醫(yī)藥衛(wèi)生細菌耐藥與抗菌藥物的合理應(yīng)用第1頁/共133頁

藥物種類作用機理抗菌活力β-內(nèi)酰胺類

抑制菌細胞壁后期合成繁殖期殺菌劑糖肽類中期合成同上磷霉素類早期合成同上氨基糖苷類抑制細菌蛋白質(zhì)合成靜止期殺菌劑大環(huán)內(nèi)酯類同上快效抑菌劑四環(huán)素類同上快效抑菌劑林可霉素類同上快效抑菌劑氯霉素類同上廣譜抑菌劑惡唑烷酮類（oxazolidinine）同上窄譜低抑高殺鏈陽菌素類（Streptogramins)同上窄譜低抑高殺利福霉素類抑制細菌RNA合成靜止期殺菌劑喹諾酮類抑制細菌DNA合成靜止期殺菌劑磺胺類抑制細菌葉酸、DNA合成靜止期抑菌劑抗菌藥物種類及其作用機理

第2頁/共133頁抗菌藥物作用機制葉酸β內(nèi)酰胺類,萬古霉素氨基糖苷類四環(huán)素紅霉素氯霉素克林霉素多粘菌素喹諾酮類利福霉素類磺胺類164352DNARNA核糖體第3頁/共133頁β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類第4頁/共133頁青霉素類青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素復(fù)合青霉素一種半合成廣譜青霉素加上一種半合成耐酶青霉素阿莫西林250mg+雙氯西林125mg半合成廣譜青霉素加上一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第5頁/共133頁青霉素G的抗菌譜與適應(yīng)癥抗菌譜適應(yīng)癥葡萄球菌瘡、癰、癤子、敗血癥等鏈球菌猩紅熱、中耳炎、扁桃體炎等肺炎球菌肺炎

腦膜炎球菌腦膜炎淋球菌淋病白喉桿菌白喉破傷風桿菌破傷風炭疽桿菌炭疽壞疽桿菌氣性壞疽

螺旋體梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病放線菌放線菌病第6頁/共133頁耐酸青霉素青霉素V(penicillinV)Grampositive(S.pneumoniae,enterococcus)耐酶青霉素類苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)雙氯西林(dicloxacillin)S.aureus廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin)阿莫西林(amoxicillin)匹氨西林(pivampicillin)抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類羧芐西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)呋芐西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)美洛西林(mezlocillin)P.aeruginosa,otherGNRsClearance:predominantlyrenal第7頁/共133頁頭孢菌素類抗生素第一代：注射用：頭孢噻吩（cefalothin）頭孢唑啉（cefazolin）頭孢硫脒（cefathiamidine）頭孢替唑（Ceftezole）口服：頭孢氨芐（cefalexin）頭孢羥氨芐（cefadroxil）注射和口服用：頭孢拉定（cefradine）

(S.aureus,Streptococci)第二代：注射用：頭孢呋辛（cefuroxime）頭孢孟多（cefamandole）頭孢替安（cefotiam）頭孢尼西（cefonicid）頭孢雷特（ceforanide）口服：頭孢呋辛酯（cefuroximeaxetil）頭孢克洛（cefaclor）(H.influenzae,Moraxella)第8頁/共133頁頭孢菌素類抗生素第三代（注射用）：(CSFpenetration,iv)頭孢噻肟（cefotaxime）頭孢唑肟（ceftizoxime）(GNRs,notP.aeruginosa)頭孢曲松（ceftriaxone）(Streptococci,GNR)頭孢地秦（cefodizime）頭孢他定（ceftazidime）(P.aeruginosa,GNRs)頭孢哌酮（cefoperazone）頭孢匹胺（cefpiramide）頭孢甲肟（cefmenoxime）頭孢磺啶（cefsulodine）口服：頭孢克肟（cefixime）頭孢特侖酯（ceferampivoxil）頭孢他美酯（cefetametpivoxil）頭孢布烯（ceftibuten）頭孢地尼（cefdinir）頭孢泊肟酯（cefpodoximepivoxil）第四代（ivnosocomialinfections)頭孢匹羅（cefpirome）頭孢吡肟（cefepime）頭孢利定（cefelidin）(GNR,P.aeruginosa,S.aureus)第9頁/共133頁其他β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類亞胺培南(imipenem)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)(Verybroadspectrum)頭霉素類頭孢西丁(cefoxitin)頭孢美唑(cefmetazole)頭孢替坦(cefotetan)頭孢拉宗(cefbuperazone)頭孢米諾(cefminox)氧頭孢烯類拉氧頭孢(latamoxef)氟氧頭孢(flomoxef)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南(aztreonam)卡蘆莫南(carumonam)(Gramnegativeonly)?-lactams-?-lactamaseinhibitorcombinations阿莫西林-克拉維酸哌拉西林-他佐巴坦第10頁/共133頁其它β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)頭霉素類①抗需氧菌作用與頭孢菌素類似②對厭氧菌作用強③適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾碳青霉烯類①抗菌譜最廣，抗菌作用最強②對嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌作用差常用品種：亞胺培南、美洛培南。美洛培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)少見。第11頁/共133頁

