糖尿病腎病的防治解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科全軍內(nèi)分泌專科中心全軍內(nèi)分泌代謝病重點實驗室234301醫(yī)院各年代糖尿病住院人次糖尿病腎病

毛細(xì)血管間腎小球硬化癥

Kimmelstiel-Wilson綜合征（1936年首次報道8例）6糖尿病腎病是一個綜合征

持續(xù)白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)

高血壓進(jìn)行性腎功能減退(大量白蛋白尿后不可逆)

大、小血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高T1DM---大多死于尿毒癥T2DM---大多死于心臟病7…andReduceLifeExpectancyduetoCardio-VascularEvents

ByaSimpleScreeningforMicroalbuminuriainPeoplewithType2diabetes2003:YearoftheKidneyfortheIDF糖尿病腎病患病率和發(fā)病率T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿發(fā)病率蛋白尿患病率累計蛋白尿發(fā)病率診斷后病程（年）

351015

202510-25%0.5-3%/年15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%1-2%/年10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程與蛋白尿患病率Type2Type1蛋白尿病程（年）腎衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程與腎衰患病率11亞洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度 36.3%日本 26.2%南亞 40%(男) 33%(女)中國 42.9%(MAPS)歐洲 33%(男) 19%(女)12德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿篩查項目13PrevalenceofAlbuminuria(Chinan=5143)14慢性腎衰的主要病因70年代：

1.慢性腎炎 2.慢性間質(zhì)性腎炎

3.糖尿病腎病

4.其它90年代：

1.糖尿病腎病(USA40%) 2.高血壓腎病(USA33%)

3.慢性腎炎(USA約10%) 4.慢性間質(zhì)性腎炎

5.缺血性腎病 6.其它：如囊性腎病糖尿病腎病的危險因素1.遺傳血管緊張素II1型受體的染色體區(qū)血管緊張素原基因

ACEI基因鈉/鋰交換活性鈉/質(zhì)子交換2.血糖控制不良3.血壓控制不良4.吸咽(對血管內(nèi)皮細(xì)胞有損傷作用）診斷主要依據(jù)蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，腎小球腎炎，腎動脈硬化。腎穿刺活檢，必要時。T1DM，T2DM有區(qū)別。微量白蛋白尿預(yù)測腎病尿白蛋白排出量n發(fā)生腎病率1234<30ug/分30-140ug/分<28ug/分>28ug/分<70ug/分>70ug/分<15ug/分>15ug/分558158647291427253701218糖尿病腎病不同階段的主要特點階段主要特點發(fā)生時間一期二期三期四期五期早期腎肥厚—功能過高無癥狀期，尿白蛋白排出正常，但存在腎小球病變（如基底膜增厚）腎病危險階段，特點是持續(xù)性并不斷增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但無臨床蛋白尿伴有臨床蛋白尿的糖尿病腎病末期腎衰確診時患糖尿病數(shù)年后，持續(xù)數(shù)十年典型者在患糖尿病7年以上典型的在糖尿病后15-18年典型的在患糖尿病后26年以上20

一旦出現(xiàn)臨床蛋白尿，絕大多數(shù)患者的腎功能逐漸減退，最終出現(xiàn)腎功能不全。而在腎衰進(jìn)展過程中，尿蛋白排泄量并不減少，與腎病綜合征同時存在，患者常合并貧血、營養(yǎng)不良，內(nèi)科治療非常困難。

糖尿病腎病的處理:

早期-----預(yù)防(積極,主動)

中期-----防治(必需,強(qiáng)勁)

晚期-----治療(有效,無奈)發(fā)病機(jī)制治療人類的療效高血糖高血壓腎小球高濾過脂質(zhì)/膽固醇AGEs氧化應(yīng)激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖還原酶/山梨醇↑GH/IGF-1嚴(yán)格控制血糖降壓藥ACEI,ARB低蛋白飲食降脂藥氨基胍抗氧化劑（如VitE）PKC抑制劑TGFβ抗體？PKC抑制劑醛糖還原酶抑制劑（如Tolrestat）無明確治療已證明已證明已證明重要的輔助治療正在試驗正在試驗尚不清楚尚不清楚有疑問不清楚糖尿病腎病的預(yù)防與治療糖尿病腎病的降血糖治療

-----早,中期DCCT前的研究1.MalmoStudy（瑞典）

T1DM

強(qiáng)化組56例腎病32%（18/56）常規(guī)組104例腎病56%（58/106）2.PirartStudy

隨訪2795例結(jié)果：血糖越高，糖尿病腎病發(fā)生率越高3.StenoStudies(丹麥）

T1DM

30例，分常規(guī)和CSII組

CSII組：GFR恢復(fù)正常，尿白蛋白排出率不增加4.KrocStudy

T1DM70例，均有視網(wǎng)膜病變強(qiáng)化組（CSII）：HbA1c，血糖接近正常尿UAE48→16ug/分常規(guī)組：尿UAE不變5.AarhusStudy（丹麥）

