標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：MS-QA-134-7標(biāo)準(zhǔn)名稱：變更控制管理規(guī)程實(shí)施日期：注意保存標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：MS-QA-134-附圖附表名稱：變更控制管理規(guī)程-流程圖實(shí)施日期：2020年07月01日目的：建立變更管理程序，通過評(píng)估變更帶來的潛在影響，采取必要的措施，規(guī)范實(shí)施變更的申請(qǐng)和批準(zhǔn)程序，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。編制依據(jù)：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）?！端幤饭芾矸ā罚?019年版）。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（2020年版）?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》?！端幤纷?cè)管理辦法》（2020年版）?！端幤稧MP指南》-質(zhì)量管理體系。范圍：適用于任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更。責(zé)任：質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、QA檢查員、各部門負(fù)責(zé)人對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施負(fù)責(zé)。正文定義：變更控制：是由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對(duì)可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個(gè)正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗(yàn)證狀態(tài)而確定需要采取的行動(dòng)并對(duì)其進(jìn)行記錄。計(jì)劃性變更：指可以提前計(jì)劃無需立即實(shí)施的變更。臨時(shí)變更：指因某種原因而作出的臨時(shí)性改變，但隨后將恢復(fù)現(xiàn)有狀態(tài)，僅適用于某一段時(shí)間或幾批樣品的變更。按照計(jì)劃變更執(zhí)行。緊急變更：指為使工藝過程、方法或設(shè)備恢復(fù)正常運(yùn)作，需立即實(shí)施的變更。一般按照偏差處理，如為永久性變更則按照計(jì)劃性變更執(zhí)行。變更的內(nèi)容:變更的內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝的變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更、原輔料的變更、標(biāo)簽、說明書和包裝材料的變更、生產(chǎn)環(huán)境（場(chǎng)所）的變更、關(guān)鍵人員的變更及其他情況。生產(chǎn)工藝的變更：指處方、工藝參數(shù)的變更，操作步驟的變動(dòng)。包括但不局限于以下內(nèi)容：處方的變更，如增加或去除輔料，變更原輔料的數(shù)量等。工藝參數(shù)的變更，如溫度、pH、時(shí)間、壓力變更等。操作步驟的變更，如增加、去除操作，操作步驟次序變動(dòng)，在日常工作中重復(fù)一個(gè)現(xiàn)有的操作步驟等。工序的變更，如增加、去除工序，工序次序變動(dòng)，在日常工作中重復(fù)一個(gè)現(xiàn)有的工序等。生產(chǎn)規(guī)模的變更，如生產(chǎn)批量的增加或減少。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更：指檢測(cè)規(guī)程、檢測(cè)項(xiàng)目、限度范圍的變動(dòng)。提高或放寬法定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)方法的變更，如變更原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測(cè)定等檢驗(yàn)方法。增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目并規(guī)定其限度。刪除原料藥或制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的任何內(nèi)容。原輔料的變更：指物料等級(jí)、物料來源變更等。等級(jí)的變更物料供應(yīng)商的新增、終止所引起的變更。標(biāo)簽、說明書和包裝材料的變更：包材設(shè)計(jì)、包裝方式、包裝材料材質(zhì)的變動(dòng)。由于國(guó)家各法令、法規(guī)引起的包裝材料文字內(nèi)容、設(shè)計(jì)形式的變動(dòng)。包裝材料文字內(nèi)容的變動(dòng)。