其它β-內(nèi)酰胺類抗生素(二)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：對G-菌包括綠膿有強效，對G+菌、厭氧菌無效。主要品種：氨曲南（君刻單）氧頭孢烯類：拉氧頭孢（噻嗎靈）、氟氧頭孢第12頁/共133頁頭孢菌素類抗生素的基本特點第一代第二代第三代第四代大多數(shù)G+G-，如葡萄、肺炎、鏈、淋球菌等；大腸、變形、肺炎等G-菌感染有效；綠膿桿菌等感染療效差。對G–作用大于一代；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于一代；對G+菌小于一代；適用于大腸、變形、厭氧菌，腎功能不良、青霉素過敏者感染。對G–抗均譜大于一、二代；對G–作用大于一、二代；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于一、二代；對G+菌小于一、二代；膽汁，腦脊液中濃度高。主要用于綠膿、擬桿菌等G–菌感染。對G+G-厭氧菌抗菌譜大于三代；對G+G-厭氧菌抗作用大于三代；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于三代；iv、im均有較高血濃度；主要用于MRSA、肺炎球菌、陰溝桿菌、綠膿桿菌等感染。第13頁/共133頁頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)低凝血酶原血癥頭孢哌酮、拉氧頭孢戒酒硫樣反應(yīng)頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑肟第14頁/共133頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）阿奇霉素（azithromycin）羅紅霉素（dirithromycin）

第15頁/共133頁大環(huán)內(nèi)酯類的特性蛋白質(zhì)合成抑制劑(細菌核糖體50S亞基)細胞內(nèi)濃度高(阿奇霉素>克拉霉素>紅霉素)阿奇霉素和克拉霉素與紅霉素不同:廣譜抗菌活性血清半衰期較長胃腸道耐受性較好藥物相互作用較少(阿奇霉素)第16頁/共133頁氟喹諾酮類抗菌藥物氧氟沙星環(huán)丙沙星培氟沙星洛美沙星氟羅沙星左氧氟沙星四代：莫西沙星加替沙星：人工合成的四代，可用于萬古無效的MRSA。對G+，G-菌均有較強的作用，對厭氧菌也有一定的作用。第17頁/共133頁氨基糖苷類抗生素抗腸桿菌科,假單胞菌慶大霉素

奈替米星,依替米星，阿米卡星妥布霉素(espP.

aeruginosa)抗分支桿菌鏈霉素,阿米卡星,卡那霉素抗腸球菌(withampicillin)慶大霉素抗原生動物(阿米巴病,隱孢子蟲病)巴龍霉素抗淋球菌大觀霉素第18頁/共133頁第19頁/共133頁氨基糖苷類的不良反應(yīng)腎毒性耳毒性風險因素:年齡,遺傳因素耳蝸聽神經(jīng)損害鏈霉素;慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星前庭神經(jīng)損害(老年人多見)神經(jīng)肌肉阻斷抑制突觸前膜Ach的釋放少見,減慢滴注速度可預(yù)防第20頁/共133頁其它抗菌藥物磷霉素：是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細胞壁合成的早期，分子量180，無抗原性，很少引起過敏。萬古霉素（去甲萬古霉素）對G+菌有強效，尤其對MRSA、MRSE。對G-菌無效。注意滴注速度，滴速過快可引起紅人綜合癥。替考拉寧：新的糖肽類抗生素，半衰期長（27-37h），一天一次給藥，僅用于G+菌感染。第21頁/共133頁 "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

In1929Flemingsaid:第22頁/共133頁抗菌藥物過度使用導(dǎo)致衛(wèi)生資源浪費細菌耐藥性增加醫(yī)院感染問題嚴重第23頁/共133頁一、細菌耐藥性

細菌耐藥性（bacterialresistance）是指細菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細菌在自身生存過程中的一種生物進化與自我保護的特性。明顯加重醫(yī)藥費用負擔，甚至出現(xiàn)了無藥可用的細菌感染!據(jù)報道：1980-2002年，

膿毒血癥的死亡率增加83%第24頁/共133頁醫(yī)院內(nèi)耐藥菌株的變遷1920197019602000鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRCNSMRSAVRE念珠菌屬AmpC1990第25頁/共133頁耐藥G+菌的歷史和現(xiàn)狀

