千里之行，始于足下。第2頁/共2頁精品文檔推薦生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗Q5c

人用藥品注冊技術(shù)要求

國際協(xié)調(diào)會

ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

ICH指導(dǎo)委員會在

1995年11月30日

ICH進程第四時期推舉采用

該指導(dǎo)原則由相應(yīng)的ICH專家小組制定，按照ICH進程，已遞交治理部門討論。在ICH進程第四時期，最后草案被推舉給歐盟、XXX和美國的治理機構(gòu)采用。

生物技術(shù)/生物制品質(zhì)量:生物

技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗

1.引言

由ICH三方協(xié)調(diào)制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)定性試驗”(1993年10月27日)的指導(dǎo)原則總體上適用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品。但是，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品確有其明顯的特點，所以，在設(shè)計實驗方案，確證在預(yù)期的貯藏期內(nèi)制品的穩(wěn)定性時，需要思考這些特點。由于這類制品的活性成分普通是蛋白質(zhì)和/或多肽，所以，維持其分子構(gòu)型，從而保持其活性取決于共價鍵和非共價鍵的作用力。這些制劑對諸如溫度變化、氧化、光照、離子含量及切割力等環(huán)境因素較為敏感，為保持其生物活性，幸免落解，必須嚴(yán)格規(guī)定其貯藏條件。

穩(wěn)定性的評價也許需要采納復(fù)雜的分析辦法。生物活性測定是穩(wěn)定性研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一。在制品純度和分子特性允許的事情下，用適當(dāng)?shù)睦砘?、生化和免疫化學(xué)的辦法分析分子實體及定量檢測落解產(chǎn)物也是穩(wěn)定性研究的一部分。

申報者應(yīng)依照以上所述的這些概念，提供能支持生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)，并且還應(yīng)思考到許多外部條件亦會妨礙產(chǎn)品的效價、純度和質(zhì)量。應(yīng)依照長期、真實時刻、真實條件的穩(wěn)定性研究的初步數(shù)據(jù)制定原材料和制劑的貯藏

期。由此可見，合適的長期穩(wěn)定性研究是成功開辟上市產(chǎn)品的關(guān)鍵。本文旨在指導(dǎo)申報者在產(chǎn)品上市申請時應(yīng)提供的各類穩(wěn)定性研究資料。申報者還應(yīng)認(rèn)識到，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在審評過程中需別斷更新。

2.附件的范圍

本附件適用于明確的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物和含有這些衍生物的制劑以及從組織、體液、細(xì)胞培養(yǎng)物中分離或是用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品。所以，該文件涵蓋了以下品種的穩(wěn)定性資料的研究和申報:細(xì)胞因子類(干擾素、白介素、集降刺激因子、腫瘤壞死因子)、促紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活素、血漿因子、生長激素和生長因子、胰島素、單克隆抗體和由明確的蛋白質(zhì)和多肽構(gòu)成的疫苗。

本指導(dǎo)原則的下列章節(jié)，在與藥品治理機構(gòu)協(xié)商后，還可用于其他類制品，如傳統(tǒng)疫苗；但別包括抗生素、變態(tài)原提取物、肝素、維生素、全血或血細(xì)胞成分。

3.術(shù)語

一些基本術(shù)語可參見ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則“新原液和制劑穩(wěn)定性試驗（1993年10月27日）”。由于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物

制品的生產(chǎn)廠家有時使用傳統(tǒng)術(shù)語，故用括號列出這些傳統(tǒng)術(shù)語以幫助讀者明白，另外還列出一些生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)用術(shù)語作為補充。

4.批的挑選

4.1原液

原液生產(chǎn)出的原液，若需在配方和制成成品之前貯藏，則穩(wěn)定性研究應(yīng)至少提供3批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這3批應(yīng)能代表生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)和貯藏條件。當(dāng)原液貯藏期要求大于6個月時，申報時需提供至少6個月的穩(wěn)定性試驗資料。當(dāng)貯藏期要求小于6個月時，最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依別同的原液而定。在向治理機構(gòu)申報全套資料時，假如穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)來源于試生產(chǎn)規(guī)模的發(fā)酵及純化工藝所生產(chǎn)的原液，因該試生產(chǎn)規(guī)模比規(guī)?；a(chǎn)小，則申報者應(yīng)答應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后，對最初三批規(guī)?；a(chǎn)的原液舉行長期穩(wěn)定性試驗。

舉行穩(wěn)定性試驗的原液的質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)?；a(chǎn)制品的質(zhì)量。此外，試生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原液的生產(chǎn)工藝和貯存條件亦應(yīng)與規(guī)模化生產(chǎn)相同。舉行穩(wěn)定性試驗的原料應(yīng)貯藏在能充分代表其規(guī)?；a(chǎn)所使用的真實容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗的原液置于較小容器中，但這些容器應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)所用容器的材料及封口的方式相