根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)產(chǎn)品的包裝方式、包裝材料材質(zhì)進(jìn)行的調(diào)整和變化。生產(chǎn)環(huán)境（場(chǎng)所）的變更：生產(chǎn)場(chǎng)所變更，如將一個(gè)制造工序的生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)。廠房布局變更。包括生產(chǎn)、檢測(cè)設(shè)備的增加或更換。設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備關(guān)鍵部件的變更多項(xiàng)變更：是指涉及到上述變更的各種組合。變更的級(jí)別：與注冊(cè)法規(guī)相關(guān)的變更。主要指涉及產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更；原料供應(yīng)商的變更；內(nèi)包裝材料及內(nèi)包裝材料供應(yīng)商的變更；貯存條件的改變；處方的改變；主要原料或溶劑、關(guān)鍵工藝參數(shù)發(fā)生改變；運(yùn)行方式及構(gòu)造發(fā)生改變的主要生產(chǎn)設(shè)備變更；藥品說明書中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的其他內(nèi)容的變更，持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可的變更；廠址的變更；其他對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響的變更如關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施的變更等。中等變更：指與注冊(cè)法規(guī)無關(guān)但需報(bào)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案的變更。主要包括與生產(chǎn)和質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施（原理不變）及檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施的更換；輔料供應(yīng)商的變更；說明書除5.4.1.1以外的其他內(nèi)容的變更；藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更；藥品分包裝；批量大小變化達(dá)到20%的變更；關(guān)鍵人員的變更；其它需要進(jìn)行備案的變更。涉及范圍較廣與注冊(cè)法規(guī)無關(guān)且無需備案，僅需要驗(yàn)證、確認(rèn)或試機(jī)的變更。此類變更主要包括無需備案的生產(chǎn)、檢驗(yàn)用設(shè)備、設(shè)施的更換（如外包所使用的設(shè)備的更換，天平、臺(tái)秤的更換）；生產(chǎn)和質(zhì)量所用設(shè)備、設(shè)施、儀器的關(guān)鍵部件的更換，設(shè)備設(shè)施輔助配件的更換；清潔方法的變更；房間內(nèi)布局調(diào)整；外包裝材料供應(yīng)商的變更；經(jīng)營(yíng)型供應(yīng)商的變更等；無需備案的其它變更。職責(zé)：質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)：負(fù)責(zé)重大變更的最終審批。質(zhì)量負(fù)責(zé)人的職責(zé)：保證本規(guī)程的內(nèi)容符合公司和GMP要求。確保變更控制系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)督。保證對(duì)員工進(jìn)行足夠的培訓(xùn)，使之了解如何使用變更系統(tǒng)以及何時(shí)使用。根據(jù)公司流程審核變更申請(qǐng)，評(píng)估存在的風(fēng)險(xiǎn)，確認(rèn)變更計(jì)劃，并根據(jù)實(shí)施情況反饋，最終批準(zhǔn)申請(qǐng)。QA負(fù)責(zé)人的職責(zé)：對(duì)變更帶來的潛在影響和涉及范圍實(shí)施評(píng)估，并就采取措施提出建議。負(fù)責(zé)或指定專人為R-QA-160《變更控制表》編號(hào)，制定可行的變更實(shí)施計(jì)劃和日程。負(fù)責(zé)或指定專人對(duì)確認(rèn)的變更項(xiàng)目執(zhí)行情況進(jìn)行定期跟蹤。當(dāng)某變更項(xiàng)目完成后，負(fù)責(zé)或指定專人將R-QA-160《變更控制表》原件存檔保管。其他各部門負(fù)責(zé)人（經(jīng)理或主任）的職責(zé)：保證在進(jìn)行任何關(guān)鍵性變更時(shí)都遵循本規(guī)程要求。起草或授權(quán)他人起草變更申請(qǐng)，并對(duì)變更原因進(jìn)行系統(tǒng)的敘述，正確填寫R-QA-160《變更控制表》，并提供必要的支持性數(shù)據(jù)，以證明必要性和可行性。在得到各級(jí)批準(zhǔn)后，指定合適的人員執(zhí)行所提議的變更項(xiàng)目。