1941年臨床醫(yī)生用青霉素治療葡萄球菌感染時，所有菌株對青霉素均敏感，但到40年代末耐青霉素的葡萄球菌已占60％；

甲氧西林于1959年面世，至1960年，歐洲已爆發(fā)多起耐甲氧西林金葡菌（MRSA）引起的院內(nèi)感染；我國直至1993年才在北京協(xié)和醫(yī)院細菌室分離出第一株MRSA。附：葡萄球菌耐藥史

青霉素耐藥┄┈甲氧西林耐藥（MRSA)┄┄糖肽類耐藥(耐萬古）┄┄惡唑烷酮耐藥（目前還未發(fā)現(xiàn)）第26頁/共133頁2006-2007年度

衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果第27頁/共133頁金葡、表葡和溶葡菌對不同藥物的耐藥率（R％）我國細菌耐藥趨勢第28頁/共133頁我國金黃色葡萄球菌耐藥變遷圖我國細菌耐藥趨勢第29頁/共133頁“Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility”4montholdwithS.aureussternalwoundinfectionVancomycintherapyunsuccessfulafter6weeksS.aureusMICtoVancomycin=8μg/mlJAntimicrobChemother,1997第30頁/共133頁常見耐藥G+菌介紹1、MRSA：

往往引起重癥肺炎、膿毒血癥等，治療上一定要做到早期確診、早期干預(yù)應(yīng)用有效藥物。目前對MRSA有效的藥物有萬古、替考拉寧、利奈唑胺等2、MRSE：

在皮膚科和有深靜脈置管、插管病史的患者較多見，在診斷由MRSE引起的敗血癥時，最重要的問題是在采血標本時注意皮膚徹底消毒。最好取兩個部位的標本。目前的藥物有萬古、利奈唑胺等第31頁/共133頁常見耐藥G+菌介紹

3、肺炎鏈球菌：

是CAP最重要的致病菌，危害很大。尤其在老年人患流感繼發(fā)耐藥肺炎鏈球菌感染后，往往發(fā)展為重癥肺炎。成人CAP中，耐藥鏈球菌比例占30％－40%左右，耐藥程度不高，大劑量的青霉素仍然有效。療效不佳時可以選擇第三代頭孢及喹諾酮等，有時也需要加用萬古霉素和一些新的抗G+菌的藥，如利奈唑胺等。第32頁/共133頁社區(qū)獲得性肺炎患者的細菌學(xué)051015202530肺炎鏈球菌肺炎衣原體病毒肺炎支原體軍團菌屬流感嗜血桿菌革蘭陰性菌鸚鵡熱衣原體伯奈德衣原體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它WoodheadMA,1998資料來源于10個國家26個前瞻性研究(5961例)第33頁/共133頁青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（%）N=214N=564N=410中國肺炎鏈球菌對青霉素耐藥的發(fā)展趨勢*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-160第34頁/共133頁中國5家醫(yī)院阿奇霉素對肺炎鏈球菌MIC值分布MIC(ug/ml)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-16075%以上的菌株對阿奇霉素高水平耐藥（MIC≥128ug/ml)ISRN=410耐藥率（%）第35頁/共133頁常見耐藥G+菌介紹4、腸球菌：

一半左右的糞腸球菌對青霉素、氨芐西林敏感。糞腸球菌如果對青霉素敏感，用萬古的療效反倒不如青霉素。

屎腸球菌耐藥率比較高，往往表現(xiàn)為多藥耐藥。目前的藥物有萬古、利奈唑胺等。第36頁/共133頁PercentNosocomialVancomycinResistanceamongEnterococci第37頁/共133頁糞腸球菌(blue)和屎腸球菌(pink)對不同藥物的耐藥率（R％）我國細菌耐藥趨勢第38頁/共133頁耐藥G-菌的歷史和現(xiàn)狀

具有抗G-菌活性的青霉素類最早在1963年推向市場。臨床上很快出現(xiàn)由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶耐青霉素菌。

20世紀60、70年代發(fā)生了編碼氨基糖苷類和耐甲氧芐啶的質(zhì)粒傳播，導(dǎo)致針對G-菌的青霉素類、氨基糖苷類和磺胺類被耐藥。這種情況促進了喹諾酮類和頭孢菌素類的開發(fā)。第39頁/共133頁抗菌藥應(yīng)用與耐藥發(fā)展抗生素發(fā)現(xiàn)年代臨床應(yīng)用耐藥發(fā)生青霉素194019431940（MRSA1965）鏈霉素194419471947四環(huán)素194819521956紅霉素195219551956萬古霉素195619721987慶大霉素196319671970第40頁/共133頁20世紀80年代頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造（第3代頭孢菌素），使針對G-菌的治療獲得了突破。但頭孢菌素的廣泛使用也篩選出了耐藥性。這種耐藥性包括隨著第3代頭孢菌素的使用而出現(xiàn)的高產(chǎn)AmpCβ內(nèi)酰胺酶和超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）?？咕帒?yīng)用與耐藥發(fā)展第41頁/共133頁日益增長的ESBL和喹諾酮耐藥性推動了碳青霉烯類抗生素的使用。接下來的問題是：這類藥物對耐藥生態(tài)學(xué)將會產(chǎn)生什么影響呢？

