雌激素（己烯雌酚）：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌?雄激素（二甲基睪丸酮）：晚期乳腺癌?選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥:他莫昔芬乳腺癌單克隆抗體、信號轉導抑制劑細胞分化誘導劑、細胞凋亡誘導劑聯(lián)合化療（一）抗腫瘤藥的毒性反應①骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外，其余大多數(shù)抗癌藥都有該反應②消化道反應：惡心、嘔吐③脫發(fā)：暫時性

近期毒性反應1.共有反應第四節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和用藥原則?

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿?呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX?肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類?腎和膀胱毒性：CTX、順鉑?神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶?過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇

（2）特有反應遠期毒性反應：第二原發(fā)惡性腫瘤、不育和致畸（二）耐藥性（1）招募作用

:使用周期特異和非特異性藥物，招募更多G0

期細胞進入增殖周期，增加細胞數(shù)量；?對增長緩慢的實體瘤—周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細胞—實體瘤減小而招募G0期細胞進入增殖期—周期特異性藥物?增長快—細胞周期特異性藥物—大量處于增殖周期的細胞殺滅—細胞周期非特異性藥物殺傷其他各期—待G0期細胞進入細胞周期，重復上述療法（2）同步化作用:細胞周期特異性藥物—腫瘤細胞阻滯于某時相—藥效消失—腫瘤細胞同步進入下一時相—再用藥1.細胞增殖動力學機制：（三）用藥原則3.毒性反應:

合用激素,長春新堿,博來霉素骨髓抑制

巰乙磺酸鈉預防CTX的血性膀胱炎2.生化機制:

核酸合成(阿霉素)+細胞毒(CTX)DNA修復

4.抗瘤譜

胃腸道癌—5-FU、CTX等；鱗癌—博來霉素、MTX等5.用藥劑量耐受性、免疫功能狀態(tài)等6.小劑量長期化療【思考題】1．試述抗惡性腫瘤藥物的生化作用機制？

2．試述抗惡性腫瘤藥物的聯(lián)合用藥原則？3.抗惡性腫瘤藥有那些毒性反應？用途：主要用于兒童急性白血病和絨毛膜