T1DM：CSII治療后GFR降至正常

138±18→116±15ml/分尿白蛋白排出量不變6.DallasStudy

CSII組（30例）尿UAE排出不增加毛細(xì)血管基底膜厚度減輕視網(wǎng)膜病變發(fā)展慢常規(guī)組（24例）

HbA1c增高，尿白蛋白增加KumamotoStudy研究對象：非肥胖T2DM，110例

102完成6年研究設(shè)計類似于DCCT

胰島素強(qiáng)化組與常規(guī)組結(jié)果：強(qiáng)化組常規(guī)組HbA1c(%)FBS(mg/dl)視網(wǎng)膜病變激光治療腎病7.1157↓69%↓40%↓70%9.422128

DCCT結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強(qiáng)化組常規(guī)組7.29.1155230126164強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險度糖尿病視網(wǎng)膜病變激光治療微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）糖尿病神經(jīng)病變↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。30DCCT結(jié)束后的研究EDIC稱/DCCT/EDIC(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)對象：T1DM195人入選DCCT時年齡13-17歲分組：1.一級預(yù)防組125人

T1DM1-5年眼底正常尿白蛋白排出率<40mg/d

2.二級預(yù)防組70人

T1DM1-15年輕、中度非增殖性視網(wǎng)膜病變尿白蛋白排出率≤200mg/dEDIC31EDIC時血糖、低血糖、體重增加情況EDIC第1年結(jié)束時，兩組間HbA1c無差別

4年中HbA1c分別為8.38%和8.45%低血糖兩組間無差別兩組間體重?zé)o明顯差別EDIC32

腎病

(EDIC)DCCT時強(qiáng)化組危險度下降85%EDIC出現(xiàn)微量白蛋白尿：先前常規(guī)治療組13.6%

先前強(qiáng)化治療組8.9%

發(fā)生率的危險度↓48%33EDIC結(jié)論：

青少年早期強(qiáng)化治療期間得到的益處，可以持續(xù)到研究結(jié)束后至少4年，

早期良好血糖控制有后續(xù)作用。UKPDS控制血糖研究:強(qiáng)化控制血糖組：FBS110mg/dl常規(guī)組：飲食控制，如果有癥狀或FBS>270mg/dL，加降糖藥物

結(jié)果強(qiáng)化組常規(guī)組

HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDSUKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較微血管病變激光治療微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%（at9year）↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS以上資料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展糖尿病治療需要強(qiáng)化控制血糖37三項研究強(qiáng)化組血糖，HbA1c結(jié)果

HbA1cFBSMBSDCCT 7.2

7.08.6UKPDS7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.08.738糖尿病腎病的降血壓治療

-----早,中,晚期延緩T2DM腎病進(jìn)展的建議干預(yù)目標(biāo)血壓RAS抑制糾正血脂異常血糖控制1.<130/80（2.<125/75）尿蛋白排出率<0.3g/24hLDL-C<2.6mmol/LHbA1c<7%其他措施：戒煙，降體重，運動，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒NEJM2002；346：1145DN(大量蛋白尿)控制血壓的益處1.減緩GFR下降的速度2.延長壽命：死亡率從94%→45%3.推遲透析和腎移植的時間：明顯腎病后16年中從70%→31%42控制血壓的目標(biāo)值MRFIT研究，觀察332,544名中年人，SBP＞127、DBP＞82mmHg是腎損害的危險因素血壓每降低10mmHg，蛋白尿減少14%MDRD研究蛋白尿＞1g/24h者，血壓應(yīng)＜125/75mmHg，T1DM伴臨床糖尿病腎病的早期研究

10年累積死亡率有效降血壓治療18%（n=45）既往文獻(xiàn)報告50-77%（n=472）

Parving,etal一項典型的前瞻性研究9例有白蛋白尿T1DM病人降壓治療前：MAP↑,UAE↑,GFR↓(0.94ml/分/月)降壓藥物（倍他樂克，肼苯噠嗪，速尿或噻嗪類）治療前治療后血壓UAE（ug/分）GFR下降速度（ml/分/月）143/9610380.94129/845040.29(0-3年)0.10(3-6年)（某些病人改用卡托普利）parving46UKPDS:控制血壓的結(jié)果所有微血管病變↓37%(p=0.0092)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展（2級以上）↓34%（p=0.004)視力惡化↓47%（p=0.004)

微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)臨床腎?。ā?00mg/L）↓39%（p=0.006)

嚴(yán)格控制血壓組144/82(多下降10/5)