負(fù)責(zé)變更批準(zhǔn)后，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行變更內(nèi)容的培訓(xùn)。變更申請(qǐng)人提出變更前需到QA處登記領(lǐng)取R-QA-160《變更控制表》及其相應(yīng)表格（例如：生產(chǎn)設(shè)備類變更需領(lǐng)取R-QA-160《變更控制表》，同時(shí)領(lǐng)取相應(yīng)的R-QA-313《變更控制表附表-生產(chǎn)設(shè)備類變更》）并由QA人員給出變更編號(hào)，填寫變更原因、變更內(nèi)容，提出書面的變更申請(qǐng)。申請(qǐng)人所在部門負(fù)責(zé)人首先對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估，并作出是否批準(zhǔn)的決定。變更申請(qǐng)人將本部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后的R-QA-160《變更控制表》及相關(guān)支持文件、資料交QA負(fù)責(zé)人審閱。必要時(shí)由QA負(fù)責(zé)人或其指定人員組織相關(guān)部門進(jìn)行評(píng)估。重大變更，需要將R-QA-160《變更控制表》及相關(guān)支持文件和資料交公司高層，最終由質(zhì)量受權(quán)人QA負(fù)責(zé)人或其指定人員應(yīng)將最終審核意見及時(shí)反饋?zhàn)兏暾?qǐng)部門。變更申請(qǐng)通過審批，相關(guān)部門按實(shí)施方案計(jì)劃進(jìn)行；如該變更申請(qǐng)未通過審批，則由QA負(fù)責(zé)人或其指定人員將變更控制表原件及相關(guān)文件、資料（原件或復(fù)印件）存檔。變更實(shí)施方案的執(zhí)行：R-QA-160《變更控制表》中填寫變更執(zhí)行結(jié)果和完成時(shí)間，同時(shí)將變更執(zhí)行過程中的相關(guān)記錄、報(bào)告及文件交QA。QA負(fù)責(zé)人或其指定人員對(duì)變更結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，QA負(fù)責(zé)人給出變更執(zhí)行情況的評(píng)估，并將相關(guān)文件、表格交變更申請(qǐng)的批準(zhǔn)人進(jìn)行最終審核。變更的效果的評(píng)估：由QA負(fù)責(zé)人對(duì)變更結(jié)果進(jìn)行審核和評(píng)估，并確定變更是否獲得理想的結(jié)果,若未達(dá)到理想結(jié)果，則重復(fù)進(jìn)行5.6.3.3至5.6.6.2直至達(dá)到理想結(jié)果。由變更申請(qǐng)的批準(zhǔn)人決定是否批準(zhǔn)。變更涉及注冊(cè)和國(guó)家法規(guī)的變動(dòng)，需到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)的，應(yīng)在藥品監(jiān)督管理部門備案完成或取得批準(zhǔn)后，報(bào)質(zhì)量部備案，經(jīng)變更申請(qǐng)的批準(zhǔn)人確認(rèn)后，方可實(shí)施變更。如變更執(zhí)行結(jié)果與預(yù)期結(jié)果不符，則該項(xiàng)變更不予批準(zhǔn)，由QA負(fù)責(zé)人或其指定人員將最終評(píng)審結(jié)果反饋相關(guān)部門，并將R-QA-160《變更控制表》及相關(guān)資料存檔。如變更批準(zhǔn)通過，則由QA負(fù)責(zé)人或其指定人員告知各相關(guān)部門執(zhí)行變更。變更關(guān)閉執(zhí)行變更相關(guān)的所有行動(dòng)已經(jīng)完成，可以關(guān)閉。變更控制注意事項(xiàng)：相關(guān)部門負(fù)責(zé)人要指定負(fù)責(zé)管理變更項(xiàng)目的人員并予以貫徹執(zhí)行。當(dāng)變更涉及工藝驗(yàn)證等，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能完成時(shí)，QA負(fù)責(zé)人或其指定人員每月要對(duì)進(jìn)行中的R-QA-160《變更控制表》進(jìn)行復(fù)審、追蹤。變更必須經(jīng)過終審人批準(zhǔn)后才能正式進(jìn)行，未經(jīng)批準(zhǔn)不得隨意變更。改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，應(yīng)由變更申請(qǐng)部門或技術(shù)部門進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行必要的試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果滿足藥品質(zhì)量要求后，允許按照正常生產(chǎn)方式進(jìn)行，并對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量部QA應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。