當前,產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌存在地域性和罕見性。第42頁/共133頁我國大腸埃希菌耐藥變遷圖

我國細菌耐藥趨勢第43頁/共133頁20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)第44頁/共133頁10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥耐藥率耐藥率(%)第45頁/共133頁我國細菌耐藥趨勢我國銅綠假單胞菌耐藥變遷圖

第46頁/共133頁13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥耐藥率耐藥率(%)第47頁/共133頁7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥耐藥率耐藥率(%)第48頁/共133頁治療–

本院、本病區(qū)情況如何？國內(nèi)外耐藥菌流行趨勢要了解本院、本病區(qū)耐藥菌的流行現(xiàn)狀更重要！第49頁/共133頁

基因水平蛋白質(zhì)水平細胞水平

染色體DNA改變作用靶位改變MRSAPRSPVREVRSA

膜通透性下降耐藥基因主動外排

Tn生物膜形成質(zhì)粒滅活酶、修飾酶產(chǎn)生ESBLs酶AmpC酶二、細菌耐藥性發(fā)生機理第50頁/共133頁個別細菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露

xxxxxxxxxx抗生素對耐藥菌的選擇第51頁/共133頁細菌耐藥性來源固有耐藥基因：突變

抗菌藥物選擇壓力

Antibioticsselectivepressure獲得性耐藥基因：接合-質(zhì)粒傳播轉(zhuǎn)化-自動吸收DNAr

轉(zhuǎn)導(dǎo)-噬菌體傳播第52頁/共133頁青霉素結(jié)合蛋白1、細菌產(chǎn)生滅活酶:β內(nèi)酰胺酶CH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—NCH-COOHR-C-NH-CH—CH=OCSCH3CH3O=CNHOH細菌耐藥機制—蛋白水平青霉素結(jié)合蛋白青霉素第53頁/共133頁青霉素結(jié)合蛋白Drug2.細菌改變靶位的結(jié)構(gòu)Drug金黃色葡萄球菌產(chǎn)生新的PBP2a20世紀50年代發(fā)生了席卷全球的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，有5

000萬人被感染，死亡達50多萬人

青霉素結(jié)合蛋白2a第54頁/共133頁金葡菌改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，生成耐萬古霉素靶蛋白×萬古霉素萬古霉素第55頁/共133頁2023/3/22細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD23.細菌細胞膜對藥物通透性降低：綠膿、肺克的細菌外膜存在對不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達會導(dǎo)致膜通透性減低。DrugDrug第56頁/共133頁喹諾酮大環(huán)內(nèi)酯類亞胺培南喹諾酮大環(huán)內(nèi)酯類亞胺培南外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)細胞質(zhì)膜外排泵(MexB)膜孔蛋白Drug4.增強藥物外排

細菌多重耐藥的重要機制第57頁/共133頁

耐藥性特點

多重耐藥（Multi-drugresistance，MDR）

對不同作用機制的抗菌藥物同時耐藥如：青霉素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類耐藥

交叉耐藥（Crossresistance）

對作用機制相同的各品種藥物同時耐藥如：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類第58頁/共133頁美國動物用抗生素目的牛豬家禽魚類治療感染AmoxicillinCephapirinErythromycinGentamycinNovobiocinPenicillinSulfonamidesTilmicosintylosinAmoxicillinAmpicillinchlortetracyclinErythromycinGentamycinlincomycinnSulfonamidesTilmicosintylosinErythromycinfluoroquinolonGentamycinneomycinPenicillinSpectinomycinTetracyclineTilmicosintylosinOrmetoprimSulfadimethoximeoxytetracycline促生長/添加AmpicillinBacitracinChlortetrecycline

lasalocidMonensinoxytetracyclineArsenilicacidBacitracinBambermycinChlortetracyclinePenicillinTiamulinTylosinvirginiamycinBacitracinBambermycinChlortetracyclinePenicillinTylosinvirginiamycinOrmetoprimSulfadimethoximeoxytetracycline第59頁/共133頁AntibioticResistance

AGlobalHealthProblemIn1998,~2,500tonsofantibioticswereproducedintheU.S.Abouthalfwasusedinhumansandmostoftheremainderwasusedinfarmanimals.Sincemostantibioticsarerelativelystable,theylikelyhavealonghalf-lifeintheenvironment,wheretheycanpromoteresistance.Somenosocomialpathogensarevirtuallyuntreatableduetoantibioticresistance:“ThePostAntibioticEra”.第60頁/共133頁耐藥出現(xiàn)抗菌藥物濫用使用怪圈抗菌藥物應(yīng)用與耐藥新抗菌藥物Post-antibacterialEra第61頁/共133頁抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用藥物種類和選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜?-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐?-內(nèi)酰胺類的不動桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.第62頁/共133頁共選擇機制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素第63頁/共133頁Science2009;325:1089第64頁/共133頁美國制藥企業(yè)抗感染藥開發(fā)情況IND:investigationalnewdrugNME:newmolecularentity第65頁/共133頁抗G+菌感染藥物研究進展