一般控制血壓154/87

嚴(yán)格控制血壓對微血管病變的益處UKPDS確診微量白蛋白尿并用ACEI或ARB和降壓治療后，每年復(fù)查的意義不清楚。專家意見：繼續(xù)監(jiān)測UAE

評價治療效果疾病是否進(jìn)展評價腎小球功能（GFR）ADA,2004因為微量白蛋白尿進(jìn)展為臨床腎病，以及再發(fā)展為ESRD的比例很高，因此對下列DM人使用ACEI或ARB。1.微量白蛋白尿2.嚴(yán)重DM神經(jīng)病變ACEI各種制劑的作用類似，使用那一種決定于價格和依從性。50不同程度蛋白尿?qū)μ悄虿∧I病GFR的影響GFR下降速率（ml/min/yr）白蛋白尿1型糖尿病2型糖尿病正常1.2~3.60.96微量1.2~3.62.4明顯9.6~125.4~7.2新的歐洲高血壓治療指南

---伴糖尿病及腎病的治療1.嚴(yán)格控制血壓（<130/80）2.尿蛋白>1g/24h者血壓要降得更低3.尿蛋白盡可能降到正常4.ARB或者ACEI可減少尿蛋白5.常需兩種降壓藥：ARB或ACEI+利尿劑或CCB6.聯(lián)合治療：降壓藥，他汀類，抗血小板等7.T1DM用ACEI，T2DM用ARB有腎保護(hù)作用8.輕度高血壓單藥可控制的首選RAAS阻斷劑9.微量白蛋白尿者是用RAAS治療的指證，即使血壓正常ACEI治療糖尿病腎病

阻斷AT-I轉(zhuǎn)化為AT-II解除AT-II的后效應(yīng)：Ald↓，鈉潴留↓，兒茶酚胺↓，血管舒張緩激肽降解被阻斷：血管內(nèi)皮舒張因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加

降壓機(jī)制：

ACEI在糖尿病患者使用的優(yōu)點減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生或發(fā)展增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝阻止腎內(nèi)AT-II生成，擴(kuò)張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)動脈壓，改善腎血流動力學(xué)ACEI抑制AT-II，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如

TGF-β，PDGF（與腎病有關(guān)）抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經(jīng)功能ACEIACEI:

SerumCr<3mg/dl,血鉀<６mmol/L治療中：血Ｃr上升<30%,30%-50%

Cr不上升表示效果不好停用:血鉀＞６mmol/L，Ｃr上升>50%主要指標(biāo)：尿總蛋白，尿白蛋白下降血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）主要拮抗AT-II的AT1受體使AT1的主要病理生理作用減弱：交感神經(jīng)興奮，血管收縮促進(jìn)Ald分泌，鈉潴留

RENAALStudy對象：T2DM1513例分組：常規(guī)降壓治療組+氯沙坦常規(guī)降壓治療組隨訪：3.4年結(jié)果：氯沙坦組與常規(guī)組比較

1.

尿蛋白排泄率降低35%（P<0.001）

2.

發(fā)生末期腎病的危險性降低28%

（P=0.002）IDNTTrial對象；1715例T2DM

伴高血壓和腎病分組：1.依貝沙坦組（300mg/日)(n=579)2.氨氯地平組（10mg/日）(n=567)3.安慰劑組(n=569)血壓目標(biāo)值：135/85隨訪：2.6年主要終點：血Cr增高1倍、ESRD、各種原因的死亡結(jié)果：依貝沙坦組的主要終點:1.與氨氯地平比降低23%（P=0.006）

2.與安慰劑組降低20%（P=0.02）結(jié)論：依貝沙坦對T2DM的腎病有保護(hù)作用，且這種作用不依賴于該藥引起的血壓降低。ACEI和ARB聯(lián)合治療AECI和ARB聯(lián)合治療糖尿病腎病的臨床試驗病人設(shè)計治療時間結(jié)果T2DM(n=199)MAU+HTT1DM已用ACEI(n=21)T1DM已用ACEI(n=18)CRD伴蛋白尿(n=16,12DM)前瞻隨機(jī)，單用或聯(lián)合坎地沙坦16mg/d賴諾普利20g/d隨機(jī)交叉加依貝沙坦300mg/日隨機(jī)交叉加坎地沙坦8mg/d隨機(jī)交叉賴諾普利40mg/d土氯沙坦50mg/d12周單用12周單用或聯(lián)用2月2月3月（賴諾普利）1月聯(lián)用/安慰劑

BP↓，尿白蛋白↓聯(lián)用組更明顯BP↓8/5mmHg尿白蛋白↓37%SBP↓10mmHg尿白蛋白↓25%BP與尿蛋白與聯(lián)用組無差別但聯(lián)用組尿TGF-β1↓1.BMJ2000;321:14402.AmSocNephrol2001;12:148A3.DiabetesCare2002;25:954.KidneyInt2001;59:2282.5.AmJKidneyDis2002:39:486一項ACEI和ARB聯(lián)合治療設(shè)計：雙盲、隨機(jī)研究對象：18例T2DM