同。

4.2半成品

生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)過程中，某些半成品的質(zhì)量操縱對成品的生產(chǎn)別可缺少。通常，生產(chǎn)商應(yīng)檢驗半成品，以得到內(nèi)控數(shù)據(jù)和工藝限度，確保其在生產(chǎn)過程中保持質(zhì)量穩(wěn)定性。當(dāng)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來源于試生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品時，生產(chǎn)商應(yīng)采納規(guī)?；a(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品開展穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的研究。

4.3制劑

應(yīng)提供至少3批能代表生產(chǎn)規(guī)模事情的制劑的穩(wěn)定性資料。如也許，用于制劑穩(wěn)定性試驗的各批次應(yīng)源于別同批號的原液。當(dāng)貯藏期要求大于6個月時，申報時需至少提供6個月的穩(wěn)定性試驗資料。如貯藏期小于6個月時，最初申報所需的最短穩(wěn)定性資料將依別同的制劑而定。制劑的有效期應(yīng)依照申報的真實數(shù)據(jù)而定。由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實時刻和真實溫度數(shù)據(jù)而制定的，所以在工藝研究過程中和審評過程中對原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可別斷更新。舉行穩(wěn)定性試驗的制劑質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量。在向治理機構(gòu)申報全套資料時，假如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是由試生產(chǎn)工藝制備的制劑研究得來，則申報者應(yīng)答應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后對最初三批規(guī)?；a(chǎn)的制劑舉行長期穩(wěn)定性試驗。當(dāng)效期的制定是依據(jù)試生產(chǎn)批次制劑的數(shù)據(jù)，而生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的制劑的長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果顯示其在效期內(nèi)別符合質(zhì)量驗收標(biāo)準(zhǔn)或其質(zhì)量別能代表用于臨床前和臨床

研究的產(chǎn)品質(zhì)量時，生產(chǎn)商應(yīng)報告治理機構(gòu)以便采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

4.4樣品挑選

對一具具有別同裝量(如1ml、2ml或10ml)、別同單位(如10個單位、20個單位、或50個單位)或別同分量(如1mg、2mg或5mg)的制劑舉行穩(wěn)定性試驗時，可采納矩陣法或歸一法挑選樣品。

矩陣化設(shè)計是穩(wěn)定性試驗的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計辦法，據(jù)此，若能夠證明被測樣品的穩(wěn)定性可代表總體樣品的穩(wěn)定性，就可在別同的取樣點取出別同的部分樣品舉行測定。研究中需明確同一制劑中樣品的別同之處，如別同的批號、規(guī)格、大小別同的同種容器/閉塞物，在某些事情也許容器/閉塞系統(tǒng)也別盡相同。矩陣化設(shè)計別適用于其別同之處會妨礙穩(wěn)定性的樣品，如別同濃度、別同容器/閉塞物；因在這些事情下，別能證實在貯存條件下，存在差異樣品的穩(wěn)定性表現(xiàn)是一致的。

假如相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于3種或3種以上的裝量時，生產(chǎn)商可僅選取最小和最大的裝量來作穩(wěn)定性試驗，即歸一法。歸一法的設(shè)計是假設(shè)在兩個極端條件下的穩(wěn)定性試驗結(jié)果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。有時，需證明在兩個極端條件下收集的數(shù)據(jù)確能代表所有樣品的事情。

5.反映穩(wěn)定性的指標(biāo)

總的來講，沒有哪一具單獨的穩(wěn)定性測試辦法或參數(shù)能反映生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性特征的全貌，生產(chǎn)商應(yīng)設(shè)計一系列穩(wěn)定性試驗指標(biāo)，以保證能檢測出制品成分、純度及效價的變化。

申報者應(yīng)將驗證穩(wěn)定性指標(biāo)的辦法和穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)一并上報，采納哪些穩(wěn)定性指標(biāo)應(yīng)以別同的制劑而定。下列各節(jié)內(nèi)容別是穩(wěn)定性研究的全部指標(biāo)，而是列出了能證明制劑穩(wěn)定性的一些產(chǎn)品特征。

5.1方案

在向治理部門申請制品上市的資料中，應(yīng)包括原液和制劑穩(wěn)定性評價的詳細(xì)方案，以支持所建議的貯藏條件和有效期。方案中包括所有能證明生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品整個有效期的穩(wěn)定性所必需的資料，如明確的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和試驗間隔。所使用的統(tǒng)計辦法也應(yīng)在三方制定的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中收載。

5.2效價

當(dāng)制劑的用途與明確的、可測定的生物活性相關(guān)時，效價測定應(yīng)是穩(wěn)定性試驗的一部分。本指導(dǎo)原則中提到的穩(wěn)定性研究中的效價是指制劑能達到其預(yù)期作用的一種能力，它是依照制劑的某種屬性用一具合適的定量辦法來測定的。普通來講，當(dāng)效價用與其相同的參比物質(zhì)的效價表示時，別同實驗室測得的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的效價的相互比較才是故意義的。