近年來被批準用于臨床的新抗生素有利奈唑胺(第一個用于臨床的噁唑烷酮類藥物)、達托霉素(第一個用于臨床的脂肽類藥物)泰利霉素(由克拉霉素衍生而來的酮內(nèi)酯類藥物)替加環(huán)素(靜注用廣譜四環(huán)素類藥物)糖肽類抗生素:替考拉寧鏈陽霉素類:Synercid(奎奴普丁/達福普汀)第66頁/共133頁抗G-菌感染藥物研究進展第四代頭孢菌素-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑碳青霉烯類第67頁/共133頁藥物厄他培南亞胺培南美洛培南比阿培男多利培南帕尼培南抗G+活性++++++++++±+++++抗G-活性++±++±+++++±+++++抗銅綠假單胞菌活性－++++±+++++++對腎脫氫酶穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定半衰期4.51110.931中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染－不適合適合－－適合碳青霉烯類藥物主要特點比較第68頁/共133頁（一）抗菌藥物合理使用的管理策略（二）抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略

三、抗菌藥物合理使用的策略第69頁/共133頁（一）抗菌藥物合理使用的管理策略

1抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物，加強對藥品市場營銷的管理；

2加強各級醫(yī)院臨床微生物檢驗實驗室的建設(shè)，加強細菌耐藥性監(jiān)測研究；

3加強醫(yī)師藥師定期的知識更新再教育，加強對公眾正確對待感染性疾病的宣傳教育。第70頁/共133頁抗菌藥物應(yīng)用醫(yī)院數(shù)使用率%二聯(lián)使用率%三聯(lián)使用率%按藥敏用藥%8579(67-80)31(21-50)10(5-21)14(4-35)住院病人抗生素使用情況國內(nèi)調(diào)查中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會調(diào)查資料一級醫(yī)院90%二級醫(yī)院80%三級醫(yī)院70%第71頁/共133頁住院病人抗菌藥使用情況

國際調(diào)查美國使用率20%WHO調(diào)查使用率30%第72頁/共133頁中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會調(diào)查資料中國住院患者的抗生素使用率高達80％廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占58％遠遠高于30％的國際水平中國細菌耐藥性問題的嚴重程度已位居“

世界前列”!第73頁/共133頁濫用誤區(qū)＊抗菌藥＝消炎退熱藥＊抗菌藥預(yù)防所有感染＊以廣譜抗菌藥對付常見感染＊新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種＊個人老經(jīng)驗就是真理第74頁/共133頁急癥發(fā)熱性疾病譜感染41%腫瘤18%風濕免疫11.9%其它疾病14.4%病因未明14.7%根據(jù)資料統(tǒng)計在感染性疾病中，細菌性感染與病毒性感染大約各占50%左右第75頁/共133頁

不合理使用抗菌藥物的危害

1細菌產(chǎn)生耐藥性

2菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染

3藥不對癥，感染加重惡化

4引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,

不便,重者致殘,死亡

5浪費藥物資源,增加醫(yī)療費用負擔

第76頁/共133頁病例1：女，28歲，會計，尿路感染住院，一般情況好，中段尿培養(yǎng)，大腸桿菌11萬/mL。住院后每日肌注慶大霉素10萬U，鏈霉素1克，卡那霉素1克。一周后，每日尿量減少，并感頭暈，耳鳴。又過兩日出現(xiàn)24小時無尿，雙側(cè)腰痛，頭暈加重，頻繁嘔吐，不敢睜眼，睜眼和動頭后嘔吐加重，聽力明顯減退，肌肉發(fā)麻?；灒悍堑鞍椎?4mg，尿量10ml/h。

診斷：急性腎衰，第8腦神經(jīng)損害，神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙。

處理：停用一切抗生素，對癥處理，35小時后血壓恢復(fù)正常，尿量450mL，2周后第8腦神經(jīng)損害逐漸恢復(fù)，3周后腎功能基本恢復(fù)。

討論：該病例用藥有什么問題？不良反應(yīng)可否防止？

第77頁/共133頁我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物?。?！第78頁/共133頁第79頁/共133頁病例2：女，6歲，因腸梗阻，回腸盲端穿孔腹膜炎住院手術(shù)?；炛虏【鸀榇竽c桿菌和金葡菌，對多種抗生素耐藥，對卡那霉素敏感，給該藥0.5g，溶于250ml葡萄糖液中，緩慢靜注。治療后次日早晨神智昏迷，呼吸抑制，吞咽費力，四肢活動困難。醫(yī)生未引起注意，當晚又給卡那霉素0.5g，患兒立即神智不清，呼吸呈喘息狀，心音消失，血壓測不到。醫(yī)生突然清醒，當即靜注新斯的明25mg，自發(fā)呼吸迅速恢復(fù)，四肢活動。心音及血壓均轉(zhuǎn)好。