有高血壓、伴腎病，均用ACEI分組：原用降壓藥+安慰劑原用降壓藥+坎地沙坦(8mg/日）隨訪：2個月結(jié)果：加坎地沙坦后

UAE↓25%(1764→1334mg/日）（P=0.036）收縮壓↓10mmHg（148→138）（P=0.045）結(jié)論：RAS的雙重阻斷能降低T2DM伴腎病患者的UAE和血壓Rossingetal.DiabetesCare2002;25:956162強(qiáng)化治療組的干預(yù)措施飲食干預(yù)：脂肪攝入量小于總熱量的30％；飽和脂肪酸小于總熱量的10％運動干預(yù)：30分鐘輕中度運動，每周5次鼓勵患者及家屬戒煙所有患者使用相當(dāng)于50mgbid開博通劑量的ACEI或相當(dāng)于50mgbid絡(luò)沙坦劑量的ARB所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌證）當(dāng)HbA1c>6.5%,使用口服藥當(dāng)口服藥使用至極量而HbA1c>7.0%，開始使用胰島素63微血管并發(fā)癥腎病視網(wǎng)膜病變自主神經(jīng)病變周圍神經(jīng)病變比數(shù)比0.390.420.371.09強(qiáng)化治療較好常規(guī)治療較好8年累計發(fā)病率64初級心血管終點事件常規(guī)治療組有35例發(fā)生85起心血管事件(44%)，而強(qiáng)化治療組19例患者發(fā)生33起心血管事件(24%)12243648607284960隨訪時間（月）危險患者例數(shù)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組808072787074637159665063446141591319危險比0.47(0.24～0.73);p=0.007常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組初級終點事件的概率

蛋白攝入限制

T1DM臨床腎病隨機(jī)研究顯示，限制蛋白質(zhì)(0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天）攝入能延緩GFR下降速率、降低血壓、穩(wěn)定腎功能。目前無T2DM限制蛋白攝入的研究

ZellerK,etal.NEJM,1991,324:78飲食治療對DMNP的影響（1）

35例DMNP的基線值低蛋白組（n=20）*對照組（n=15）年齡（歲）病程（年）GFR（ml/秒/1.73M2）24h尿蛋白（mg）33±221.0±1.70.772±0.0803144±41735±222.4±1.70.813±0.1184266±715*低蛋白組：蛋白攝入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，鈉2g/d

對照組：蛋白攝入量>1g/kg/d，磷1000mg/d

Zellerk,etal.NEJM1991,324:7835例DMNP飲食治療后的結(jié)果（X±SE）低蛋白組（n=20）對照組（n=15）P平均隨訪時間（月）Ccr改變（ml/秒/月)GFR改變（ml/秒/月）尿蛋白排出率

3月時隨訪末37.1±3.1-0.0055±0.0020-0.0043±0.0017↓760mg/d比基線↓196mg31.4±2.5-0.0135±0.0033-0.0168±0.0052↑928mg/d↑1024mg/d0.030.02Zellerk,etal.NEJM1991,324:78結(jié)論：T1DM伴腎病，限制蛋白和磷攝入能延緩腎病進(jìn)展速度飲食治療對DMNP的影響（2）糾正血脂異常DM尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈萃分析（13項研究，253例DM）顯示他汀類能降低尿蛋白、保護(hù)GFR，其機(jī)制不能完全用膽固醇改變來解釋。KidneyInt2001;59:26069

減肥

ACEI降蛋白尿效果與降體重密切相關(guān)各種腎病（50%為2型糖尿?。┌榉逝终撸˙MI＞27kg/m2）進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究。用低熱量正常蛋白質(zhì)飲食使體重降低基礎(chǔ)值4.1±3%，蛋白尿減少30%，維持飲食習(xí)慣者蛋白尿增加，GFR降低。

戒煙吸煙是心血管疾病危險因素，也是T2DM腎病的獨立危險因素，加速腎功能惡化，單一戒煙就可使腎病進(jìn)展的危險性下降30%。

DiabMetab,2000,26Suppl4:54TZDs(噻唑烷二酮類)吡格列酮+二甲雙胍與格列齊特+二甲雙胍對2型糖尿病的長期治療----隨機(jī)比較研究DiabetesMetabResRev2004,15(Epubaheadofprint)72

方法:隨機(jī)雙盲,治療52周(一年)控制不佳的T2DM,Alc:7.5%-11.0%吡格列酮+二甲雙胍組317例格列齊特+二甲雙胍組313例吡格列酮用量:15-45mg1/日