為此，分析試驗中應(yīng)包括經(jīng)與國家或國際參比物質(zhì)直截了當(dāng)或間接標(biāo)化的參比物質(zhì)。

在穩(wěn)定性試驗方案中，應(yīng)規(guī)定效價研究的合理間隔期，其結(jié)果應(yīng)以生物活性單位表示，如有也許，生物活性單位應(yīng)用國家或國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品舉行標(biāo)化。如尚未建立相應(yīng)的國家或國際標(biāo)準(zhǔn)品，測定結(jié)果可用經(jīng)標(biāo)化的內(nèi)部參比物質(zhì)的單位表示。

某些生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，其效價取決于其活性成分與另一種物質(zhì)或佐劑的嵌合，這時，應(yīng)在真實時刻/真實溫度(包括裝運條件)的條件下，測定活性成分與結(jié)合物中的載體或佐劑的解離度。關(guān)于這類制品，有時穩(wěn)定性評價較為困難，因為體外生物活性的檢測辦法和物理化學(xué)試驗辦法難于提供準(zhǔn)確的結(jié)果。這時，需采取適當(dāng)?shù)拇胧?如在結(jié)合前測定、評估活性成分從嵌合體中解離的事情以及體內(nèi)檢測等辦法)或使用適宜的替代辦法，以克服體外試驗的別腳。

5.3純度和分子特性

在制劑穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原則中，純度是一具相對概念。由于糖基化、脫酰胺或其他的異質(zhì)性，測定生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的絕對純度極為困難。所以，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的純度通常用幾種辦法綜合評估，而且其純度值取決于所用的檢測辦法。在穩(wěn)定性試驗中，純度檢測辦法應(yīng)側(cè)重于檢測產(chǎn)品的落解事情。

在穩(wěn)定性試驗中涉及到的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的純度以及單一的或總的落解產(chǎn)物均應(yīng)成文上報，落解產(chǎn)物的可同意限度應(yīng)依照臨床前和臨床研究所用各批原液和制劑分析結(jié)果的總體概況而定。

物理化學(xué)、生物化學(xué)和免疫化學(xué)有關(guān)分析辦法的應(yīng)用可對原液和制劑作全面鑒定(如分子大小、電荷、疏水性)，而且能夠準(zhǔn)確測定在貯藏過程中的脫酰胺、氧化、磺化氧化、聚攏或片段化所造成的落解變化。測定的辦法包括電泳(SDS、免疫電泳、Westernblot、等電聚焦)、高分辨群譜(如反相群譜、凝膠過濾群譜、離子交換群譜、親和層析)和肽圖。

當(dāng)在長期穩(wěn)定性試驗、加速試驗和/或強制破壞試驗中檢出落解產(chǎn)物有明顯的定性或定量變化時，應(yīng)思考其潛在的危害性，并需在長期穩(wěn)定性試驗中對落解產(chǎn)物舉行定性和定量的分析。并依照用于臨床前和臨床研究樣品的實際水平制定落解產(chǎn)物的可同意限度。

關(guān)于別能用適宜辦法鑒定的物質(zhì)或別能用常規(guī)分析辦法檢測其純度的制品，申報者應(yīng)提出替代試驗的辦法，并證明其合理性。

5.4其他項目

以下所列項目，盡管并別特指生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，但仍應(yīng)對包裝于終容器中產(chǎn)品舉行監(jiān)控和報告:

外觀(溶液/混懸液的顏群和濁度、粉劑的顏群、質(zhì)地和溶出時刻)，溶液、粉末或凍干粉溶解后的可見微粒，pH，粉末劑和凍干制劑的水分。

應(yīng)在預(yù)定貨架壽命初期和末期舉行無菌試驗或替代試驗(如容器/密封系統(tǒng)的完整性試驗)。

添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內(nèi)也也許落解，如初步穩(wěn)定性試驗有跡象表明這些物質(zhì)的反應(yīng)或落解對藥品質(zhì)量有別良妨礙時，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)控。

容器/密封系統(tǒng)對制品有潛在的別良妨礙，應(yīng)注意評價(見下)。

6.貯藏條件

6.1溫度

由于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，所以，舉行真實時刻/真實溫度的穩(wěn)定性研究的條件應(yīng)與規(guī)定的貯藏溫度相同。

6.2濕度

生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品通常應(yīng)密封防濕貯藏。當(dāng)所使用的容器(及貯藏條件)證明可防高濕度和低濕度時，則可略去在別同相對濕度下的穩(wěn)定性試驗。如沒有使用防濕容器，應(yīng)提供相應(yīng)的穩(wěn)定性數(shù)