討論：該病例上述反應(yīng)如何發(fā)生？應(yīng)得到什么啟發(fā)？第80頁/共133頁病例討論3：患者，女，40歲，1991年9月3日，以“月經(jīng)量多三年，發(fā)燒15天入某醫(yī)院婦產(chǎn)科。診斷為子宮肌瘤、結(jié)核性盆腔炎。入院后用鏈霉素與慶大霉素，6日上午10時行子宮次全切，常規(guī)硬膜外麻醉，出現(xiàn)單側(cè)阻滯，ivgtt安定10mg，杜冷丁50mg，再行導(dǎo)管麻醉，麻醉不佳，病人疼痛難忍，考慮全麻。11時

25分誘導(dǎo)插管，iv2.5%硫噴妥鈉10mL，司可林24mg后，又iv芬太尼0.2mg，ivg++普魯卡因1.7%15mL，1h

30min，iv箭毒75mg，血壓11/6kpa，即iv麻黃素35mg，血壓不升，心跳停。第81頁/共133頁行胸外心按摩，ivAd，心復(fù)跳，但30秒后又停跳。Ad行氣管滴入，心復(fù)跳，約20秒又停，ivg++多巴胺80mg，氟美松20mg，阿托品0.5mg，冰袋降溫，12hiv異丙腎0.5mg，又1mgivg++，心率60次/min，血壓6.67/4kpa，但不久心跳又停，12h

10min

iv氟美松、Ad各mg，多巴胺60mgivg++

，去甲2mgivg++

，心電圖示波呈直線，搶救無效死亡，某醫(yī)院鑒定為麻醉意外死亡。家屬不服上告。教訓(xùn)是什么？第82頁/共133頁

為什么抗菌藥物應(yīng)規(guī)定為處方藥1細菌感染性疾病可由不同致病菌引起，應(yīng)由醫(yī)生仔細檢查，做出診斷；2抗菌藥物有許多類別，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗和致病菌對抗菌藥的敏感性和藥物在人體內(nèi)的臨床藥理特性，選擇適當?shù)乃幬镏委煟?感染性疾病在發(fā)病、發(fā)展過程中,細菌耐藥性都在不斷改變，應(yīng)在醫(yī)生嚴密觀察下，根據(jù)病人具體情況及時調(diào)整治療方案,給予恰當?shù)闹委煛５?3頁/共133頁4抗菌藥物可能引起藥物不良反應(yīng)或形成藥源性疾病，應(yīng)在醫(yī)生觀察下及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)給予對癥處理。

5病人自行購買、服用抗菌藥物，可因藥不對癥，或誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性，使感染加重惡化；

長期或經(jīng)常服用廣譜抗菌藥物可引起菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染，增加治療難度。第84頁/共133頁病例4：男，46歲，于24年前患急性痢疾，其后一直保持慢性腹瀉狀態(tài)，時輕時重，先后住院六次，用過磺胺藥，四、諾氟沙星等抗生素，無效。此次入院時大便呈水樣，多泡沫，酸性，腸菌群檢查：腸球菌消失，大腸桿菌明顯減少，產(chǎn)氣桿菌占80%。診斷：腸菌群失調(diào)，發(fā)酸性腹瀉，產(chǎn)氣桿菌型。治療措施：高蛋白低糖飲，藥敏試驗產(chǎn)氣桿菌僅對新霉素敏感，4g/dx3，投藥48h后大便中已無產(chǎn)氣桿菌，另給復(fù)合vitB。一周后菌群恢復(fù)正常，癥狀消失，觀察一年，病人反映有20年來從未有過的舒適感，體重增加6.5kg。討論：該病例成功與失敗的教訓(xùn)在哪里？第85頁/共133頁（二）抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略1“降階梯”治療策略2抗生素循環(huán)（輪換）用藥策略3抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略4根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略

（1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證（2）時間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證第86頁/共133頁“降階梯”治療策略明確病原學(xué)診斷的“降階梯”治療重癥感染最初經(jīng)驗治療的“猛擊”在重癥感染及早、合理和足夠的抗生素治療顯著降低患者病死率;一旦病原學(xué)診斷明確(48-72小時)則立即縮窄抗菌譜，改為敏感、針對性強的抗生素第87頁/共133頁抗菌藥物循環(huán)（輪換）用藥策略由于抗生素耐藥率不斷上升，早在上世紀70年代就有人提出抗生素循環(huán)（輪換）用藥，以減少同一種藥物長時間使用造成耐藥增加;目前對此雖然并不否定，但輪換周期、藥物選擇、如何監(jiān)測等問題并無一致意見。DrugnDrug1Drug2Drug3Drug…第88頁/共133頁抗菌藥物聯(lián)合治療策略