如變更涉及資料較多，如工藝驗(yàn)證方案、報(bào)告、批生產(chǎn)記錄等，可在R-QA-160《變更控制表》中備注相關(guān)資料編號(hào)等信息。變更正式執(zhí)行后，涉及該變更的部門應(yīng)針對(duì)變更內(nèi)容做好相應(yīng)的培訓(xùn)工作。以下幾類變更需要視情況決定是否執(zhí)行以上變更程序；對(duì)于不需要執(zhí)行以上變更程序的，按照專項(xiàng)管理規(guī)定執(zhí)行、批準(zhǔn)即可。操作文件、管理文件等標(biāo)準(zhǔn)文件如該類文件僅是5年到期修訂、人為書寫錯(cuò)誤、法規(guī)的更新需要版本升級(jí)或新增文件等按MS-QA-101《標(biāo)準(zhǔn)文件管理規(guī)程》執(zhí)行，在標(biāo)準(zhǔn)文件的文件修訂記錄中記錄。如清潔方式，或標(biāo)準(zhǔn)程序的變更則需要按照上述變更程序執(zhí)行。如該類文件僅是5年到期修訂、人為書寫錯(cuò)誤則按MS-QA-101《標(biāo)準(zhǔn)文件管理規(guī)程》執(zhí)行，在標(biāo)準(zhǔn)文件的文件修訂記錄中記錄。若涉及其他或是法規(guī)的更新則需要按以上變更程序執(zhí)行。驗(yàn)證報(bào)告、考察報(bào)告的生效涉及方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告中需要修訂文件的按照以上變更程序執(zhí)行。涉及到設(shè)備到期再確認(rèn)報(bào)告中需要修訂文件改變?cè)O(shè)備運(yùn)行參數(shù)的按照以上變更程序執(zhí)行。涉及工藝驗(yàn)證報(bào)告中需要修訂文件改變工藝參數(shù)的按照以上變更程序執(zhí)行。涉及公用工程回顧性驗(yàn)證報(bào)告需修訂文件的按照以上變更程序執(zhí)行。其他驗(yàn)證方案及報(bào)告、考察方案及報(bào)告的生效按MS-QA-114《驗(yàn)證、確認(rèn)管理規(guī)程》執(zhí)行；驗(yàn)證或考察執(zhí)行過程中發(fā)生的變更在相應(yīng)報(bào)告的變更處理中說明。色譜柱的變更由質(zhì)量部QC、技術(shù)部進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)確認(rèn)后，填寫R-QC-168《色譜柱變更記錄表》，分別由質(zhì)量部QC及技術(shù)部管控。不涉及其他的物料編號(hào)的新增或變更填寫R-QA-276《數(shù)據(jù)庫(kù)信息變更審批表》。由物資管理部填寫R-MM-041《供應(yīng)商變更申請(qǐng)表》即可。變更的編號(hào)管理：變更編號(hào)方式為：C-0000（年份4位）-000（流水號(hào)3位），每年的變更流水號(hào)均由001開始，如C2011001表示2011年度發(fā)生的第一個(gè)變更。起草變更提議的發(fā)起人要與QA負(fù)責(zé)人或其指定人員聯(lián)系，由QA負(fù)責(zé)人或其指定人員對(duì)R-QA-160《變更控制表》進(jìn)行編號(hào)。每份變更應(yīng)有唯一的變更編號(hào)，以便匯總管理。定期回顧回顧完成時(shí)間由QA主任指定人員每年度第一季度完成上一年度的變更回顧及總結(jié)（包含上一年度之前發(fā)起，上一年度關(guān)閉的變更），以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)需引起注意的問題?；仡欀袘?yīng)包含回顧的目的，發(fā)生的數(shù)量及分布以及原因分析，并提出改進(jìn)措施。必要時(shí)可采取適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。變更回顧編號(hào)原則采用回顧類的編號(hào)原則，RRC-QA-201（其中第一個(gè)R代表總結(jié)，第二個(gè)R代表回顧，C代表變更，QA代表由QA人員起草，20代表2020年起草的，1為序列號(hào)）。變更回顧的審閱及批準(zhǔn)變更回顧應(yīng)由發(fā)起變更的各部門負(fù)責(zé)人審閱并最終由質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)生效。文件的保存變更關(guān)閉后，由QA負(fù)責(zé)人指定相應(yīng)人員將R-QA-160《變更控制表》及相關(guān)資料存檔。變更回顧批準(zhǔn)后，由QA負(fù)責(zé)人指定相應(yīng)人員將其與上一年度所有變更一起存檔。附圖：變更流程圖文件修訂記錄：文件版本修訂說明實(shí)施日期附圖：變更控制流程圖1.申請(qǐng)人到QA處領(lǐng)表1.申請(qǐng)人到QA處領(lǐng)表QA進(jìn)行登記、編號(hào)2.申請(qǐng)人填寫變更申請(qǐng)表2.申請(qǐng)人填寫變更申請(qǐng)表3.QA及相關(guān)部門評(píng)估變更影響3.QA及相關(guān)部門評(píng)估變更影響4.QA4.QA確定實(shí)施方案5.相關(guān)部門5.相關(guān)