聯(lián)合治療除增加覆蓋面、取得協(xié)同效應(yīng)外，還作為防止細菌耐藥性的一種策略被提出，尤其對于銅綠假單胞菌、不動桿菌等高耐藥細菌。第89頁/共133頁合理聯(lián)合提高抗感染療效減少細菌產(chǎn)生耐藥性減少不良反應(yīng)發(fā)生率或減輕不良反應(yīng)抗菌藥物聯(lián)合使用不合理聯(lián)合菌群失調(diào)，二重感染導(dǎo)致細菌發(fā)展多重耐藥增加不良反應(yīng)發(fā)生率或加重不良反應(yīng)程度第90頁/共133頁抗菌藥物的分類與聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果分類一繁殖期殺菌藥二靜止期殺菌藥三速效抑菌藥四慢效抑菌藥常用藥物

青霉素類

氨基糖苷類

四環(huán)素類

磺胺類

頭孢菌素類

多粘菌素類

氯霉素類TMP

萬古霉素

利福平等

大環(huán)內(nèi)酯類

環(huán)絲氨酸

桿菌肽

喹諾酮類？

潔霉素類合用效果1.一+二協(xié)同作用2.一+三拮抗減弱3.二+三協(xié)同或相加4.三+四同上5.一+四一般無大影響6.同類之間協(xié)同或拮抗第91頁/共133頁

抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1.

酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑：

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑磺胺藥/四氫葉酸還原酶抑制劑（TMP）2有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合：

如青霉素類或頭孢菌素類某個品種/氨基糖苷類某個品種第92頁/共133頁3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強菌作用，減少耐藥性；抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療

二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染4不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對混合感染中某種致病菌，如以下混合感染。革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染需氧菌與厭氧菌混合感染細菌與真菌混合感染第93頁/共133頁聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥1.單藥不能控制的嚴重感染2.單藥不能控制的混合感染3.病因不明的嚴重感染4.長期用藥有產(chǎn)生耐藥性可能者5.長期用藥有發(fā)生二重感染可能者6.感染部位藥物的分布有缺陷者第94頁/共133頁恰當?shù)芈?lián)合用藥1.要有聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥2.要了解聯(lián)合用藥的結(jié)果3.恰當選擇聯(lián)合用藥方式，記取歷史教訓(xùn)1）一般情況下二聯(lián)即可；2）必要時可三聯(lián)、四聯(lián)；3）且莫認為越多越好，特別是年老體弱、年小體弱的病人。提高療效，降低毒性，延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生第95頁/共133頁病例5：男，78歲，一天來因發(fā)熱、腹瀉，陷入昏迷，于12月8日夜入院。入院一日腹瀉加重，日瀉8次，膿性黏液便，伴里急后重，高熱41oC。入院后輸液矯正脫水，靜滴四環(huán)素及一般支持療法，9日上午漸清醒，能對答問話，但不甚清楚，持續(xù)治療3天后未進一步好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)較多。12日肌注氯霉素，利特靈保留灌腸，仍不見效。14日加用新霉素口服，15日大便減為3次，但17日又趨惡化，大便不可數(shù)，體溫40oC，心率120次，昏迷，有嚴重全身衰竭表現(xiàn)。鑒于患者年老，病情危重，家屬提出放棄積極治療。醫(yī)生當即停用一切抗生素，只靜注葡萄糖液，內(nèi)服維生素B1，C及針刺療法。三日后體溫降至38oC，37oC，大便轉(zhuǎn)為正常，食欲增進，以后病情日益好轉(zhuǎn)，12月30日病愈出院。診斷：菌痢伴有中毒性休克；腸菌群失調(diào)。

討論：從該病例停用一切抗生素中得到什么啟發(fā)？第96頁/共133頁根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗菌藥使用策略

為使抗菌治療發(fā)揮療效和減少耐藥菌株產(chǎn)生，必須根據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)指導(dǎo)抗生素治療。

PK=Pharmacokinetics,藥代動力學(xué)

PD=Pharmacodynamics,藥效動力學(xué)第97頁/共133頁（1）時間依賴性抗菌藥物：包括β-內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素等

決定療效的參數(shù)是血藥濃度高于MIC的時間即Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%～50%（一般可達到滿意殺菌效果）

T>MIC≥60%～70%（能達到很滿意殺菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

血藥濃度高于MIC的時間即應(yīng)達到給藥間隙時間的40-50%第98頁/共133頁第99頁/共133頁（2）濃度依賴性抗菌藥物：

包括喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。

判定本類藥物能否達到滿意療效的指證為：

PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血藥峰濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))第100頁/共133頁抗生素PK/PD參數(shù)T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC第101頁/共133頁不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycin妥布霉素Ciprofloxacin環(huán)丙沙星Ticarcillin替卡西林第102頁/共133頁氨基糖苷類：

具有抗生素后效應(yīng)，推薦每天一次給藥，以提高血藥峰值濃度。喹諾酮類：

則應(yīng)適當提高給藥劑量，嚴重感染應(yīng)用400mg靜脈滴注q12h,療效更確切、更安全。第103頁/共133頁抗菌藥選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機制抗菌譜耐藥性藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格第104頁/共133頁感染流行病學(xué)細菌感染常見致病菌

革蘭陰性（G－）菌革蘭陽性（G＋）菌

大腸埃希菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌溶血性鏈球菌不動桿菌屬腸球菌

第105頁/共133頁常見高度耐藥菌金黃色葡萄球菌結(jié)核桿菌銅綠假單胞菌不動桿菌第106頁/共133頁四、常見高度耐藥菌的治療㈠肺炎鏈球菌1.青霉素類全球范圍內(nèi)，青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）的檢出率呈顯著的地域性差異；我國肺炎鏈球菌絕大多數(shù)屬于低度耐藥菌株；青霉素或氨芐西林等β-內(nèi)酰胺類抗生素仍可作為我國CAP治療的一線藥物。第107頁/共133頁青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（%）N=214N=564N=410中國肺炎鏈球菌對青霉素耐藥的發(fā)展趨勢*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-160第108頁/共133頁2.大環(huán)內(nèi)酯類

對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的高耐藥率是我國肺炎鏈球菌有別于他國的另一個重要耐藥特性。據(jù)中國細菌耐藥檢測研究組2003監(jiān)測：耐藥率73.3％，其主要機制為靶位改變及主動外排系統(tǒng)。

曾有學(xué)者提出，克拉霉素、阿奇霉素等新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素組織分布好，感染局部濃度高，但療效如何，有待探討。

PRSP高度耐藥菌株所致感染的治療首選萬古霉素第109頁/共133頁中國5家醫(yī)院阿奇霉素對肺炎鏈球菌MIC值分布MIC(ug/ml)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-16075%以上的菌株對阿奇霉素高水平耐藥（MIC≥128ug/ml)ISRN=410耐藥率（%）第110頁/共133頁肺炎鏈球菌經(jīng)驗治療青霉素敏感株(MIC≤0.1mg/L)大劑量青霉素或氨芐西林低度耐藥或中介株(1mg/L≥MIC＞0.1mg/L)頭孢曲松或頭孢噻肟不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者亦可選用大劑量青霉素（≥1000萬u/d）或氨芐西林（阿莫西林）亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢呋辛亦有效新氟喹諾酮類亦具良好作用高度耐藥株(MIC≥2mg/L)萬古霉素±利福平或新氟喹諾酮類新氟喹諾酮類體外有效第111頁/共133頁(二)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)

MRSA對氯霉素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類及磺胺類等均有較高的耐藥率。對它的治療主要應(yīng)用萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。第112頁/共133頁金葡、表葡和溶葡菌對不同藥物的耐藥率（R％）我國細菌耐藥趨勢第113頁/共133頁(三)耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA）2002年出現(xiàn)對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌目前13株以上耐藥株。耐藥機制復(fù)雜治療:利奈唑胺或鏈陽霉素第114頁/共133頁(四)耐萬古霉素的腸球菌(VRE)腸球菌感染主要是糞腸球菌(80%)和屎腸球菌(20%)。耐藥機制是由于存在耐藥基因VanA,VanB,VanC等目前尚無有效的治療藥物。VanA型：

1.高劑量氨芐西林(氨芐西林/舒巴坦)+慶大霉素;2.環(huán)丙沙星+磷霉素鈉+慶大霉素;3.克林沙星;4.鏈陽霉素對屎腸球菌有強大作用,對糞腸球菌差。VanB,VanC型：替考拉寧或加慶大霉素。

第115頁/共133頁糞腸球菌(blue)和屎腸球菌(pink)對不同藥物的耐藥率（R％）我國細菌耐藥趨勢第116頁/共133頁(五)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的革蘭陰性菌常見產(chǎn)ESBLs細菌為肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、銅綠假單胞菌等。產(chǎn)ESBLs細菌治療

1.首選碳青霉烯類(亞胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南),嚴重者聯(lián)合阿米卡星。2.次選-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物(頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等)，聯(lián)合阿米卡星或環(huán)丙沙星。3.還可酌選頭霉素類(頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦)、氧頭孢稀類(拉氧頭孢)。第117頁/共133頁我國細菌耐藥趨勢我國銅綠假單